Болевые синдромы в клинической практике
Распространенность болевого синдрома в популяции составляет 30% [1], причем около 18% лиц пожилого возраста регулярно принимают анальгетики. В США затраты на лечение только болей в спине оказались выше, чем лечение онкологических больных [9].
Наиболее частой причиной хронической боли является целый перечень заболеваний опорно–двигательного аппарата – ревматоидный артрит, реактивный артрит, псориатический артрит, спондилоартрит, остеоартроз, подагра, остеопороз, хондропатии и др. [2].
По своему механизму боль при ревматических заболеваниях является мультимодальной и включает периферический и центральный компоненты (воспалительный, механический, сосудистый, нейрогенный, психосоматический), что требует непрерывной многомесячной и многолетней терапии для улучшения качества жизни больных.
В передаче боли принимают участие 2 типа нервных волокон: быстрые миелинизированные А–дельта волокна (проведение острой локализованной боли) и медленные немиелинизированные С–волокна (проведение плохо локализованной “тупой” боли), проводящие импульсы через спинной мозг в ретикулярную формацию и таламус. Затем болевые импульсы распространяются в гипоталамус и близлежащие отделы коры головного мозга – в лобные и височные доли.
Следует отметить, что хроническая боль сопровождается увеличением содержания в спинномозговой жидкости уровня субстанции Р на фоне снижения концентрации серотонина, что может вести к снижению «болевого порога» [3].
Исходя из патогенеза хронической (патологической) боли основные направления фармакологической терапии хронических болевых синдромов заключаются в следующем:
1. Воздействие на периферическую ноцицепцию с целью ликвидации или уменьшения периферической сенситизации.
2. Воздействие на систему NMDA–рецепторов и синаптическую передачу болевых стимулов с целью снижения центральной сенситизации.
3. Усиление влияния естественной антиноцицептивной системы на передачу болевого сигнала.
В зависимости от степени выраженности боли назначается препарат одной из трех ступеней лестницы обезболивания, разработанной ВОЗ, а в случае необходимости в терапию дополнительно включаются препараты предыдущей ступени и/или ко–анальгетики – лекарственные средства, усиливающие действие основных анальгетиков.
К 1–й ступени «лестницы обезболивания» ВОЗ относятся препараты группы НПВП (ацетилсалициловая кислота, анальгин, парацетамол, диклофенак, ацеклофенак, нимесулид, мелоксикам и т. д.). Они применяются при слабой и умеренной боли. Точкой приложения препаратов этой группы являются периферические болевые рецепторы.
2–я ступень представлена слабыми опиатами: кодеином, кодеин–содержащими препаратами (седалгин, пенталгин и т. д.) и трамадолом, который является синтетическим опиатом. Они применяются при умеренной боли.
3–я ступень обезболивания – это морфин и морфиноподобные анальгетики, применяющиеся при сильных болях (просидол, бупренорфин, омнопон, морфин в виде раствора для инъекций или таблеток продленного действия различной дозировки), пластыри с фентанилом.
Болеутоляющий эффект препаратов 2 и 3 ступени «лестницы обезболивания» реализуется через воздействие их на опиатные рецепторы. Они располагаются в центральной нервной системе и являются также точкой приложения эндорфинов – собственных опиатов организма, выработка которых в случае интенсивных болей оказывается недостаточной.
К ко–анальгетикам, которыми дополняют схему обезболивания в зависимости от причины и характера боли, относят препараты следующих групп:
• спазмолитики (дротаверин и др.),
• антидепрессанты (амитриптилин),
• противосудорожные (финлепсин),
• кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон),
• седативные (новопассит, феназепам и др.),
• бисфосфонаты (2%–ный раствор ксидифона и др.).
В ревматологии наиболее востребованными являются НПВП. Большинство применяемых в настоящее время препаратов этой группы являются органическими кислотами, благодаря чему связываются с белками крови, активно накапливаются в очаге воспаления и обладают способностью подавлять циклооксигеназу (ЦОГ).
Циклооксигеназа представляет собой полиферментный комплекс, включающий диоксигеназу, изомеразу, редуктазу и другие компоненты. ЦОГ в присутствии молекулярного кислорода катализирует две ключевые реакции в превращении арахидоновой кислоты, в результате чего образуются циклические эндоперекиси.
