Аутовоспалительный синдром у ребенка время излечения
, ,
АУТОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СИНДРОМЫ – «НОВАЯ» МУЛЬТИДИСЦИПЛИНАРНАЯ ПРОБЛЕМА ПЕДИАТРИИ И РЕВМАТОЛОГИИ.
ФГБУ «НИИР» РАМН (ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ РЕВМАТОЛОГИИ» РАМН), Москва
В последние годы в клинической практике и в различных публикациях нередко приходится сталкиваться с так называемыми аутовоспалительными заболеваниями, относящимися к редко встречающимся и являющихся сложными для диагностики и лечения. Аутовоспалительные заболевания/ синдромы человека (Human Autoinflammatory Disease) – АВС/HAIDS — гетерогенная группа редких генетически детерминированных, наследственно обусловленных состояний, характеризующихся периодическими приступами воспаления и манифестирующихся лихорадкой и клинической симптоматикой, имитирующей ревматическую при отсутствии аутоиммунных или инфекционных причин [P. Fietta 2004] [1].
Проблема АВС вызывает большой интерес у исследователей всего мира, она часто обсуждается на международных форумах, конференциях и уже нашла широкое освещение в литературе, преимущественно зарубежной [1,2,3,4]. На прошедшем в сентябре 2011 года в Бельгии XVIII Европейском педиатрическом конгрессе ревматологов также детально обсуждались вопросы, касающиеся АВС у детей.
Распознавание этих синдромов представляет большие диагностические трудности, с которыми может в реальной клинической практике столкнуться педиатр, ревматолог и врачи других специальностей, в силу чего они должны располагать сведениями об этой патологии.
Список болезней группы АВС за время их изучения постоянно расширялся и обновляется до настоящего времени. Имеется несколько вариантов классификации АВС, один из них представлен в табл. 1 [1].
Согласно проекту EUROFEVER, созданному группой исследователей в 2002 году в рамках педиатрического ревматологического европейского сообщества (PRеS)/PRINTO к числу этих заболеваний добавлены еще ряд состояний таких как CINCA/NOMID синдром, хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит (CMRO), DIRA и другие (табл.2). Одним из важных результатов деятельности EUROFEVER проекта стало создание международного регистра пациентов с АВС, основной целью которого является накопление информации о пациентах, клинических проявлениях, исходах и терапии, обеспечение доступности информации для врачей и пациентов [5]. В целом к 2011 году в регистр были включены 1970 пациентов из 32 стран, в том числе 20 из России [6].
Установлено, что АВС чаще всего дебютируют в детском возрасте, иногда на первом году жизни и являются поэтому, главным образом, педиатрической проблемой. В то же время, эти заболевания могут начинаться и у взрослых, или, дебютируя у детей, сопровождать больного на протяжении многих лет жизни. Большинство синдромов из указанной группы (семейная средиземноморская лихорадка, синдром гипер — IgD, синдром PFAPA, синдром СINCA и др.) относятся к редкой патологии, в силу чего рассматривались нами ранее при изучении лихорадки неясного генеза (ЛНГ) как редкие ревматические заболевания [7]. Эта «редкость» во многом обусловлена трудностью диагностики и недостаточным знанием указанных заболеваний педиатрами. Между тем как реальный шанс встретить пациента с подобной патологией есть у каждого врача.
Ведущий признак АВС — рецидивирующий лихорадочный синдром, являющийся интригующей и загадочной проблемой, волнующей умы исследователей не одно поколение. Именно он представляет сложную дифференциально-диагностическую задачу даже для опытного клинициста и нередко для своего решения требует мультидисциплинарного подхода с привлечением специалистов различного профиля. Для верификации диагноза используется разработанный нами ранее для ЛНГ диагностический алгоритм, предусматривающий исключение широкого спектра инфекционных (бактериальных и вирусных) заболеваний, сопровождающихся периодическим лихорадочным синдромом, а также гематоонкологических, ревматических, аутовоспалительных и других патологических состояний.
Общими клинико-лабораторными проявлениями АВС являются также мышечно-артикулярная симптоматика, разнообразный характер сыпи, воспаление серозных оболочек, высокие лабораторные показатели активности воспаления (СОЭ, лейкоциты, фибриноген, SAA), возможное развитие амилоидоза, отсутствие аутоантител или активации аутоспецифических клеток. Причина (для большинства синдромов) — наличие одного мутантного гена, наличие генов – «модификаторов» течения заболевания, мутации которых меняют течение заболевания (утяжеляют или ослабляют). Основное звено патогенеза – гиперактивация естественного (антигеннеспецифического) иммунитета и гиперпродукция острофазовых реактантов – СРБ, сывороточного амилоида А и др. Основной медиатор воспаления — ИЛ-1.