Противовоспалительная и анальгетическая активность НПВП связана с уменьшением продукции простагландинов (рис. 1).
Развитие побочных реакций, присущих большинству НПВП, связано с подавлением фермента ЦОГ–1.
В класс традиционных НПВП входят около 20 лекарственных средств. С практической точки зрения очень важно, что эти препараты, близкие по химической структуре, различаются как по силе, так и по частоте нежелательных явлений.
По силе противовоспалительного действия неселективные НПВП могут быть расположены следующим образом: индометацин Ґ диклофенак Ґ пироксикам Ґ кетопрофен Ґ напроксен Ґ ибупрофен Ґ амидопирин Ґ ацетилсалициловая кислота.
По анальгезирующему эффекту они расположены в следующей последовательности: кетопрофен Ґ диклофенак Ґ индометацин Ґ амидопирин Ґ пироксикам Ґ напроксен Ґ ибупрофен Ґ ацетилсалициловая кислота.
В настоящее время наиболее оптимальной для клинической работы является классификация по степени селективности к ЦОГ–1 и ЦОГ–2, которая представлена в таблице 1.
Под специфичностью ингибитора ЦОГ понимают подавление только одной ее изоформы.
Понятие селективности ингибитора ЦОГ отражает подавление одной изоформы в большей степени, чем другой.
В настоящее время в литературе накапливаются данные о том, что противовоспалительное и анальгетическое действие НПВП объясняется не только подавлением ЦОГ, но торможением хемотаксиса и активности нейтрофилов, а также уменьшением продукции токсических кислородных радикалов в стимулированных нейтрофилах, снижением активности фактора транскрипции NF–kB, и стимуляции синтетазы оксида азота. Кроме этого, некоторые НПВП, способные проникать через гематоэнцефалический барьер, приводят к уменьшению ноцицептивных сигналов на уровне спинного мозга за счет угнетения таких нейромедиаторов, как глутамат, G–белки, полиамины.
При назначении НПВП следует учитывать не только продолжительность анальгетического действия, но и совместимость с другими препаратами (табл. 2).
Как представлено в таблице 2, НПВП обеспечивают длительную (включая ночную) аналгезию без развития зависимости, которая характерна для наркотических анальгетиков.
Особое внимание уделяется побочным эффектам НПВП. Так, длительный прием НПВП ассоциируется прежде всего с развитием побочных реакций со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) (язвенно–эрозивный процесс), почек (уменьшение экскреции натрия, отрицательное воздействие при длительном применении на интерстиций почек), бронхов (бронхоспазм), ухудшением микроциркуляции и снижением агрегации тромбоцитов. Распространенность язвенных поражений желудка и кишечника среди пациентов, длительное время получающих НПВП, увеличивается примерно на 20% [5]. По предварительным оценкам, только в США ежегодно происходит около 80000 серьезных желудочных кровотечений и 6000 случаев летальных исходов в результате применения НПВП [11].
Поражения почек является вторым по частоте среди осложнений НПВП и варьируют от задержки жидкости и электролитных нарушений до острой почечной недостаточности, интерстициального нефрита, и папиллярного некроза [4].
НПВП оказывают существенное влияние на систему гемостаза через сосудисто–тромбоцитарное звено за счет подавления PGI2 (простациклин) и TXA2 (тромбоксан), что может вести к развитию кровотечений [7]. При этом необходимо иметь в виду, что лица старше 60 лет или больные, имеющие нарушения свертывающей системы (фактор Виллебранда, гемофилия, тромбоцитопения, заболевания печени и др.), имеют высокий риск развития кровотечений.
Изменения со стороны кожи могут наблюдаться при приеме пироксикама в виде фоточувствительности, полиморфной эритемы, токсического эпидермального некролиза. Среди других редких осложнений, связанных с приемом НПВП, можно отметить развитие волчаночного синдрома (фенилбутазон, ибупрофен), васкулита (индометацин, напроксен), перикардита и миокардита (фенилбутазон), а также стоматита (большинство НПВП).
Аллергические реакции на прием НПВП в виде отека Квинке, крапивницы и бронхиальной астмы наблюдаются у 0,3% населения.
На основании анализа результатов Tennessee Medicaid Programme за период с 1987 по 1998 год было установлено, что ни один из НПВП не обладает кардиопротективным действием [13].
Прием НПВП (кроме ацетилсалициловой кислоты в малых дозах) повышает риск первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности в 2,1 раза; при заболеваниях сердца – в 10,5 раз; для больных без кардиальной патологии – в 1,6 раза [10].
Гипертензивный эффект НПВП занимает существенное место среди осложнений НПВП терапии и увеличивается с возрастом [8].
Широкое внедрение в клиническую практику в последнее десятилетие нового класса НПВП – селективных (нимесулид, мелоксикам) и специфических ингибиторов ЦОГ–2 (коксибов) – позволило в значительной степени снизить риск развития побочных эффектов НПВП. Проведенные широкомасштабные исследования, в которых сравнивались эффективность и профиль безопасности ЦОГ–2 ингибиторов с неселективными НПВП и плацебо, продемонстрировали преимущества селективных ингибиторов ЦОГ–2 перед плацебо по уровню аналгезии и равную эффективность в сравнении со «стандартными» НПВП, при этом применение селективных ЦОГ–2 ингибиторов обусловливало сокращение до 50% частоты развития перфораций, язв и кровотечений со стороны верхних отделов желудочно–кишечного тракта [14].
Вместе с тем результаты клинических исследований и наблюдений, выполненных в последние годы, свидетельствуют о потенциальном риске, при длительном приеме высоких доз специфических ингибиторов ЦОГ–2, различных кардиоваскулярных осложнений (рис. 2), что не позволяет причислить их к «идеальным» НПВП.
В последние годы в лечении болевого синдрома все шире стал применяться ацеклофенак – дериват фенилуксусной кислоты, обладающий коротким периодом полужизни, хорошей эффективностью и переносимостью.
Ацеклофенак (Аэртал) ингибирует оба изофермента ЦОГ, доказано также ингибирование провоспалительных цитокинов, в частности, IL–1b. В многочисленных исследованиях было показано, что по анальгетическому воздействию у пациентов с ОА ацеклофенак не уступает другим НПВП, в том числе диклофенаку, пироксикаму и напроксену. К примеру, в исследовании D.E. Ward и соавт. (1995) было продемонстрировано, что у двух групп больных с ОА коленных суставов (n=397) через 12 недель терапии ацеклофенаком (200 мг/сут.) и диклофенаком (150 мг/сут.) отмечалось значимое уменьшение болевого синдрома, оцениваемого по 100–мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ), при этом в группе ацеклофенака интенсивность боли уменьшилась на 75%, в группе диклофенака – на 70% [12].
M.J.L. Melero и соавт. (2002) представили сравнительный популяционный анализ частоты желудочно–кишечных кровотечений при приеме различных НПВП по данным медицинских учреждений Испании (были изучены данные по 180995 пациентам за 4–летний период) [6]. Прием ацеклофенака и мелоксикама сопровождался меньшим риском развития кровотечений из верхних отделов ЖКТ, в то время как при назначении кеторолака и индометацина риск желудочно–кишечных кровотечений был выше более чем в 10 раз.
При назначении НПВП необходимо исходить из общих принципов, которые заключаются в использовании минимальной эффективной дозы препарата, приеме одновременно не более одного НПВП, оценке клинической эффективности через 7–10 дней от начала терапии и при необходимости замены препарата на другой, а также отмене препарата после купировании болей.
Начинать лечение следует с относительно безопасных неселективных НПВП с коротким периодом полувыведения, не обладающих кумулятивным эффектом. К ним относятся производные пропионовой кислоты (ибупрофен, кетопрофен), диклофенак, а также ацеклофенак (Аэртал), который к тому же не обладает деструктивным действием в отношении хрящевой ткани.
При наличии факторов риска развития НПВП–гастропатии рационально назначить селективные (специфические) ЦОГ–2 ингибиторы, при хорошей эффективности неселективных НПВП допустима их комбинация с ингибиторами протонной помпы или H2–блокаторами. Перед началом терапии обязательным является тщательное обследование пациента с выполнением эндоскопического исследования. При обнаружении язвенного поражения ЖКТ решается вопрос об отмене НПВП и назначении комплексной эрадикационной противоязвенной терапии.