Впервые больного с периодической лихорадкой в научно-медицинской литературе представил английский клиницист У. Геберден в 1802 г [8]. Видимо, это было первое описание пациента с АВС. Однако на него не обратили внимание. Время для изучения данной проблемы тогда еще не пришло. Первое полноценное описание пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой было сделано в 1908 г Janeway и Mosenthal, а в 1945 г. S. Siegal [9,10]. Однако и эти публикации не привлекли внимания к проблеме. Истинным началом изучения АВС можно считать 1948г., когда H. A.Reiman охарактеризовал пациентов с периодической лихорадкой, появившейся в детском возрасте и персистировавшей в течение нескольких лет и десятилетий с циклами определённой продолжительности, предложив для выделенной им патологии термин «периодическая болезнь» [11]. Значительный прогресс в изучении аутовоспалительных синдромов произошёл в последнее двадцатилетие ХХ века и был обусловлен стремительным развитием молекулярной биологии и молекулярной медицины, установившим генетическую природу указанных состояний. В 1982 г. был описан TRAPS-синдром, в 1984 г J. W.M. van der Meer гипер IgD-синдром. Список АВС был увеличен до 4 и стал включать в себя кроме семейной средиземноморской лихорадки, гипер-IgD –синдром (Hyper-Immunoglobulinemia D — syndrome – HIDS), синдром периодической лихорадки, ассоциированный с рецепторами к фактору некроза опухоли (Tumor necrosis factor Receptor-Assotiated Periodic fever Syndrome –TRAPS), и синдром Макл-Уэлса (Makle –Wells syndrome –MWS). В последующем список болезней этой группы периодически расширялся и к настоящему времени включает перечисленные выше состояния. Окончательно принятой классификации АВС нет. В настоящее время всё чаще высказывается гипотеза, что к аутовоспалительным по своей природе заболеваниям могут быть отнесены такие хорошо известные нозологии ревматологической рубрики как подагра, системная форма ювенильного артрита, болезнь Стилла у взрослых, а также синдром Висслера-Фанкони.
В данном обзоре представлены наиболее часто встречающиеся АВС, с которыми в любой момент могут столкнуться как врачи общей практики, так и узкие специалисты.
Семейная средиземноморская лихорадка (Familial Mediterranean Fever –FMF).
Исторически первой из АВС была описана семейная средиземноморская лихорадка – Familial Mediterranean Fever (FMF). FMF является самым распространённым из АВС. В мире этим синдромом страдают более 100000 пациентов. Заболевание встречается в определённых этнических группах, относящихся к народам средиземноморского бассейна. Наиболее подвержены заболеванию представители 4 этнических групп: евреев-сефардов, арабов, турок, армян [1,2]. По данным различных авторов, в основе болезни лежат мутации генов, наиболее распространёнными среди которых являются M694V и V726A и, несколько реже М680I [12,13,14,15]. Дебют заболевания у почти 75-89% пациентов с FMF относится к возрасту до 20 лет [1,2]. В табл. 3 указаны ведущие клинические проявления FMF, кроме того возможно выявление гепатоспленомегалии, затяжной фебрильной миалгии, различных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, разнообразных неврологических и психоневрологических проявлений. Во время атаки заболевания у пациентов отмечается повышение острофазовах реактантов: СОЭ, сывороточных концентраций СРБ, SAA, гаптоглобина, лейкоцитоз с нейтрофилёзом, которые у 2/3 больных повышены и вне атак [1,2,3].
Основным осложнением FMF является АА-амилоидоз с преимущественным поражением почек, что и являлось в до колхициновую эру ведущей причиной гибели этих больных. Может также развиваться амилоидоз ЖКТ, печени, селезёнки, редко – сердца, яичек и щитовидной железы. Другим осложнением FMF является спаечная болезнь [2,13,14].
Диагноз FMF ставится на основании сочетания периодически повторяющихся, как правило, через определенные промежутки времени «беспричинных» лихорадочных эпизодов продолжительностью от полудня до 3-х суток, с эпизодами мучительных болей в животе с наличием симптомов раздражения брюшины, возможно, в сочетании с болями в груди и артритами у пациента характерной этнической принадлежности. Важным моментом является значительное повышение уровня острофазовых показателей во время атаки.