При наличии у больного хронической почечной недостаточности неселективные НПВП назначать нецелесообразно, альтернативой является парацетамол или специфические ЦОГ–2 ингибиторы. Больным с риском кардиоваскулярных осложнений (тромбозов), принимающим специфические ЦОГ–2 ингибиторы, необходимо назначать ацетилсалициловую кислоту в низких дозах.
Литература
1. Насонов Е. Л. Болевой синдром при патологии опорно–двигательного аппарата // Врач, № 4, 2002, стр. 15–19.
2. Шекшина Е.В., Балабанова Р.М. Комбинированные анальгетики в симптоматической терапии болевого синдрома в ревматологии. РМЖ, Том 12 № 6, 2004
3. Шварц Г.Я. Современные нестероиодные противовоспалительные средства.М.: 2002. – 4–5 С.
4. Hamilton FA. Non–narcotic analgesics: renal and gastrointestinal considerations. Introduction. Am J Med. 1998;105(1B):1S
5. Hawkey CJ. The gastroenterologist’s caseload: contribution of the rheumatologist //Semin Arthritis Rheum.– 26(6) Suppl 1.– 1997. – р.11–15.
6. Hаskinsson E.C., Irani M., Murray F. A large prospective open–label, multi–centre SAMM study, comparing the safety of aceclofenac with diclofenac in patients with rheumatic disease //Eur.J.Rheumatol.Inflam. – 2000. – Vol. 17. – P. 1–7.
7. Jaffe IA. Managing the patient at risk for NSAIDs toxicity. Scientific Therapeutics Information. Springfield, NJ: 1997:29–32
8. Johnson AG. NSAIDs and blood pressure: clinical importance for older patients. Drugs Aging. 1998;12:17–27
9. Neck and back pain: the scientific evidence of causes, diagnosis and treatment // Ed.: Nachemson A., Jonsson E. – Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2000.
10. Page J., Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients: An underrecognized public health problem. Archives of Internal Medicine 2000 160:777–784.
11. Santucci L, Fiorucci S. Severe gastric mucosal damage induced by NSAIDs in healthy subjects is associated with Helicobacter pylori infection and high levels of serum pepsinogens //Dig Dis Sci.– 40.– 1995. –р. 2074–2080.
12. Ward D.E., Veys E.M., Bowdker J.M., Roma J. Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthrosis //Clin.Rheumatol. – 1995. – Vol. 14. – P. 656–662.
13. Wayne E.R. Non–steroidal anti–inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study. The Lancet, 2002, v. 359, 119–123.
14. Zhang W. et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) // Ann.Rheum.Dis. – 2005.– Vol. 64. – P. 669–681.
Источник
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относят кгруппе анальгетиков, которые применяются для лечения боли слабой иумеренной интенсивности. НПВП невызывают эйфории, зависимости, угнетения дыхания, нарушения моторики кишечника, свойственных для наркотических анальгетиков. При болевых синдромах, вызванных воспалением, этот класс препаратов неуступает поэффективности опиоидным анальгетикам, ипри необходимости они могут применяться, потенцируя эффект друг друга. Показаниями для назначения НПВП являются болевые синдромы разного генеза: спондилогенная, суставная имышечная боли, онкологическая боль, послеоперационная боль, кардиалгии, головная боль, тазовая боль, почечная ипеченочная колики идр. [18].
Болеутоляющий эффект НПВП обусловлен подавлением синтеза простагландинов как в очаге повреждения, так и в ЦНС. НПВП уменьшают сенситизацию периферических ноцицепторов к альгогенному действию гистамина, серотонина и кининов, повышают порог активации натриевых каналов ноцицептивных нейронов, предупреждая сенситизацию последних. В ЦНС неопиатные анальгетики усиливают нисходящие тормозные норадренергические и серотонинергические влияния на нейроны задних рогов спинного мозга, которые участвуют в передаче болевого (ноцицептивного) стимула [19].
Наиболее частый и простой путь введения НПВП — прием внутрь в капсулах, драже или таблетках. В качестве болеутоляющих средств традиционно используются метамизол натрия, парацетамол, кеторолак, диклофенак, ибупрофен и кетопрофен, поскольку их анальгетическое действие превосходит противовоспалительное и проявляется быстрее. Как анальгетики НПВП чаще назначаются однократно или небольшим курсом (3–7 дней), анальгетические дозы обычно не отличаются от противовоспалительных. При слабом и умеренном болевом синдроме назначают ацетилсалициловую кислоту, парацетамол, ибупрофен, метамизол натрия. При умеренной и сильной острой боли или обострении хронической боли эффективны метамизол натрия, диклофенак, кетопрофен и кеторолак, вводимые парентерально. Эти же препараты используют для купирования послеоперационных и посттравматических болей.
На российском рынке существует широкий спектр различных НПВП: ацеклофенак, диклофенак, ибупрофен, кеторолак, лорноксикам, мелоксикам, метамизол натрия, напроксен, нимесулид, пироксикам, теноксикам, фенилбутазон, флубипрофен, целекоксиб и эторикоксиб [18, 19].
Одним из препаратов, широко применяющихся в клинической практике, является ацеклофенак — дериват фенилуксусной кислоты, обладающий коротким периодом полужизни (4 ч) и хорошей эффективностью, сопоставимой с таковой других «стандартных» НПВП [8, 20]. Доказано, что ацеклофенак ингибирует оба изофермента циклооксигеназы (ЦОГ) с преимущественным угнетением ЦОГ-2, а также подавляет синтез ряда провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкин (ИЛ) -1 [6]. Ацеклофенак быстро всасывается в организме — пиковая концентрация препарата в крови достигается уже через 1–3 ч после приема, при этом в синовиальной жидкости она составляет около 50% от плазменной. Элиминация препарата осуществляется преимущественно (до 66%) с мочой [4]. Лечебная доза ацеклофенака составляет 200 мг/сут, поддерживающая — 100 мг/сут [1].
Особенности фармакокинетики ацеклофенака
Фармакокинетика ацеклофенака не меняется с возрастом, что очень важно при назначении его пожилым больным, а биодоступность не снижается при приеме с пищей [15]. Кроме того, не выявлено взаимодействия препарата с другими фармакологическими средствами, в частности с диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антикоагулянтами и др. При сочетанном назначении ацеклофенака и диуретиков не отмечено изменений артериального давления и осмолярности мочи. Не было выявлено также отрицательных клинических эффектов при совместном приеме ацеклофенака с антидиабетическими препаратами, но при длительном приеме НПВП все же иногда необходима коррекция дозы сахароснижающих препаратов. Совместный прием ацеклофенака и варфарина приводил к некоторому повышению плазменной концентрации последнего, однако существенного влияния на показатели коагулограммы это не оказывало. Не выявлено каких-либо изменений при совместном приеме ацеклофенака и метотрексата, широко использующегося в комплексной терапии ревматических заболеваний [20].
Ацеклофенак широко используется в клинической практике с 1992 г. В России препарат был зарегистрирован в 2002 г., и к настоящему времени накоплен большой практический опыт его применения. Во многих клинических исследованиях была продемонстрирована сходная эффективность ацеклофенака и других неселективных НПВП (диклофенака, пироксикама, напроксена) при ревматоидном артрите (РА), остеоартрозе (ОА), анкилозирующем спондилоартрите (АС) и др. В экспериментах на животных было показано, что ацеклофенак при равной эффективности со «стандартными» НПВП оказывает гораздо меньшее повреждающее действие на слизистую ЖКТ. Так, его ульцерогенная доза в эксперименте оказалась примерно в 4 раза выше, чем у диклофенака, индометацина и напроксена. Проведенное сравнительное исследование ацеклофенака и селективных НПВП (целекоксиба и рофекоксиба) в отношении подавления активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в цельной крови человека показало, что ацеклофенак ингибирует оба изофермента, но преимущественно — экспрессию ЦОГ-2, и, таким образом, по механизму действия приближается к селективным [12].
Доказана способность ацеклофенака ингибировать синтез ряда провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α и ИЛ-1β), что имеет большое значение при использовании его как при воспалительных заболеваниях периферических суставов, так и при спондилоартрозе. Результаты исследования Y. Henrotin et al. (2001) свидетельствуют о потенциальной способности ацеклофенака оказывать влияние на процессы деградации матрикса хряща за счет ингибирования активности ИЛ-1β и стимуляции синтеза гликозаминогликанов в хряще при ОА [6]. Как известно, ИЛ-1β подавляет синтез хондроцитов и инициирует процессы деградации хряща в результате усиления высвобождения протеолитических ферментов. Установлено также стимулирующее влияние ацеклофенака на синтез антагониста рецепторов ИЛ-1β в человеческих хондроцитах и подавление продукции металлопротеиназ [21]. Таким образом, назначение ацеклофенака в этих случаях оказывает как симптомо-модифицирующий, так и, в некоторой степени, патогенетический эффект. В частности, в клинических исследованиях было продемонстрировано ингибирующее действие ацеклофенака на продукцию простагландинов Е2 в синовиальной жидкости больных с гонартрозом.