Для диагностики наиболее часто используются критерии Тель-Хашомера [16], которые, однако, адаптированы для популяций с высокой частотой встречаемости данного синдрома. Определённым подспорьем может служить молекулярно-генетическое типирование характерных мутаций гена MEFV.
Основой лечения FMF является колхицин. С 1972 г, когда лечение колхицином было внедрено в широкую клиническую практику, прогноз у пациентов с FMF коренным образом изменился в лучшую сторону [15]. Даже в тех случаях, когда колхицин не предотвращает рецидивы симптоматики, он значительно снижает риск развития амилоидоза. Максимальной дозой является 2 мг/сутки. Если эта дозировка не предотвращает развитие атак, её дальнейшая эскалация не имеет смысла [2,17,18]. В качестве симптоматического средства во время атак используются НПВП [2]. С развитием средств биологической терапии в лечении FMF у колхицин-резистентных пациентов с успехом стали использоваться генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), блокирующие функции Ил-1 (анакинра) и ФНОα (инфликсимаб) [19].
Криопирин — ассоциированные периодические синдромы
(Cryopyrin Assotiated Periodic Syndromes — CAPS).
Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS) – представляют собой группу редких врожденных аутовоспалительных заболеваний, которая включает в себя: 1. семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейную холодовую крапивницу (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome/Familial Cold Urticaria –FCAS/FCU); 2. синдром Макл-Уэлса (Muckle-Wells Syndrome – MWS); 3.хронический младенческий нервно-кожно-артикулярный синдром/младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (Chronic Infantile Onset Neurologic Cutneous Articular/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease – CINCA/NOMID).
| Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах: 1 2 3 |
Источник
Синдром Маршалла у детей – это патологическое состояние, для которого характерна периодическая лихорадка. Повышение температуры тела не является проявлением инфекции, наблюдается через примерно одинаковые промежутки времени, с интервалом 2-12 недель. Температурные показатели могут подниматься до фебрильных значений — 39˚С и выше, вероятна и другая симптоматика. Приступы купируются глюкокортикостероидами.
Причины
Этиология синдрома Маршалла полностью не изучена. Как одну из вероятных причин выделяют мутацию гена, который отвечает за контроль развития воспалительного процесса. Из-за хромосомных патологий повышается восприимчивость организма к воспалению. Болезнь, как и в случае с синдромом Апера, зарождается еще в эмбриональном периоде, но физические уродства при ней отсутствуют.
Синдром Маршалла впервые встречается у детей 1-5 лет жизни
Также следует отметить, что при синдроме Маршалла, в отличие от Ретта, болеют преимущественно мальчики. Особенностью синдрома является то, что он принадлежит к аутовоспалительным заболеваниям, для которых характерна особая реакция иммунной системы, касающаяся воспалительного процесса. Организмом вырабатывается повышенное количество цитокина, который приводит к развитию таких состояний:
- гипертермия – повышение температуры тела до высоких фебрильных значений;
- повреждение тканей;
- повышение в крови маркеров системного воспаления.
Иммунная система должна реагировать на выработку патологически большого количества цитокина, но этого не происходит. Воспалительный процесс в организме никак не связан с воздействием инфекционных агентов, что усложняет обследование и постановку диагноза.
Симптомы
Отклонения во внешности ребенка, физические уродства, поведенческие расстройства или нарушения интеллектуальных способностей, как в случае с синдромом Каннера, при Маршале отсутствуют. Малыши развиваются нормально, ничем не отличаются от сверстников.
При синдроме Маршалла у детей внезапно поднимается высокая температура, иногда показатели достигают 40˚С. Фебрилитет может держаться 4-5 суток, затем температурные показатели приходят в норму. Но такое состояние повторяется спустя примерно одинаковые промежутки времени, что дает основание предполагать синдром Маршалла у детей.
Другие сопутствующие признаки:
- афтозный стоматит – ранки на слизистой ротовой полости;
- фарингит – покраснение и першение в горле;
- лимфаденит – увеличение шейных лимфатических узлов, их болезненность при пальпации.
Это основные проявления болезни, но некоторые из них могут отсутствовать. Полный комплекс симптомов наблюдается примерно у половины больных детей.
Полный комплекс симптомов наблюдается приблизительно у 40-50% детей
Совместно с основным симптомом – лихорадкой — иногда ребенка беспокоит головная боль, ухудшение аппетита, вздутие и болезненность живота, тошнота, рвота, слабость. Но как только температура тела нормализуется, все другие проявления исчезают. В период между приступами ребенок чувствует себя хорошо, хотя по результатам анализов крови можно говорить о вялотекущем воспалении.