Клиническая эффективность ацеклофенака доказана в 132 клинических исследованиях. Переносимость и эффективность этого препарата изучались в сравнительных исследованиях с различными анальгетиками и НПВП. Так, E. Battle-Gualda et al. в двойном слепом рандомизированном 6-недельном исследовании у 168 больных с ОА коленных суставов показали, что ацеклофенак в дозе 200 мг/сут был эффективнее в отношении купирования болевого синдрома, чем парацетамол 3 г/сут, при лучшей переносимости [2]. В более длительном исследовании (период наблюдения составил 12 нед.) у больных гонартрозом ацеклофенак 200 мг/сут сравнивали с напроксеном 1 г/сут. Оба препарата обладали равным анальгетическим эффектом, однако у ацеклофенака было отмечено значительно меньшее количество нежелательных явлений (НЯ) со стороны ЖКТ [9]. Результаты метаанализа 13 рандомизированных двойных слепых исследований у пациентов с ревматическими заболеваниями показали, что при приеме ацеклофенака в течение длительного времени (3–6 мес.) побочные реакции развивались в 1,38 раза реже, чем при приеме других НПВП [14]. Эффективность ацеклофенака оценивалась в рандомизированных исследованиях и при других ревматических заболеваниях: при РА ацеклофенак в дозе 200 мг/сут был сопоставим с диклофенаком в дозе 150 мг/сут, кетопрофеном в дозе 150 мг/сут, пироксикамом в дозе 20 мг/сут. Также было отмечено, что положительная динамика быстрее развивалась у больных, получавших ацеклофенак. У больных с АС в сравнительных исследованиях ацеклофенака 200 мг/сут, теноксикама 20 мг/сут, напроксена 1 г/сут и индометацина 100 мг/сут были получены сходные данные [16].
Результаты проспективного открытого многоцентрового 12-месячного исследования SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines), в котором оценивалась безопасность ацеклофенака и диклофенака у 10 142 больных, страдающих РА, ОА, АС, подтвердили хорошую переносимость ацеклофенака [7]. Ацеклофенак в дозе 200 мг/сут получали 7890 человек, диклофенак 150 мг/сут — 2252 пациента. Исследователями была проанализирована частота побочных реакций: НЯ возникли у 22,4% больных, получавших ацеклофенак, и у 27,1% — принимавших диклофенак. Наиболее частыми из них были реакции со стороны ЖКТ (диспепсия, боли, диарея, тошнота) — в 10,6 и 15,2% (р<0,05) соответственно. Не было отмечено тяжелых НЯ со стороны гепатобилиарной системы. Таким образом, применение ацеклофенака сопровождалось меньшим риском развития НПВП-гастропатий и лучшей переносимостью, при этом ацеклофенак не уступал стандартным НПВП по эффективности (рис. 1).
Эффективность ацеклофенака при острой и хронической боли воспалительного происхождения и его хорошая переносимость позволили повысить степень удовлетворенности пациентов и лечащих врачей результатами терапии, что подтверждается Европейским когортным исследованием, проведенным в Австрии, Бельгии, Германии, Греции [11]. В исследование было включено 23 407 пациентов, страдавших ОА, РА, АС, болями в шейном отделе позвоночника и в нижней части спины, болями после травм. Пациенты с ОА составляли большинство (80,2%). Критериями оценки служили удовлетворенность терапией больных и лечащих врачей. Пациентов переводили на прием ацеклофенака из-за отсутствия эффекта предыдущего НПВП — у 45,5% больных, плохой переносимости — у 35% и при комбинации этих причин — у 19,5%. Ацеклофенак назначался больным в дозе 200 мг/сут, диклофенак — в дозе 150 мг 2 р./сут (соотношение больных было 3:1 соответственно). Длительность терапии составила 12 мес. Высокую эффективность ацеклофенака, общую удовлетворенность терапией подтвердили при клинической оценке 90% пациентов и 84% врачей. Авторы также отметили высокую приверженность к лечению (94%).
В большом количестве исследований, проведенных в общей сложности на нескольких тысячах пациентов, получены доказательства безопасности ацеклофенака. Так, прием препарата в течение 1 мес. по безопасности был эквивалентен приему плацебо, повреждения со стороны ЖКТ аналогичны повреждениям на фоне плацебо. Эндоскопическая оценка показала, что ацеклофенак вызывает меньше повреждений слизистой ЖКТ, чем диклофенак. У больных, принимающих ацеклофенак, потеря крови с калом оказалась достоверно меньше, чем у принимающих диклофенак. Данные метаанализа подтвердили безопасность ацеклофенака. В сравнительных исследованиях отмечена высокая комплаентность пациентов, которым назначен данный препарат, по сравнению с таковой у принимающих диклофенак и другие НПВП [3, 5, 10, 13, 17].
В 2010—2011 гг. в 5 исследовательских центрах России проведено многоцентровое открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности ацеклофенака в сравнении с диклофенаком у пациентов с ОА коленных суставов [22].
Цель исследования: оценить эффективность, переносимость, безопасность ацеклофенака по сравнению с этими же показателями диклофенака у больных гонартрозом.
Материалы и методы
В исследование были включены 200 амбулаторных пациентов (средний возраст — 62,6±7,1 года) с ОА коленных суставов 2–3 стадии по Келлгрену (по 100 больных в каждой группе) с болью при ходьбе >40 мм по визуально-аналоговой шкале. По демографическим и клиническим параметрам группы были сопоставимы (табл. 1). 1-я группа принимала ацеклофенак 200 мг/сут, 2-я — диклофенак 100 мг/сут. Длительность исследования составила 3 мес. Оценивались индекс WOMAC, результаты теста «встань и иди», опросника EQ-5D, общий и биохимический анализы крови.
Результаты исследования и обсуждение
Достоверное снижение интенсивности боли и улучшение функции суставов, уменьшение суммарного индекса WOMAC отмечались через 1 мес. терапии в обеих группах больных и сохранялись весь период наблюдения (табл. 2). Более быстрое уменьшение скованности отмечалось у больных, принимавших ацеклофенак (уже на 2-м визите были получены статистически значимые показатели). К концу лечения отмечалось достоверное уменьшение скованности в обеих группах больных. Достоверное улучшение показателей общего состояния здоровья и EQ-5D, а также уменьшение затрачиваемого времени при выполнении теста «встань и иди» наблюдались в обеих группах со 2-го визита.
Через 1 мес. «значительное улучшение» и «улучшение» чаще наблюдались на фоне приема ацеклофенака (86,3%), чем диклофенака (66%), через 3 мес. терапии — у 95,8 и 76,2% соответственно (р<0,05). Переносимость терапии была хорошей. НЯ отмечались существенно реже в группе больных, получавших ацеклофенак (5%), чем в группе получавших диклофенак (16%), особенно со стороны ЖКТ.
Таким образом, суммируя данные об эффективности и переносимости ацеклофенака, полученные в многочисленных контролируемых клинических исследованиях, можно заключить, что ацеклофенак является высокоэффективным НПВП и имеет при этом ряд преимуществ перед другими «стандартными» НПВП: быстрый период полураспада (4 ч), что снижает возможность кумуляции препарата и, соответственно, риск развития побочных эффектов; высокая биодоступность, которая не зависит от приема пищи; сравнимая фармакокинетика у лиц разного возраста; эффективность, сопоставимая с таковой диклофенака, индометацина, напроксена и кетопрофена при лечении дегенеративных и воспалительных заболеваний суставов и позвоночника; лучшая желудочно-кишечная переносимость в сравнении с другими «стандартными» НПВП по данным клинико-эндоскопических исследований; возможность сочетанного приема с препаратами других фармакологических групп (непрямыми антикоагулянтами, гипогликемическими препаратами, диуретиками); отсутствие доказательств отрицательного влияния на хрящ.
Российская фармацевтическая компания «Вертекс» в 2015 г. представила на отечественном рынке ацеклофенак — препарат Аленталь, терапия которым сделает прием НПВП еще более эффективным, безопасным и доступным для пациентов.
Источник