Диагностика
Для постановки диагноза ребенка следует показать педиатру. Врач проведет визуальный осмотр, изучит жалобы. Как и в случае с синдромом Альпорта, при синдроме Маршалла важную роль играет установление связи с наследственностью. Врачом изучается семейный анамнез болезней, течение беременности.
После осмотра носоглотки, слизистой ротовой полости, пальпации лимфатических узлов, живота, обязательно назначается лабораторное обследование. Основу диагностики составляет:
- общий анализ крови – выявляется лейкоцитоз, повышенная СОЭ;
- биохимия сыворотки – увеличение концентрации С-реактивного протеина;
- иммунограмма – иммуноглобулин A, D, G, M, ревматоидный фактор в норме;
- иммуноферментный анализ – ревматоидный фактор нормальный.
После лабораторной диагностики может потребоваться инструментальная. Делается рентгенография грудной клетки, пазух носа, УЗИ органов брюшной полости, малого таза. Важно исключить соматическое хроническое заболевание, которое может сопровождаться лихорадкой.
Синдром Маршалла иногда принимают за простуду, но лечение не помогает
Дополнительно в ходе обследования иногда требуется помощь ЛОРа, стоматолога, иммунолога, желательна консультация генетика.
Осложнения
Синдром Маршалла не несет угрозы жизни ребенка. Прогнозы благоприятны. К подростковому возрасту все проявления исчезают. Только в редких случаях болезнь остается пожизненно.
Что касается осложнений, то они в большей степени связаны не с аутоиммунными реакциями, а с симптомами данного синдрома. На фоне фарингита и стоматита высока вероятность присоединения вторичной инфекции и развития таких последствий:
- отит;
- заглоточный абсцесс;
- гнойный медиастинит;
- тонзиллит;
- бронхит;
- пневмония.
Из-за часто повторяющихся приступов обострения ребенок вынужден пропускать занятия в школе, в результате чего он отстает от сверстников. Но при желании программу можно изучать на дому. Прогнозы не столь критичны, как при синдроме Ушера, когда ребенок не может посещать школу из-за проблем со слухом и зрением: малыш к 9-10 годам может ослепнуть и оглохнуть.
Лечение
Основу терапии составляют глюкокортикостероиды. Однократного применения бывает достаточно, чтобы купировать приступ обострения. В ряде случаев могут применяться блокаторы Н-2 гистаминовых рецепторов и иммуносупрессоры.
При правильном поддерживающем лечении приступы проходят по мере взросления ребенка. Если состояние ребенка тяжелое, прибегают к радикальным методикам, а именно к тонзиллэктомии. Результаты такое лечения неоднозначны, поэтому прибегают к операции только в крайнем случае.
Прогнозы при синдроме Маршалла оптимистичны.
Читайте в следующей статье: симптомы аутизма у детей
Источник
Дифференциальная диагностика при лихорадках неясного генеза всегда представляет значительные трудности для точного установления заболевания. Причинами такой лихорадки могут быть инфекционные, онкологические, аутоиммунные заболевания. Кроме того, в качестве возможных причин длительной лихорадки, особенно при рецидивирующем ее характере, рассматриваются так называемые периодические синдромы.
Основные причины
Изучение природы периодических синдромов лихорадки показало, что в их основе лежит гиперактивация неспецифического (врожденного) иммунитета, что приводит к развитию спонтанного системного воспаления, с лихорадкой и привлечением многих органов, но при этом отсутствуют аутоантитела или любые другие признаки аутоиммунитета. На основе этого наблюдения был предложен термин «аутовоспалительные заболевания / синдромы» (АС). Наличие у больных клиники периодической лихорадки дало предварительное название этой группе заболеваний — «синдромы периодической лихорадки» (СПЛ).
АС относятся к группе системных заболеваний. В настоящее время они являются предметом активного изучения во всем мире. Если сначала в эту группу были включены только патологии с генетическими дефектами, обусловившие дисрегуляцию врожденного иммунитета, то сейчас список дополнен идиопатическими, а также полигенными заболеваниями, которые имеют черты аутовоспаления. Единой классификации аутовоспалительных синдромов нет, список этих патологий постоянно обновляется.
1. Генетические синдромы СПЛ:
— средиземноморская семейная лихорадка (ССМЛ);
— циклический синдром TRAPS;
— гипер IgD-синдром;
2. Другие моногенные АС:
— криопирин-ассоциированный;
— семейный холодовой;
— Макла-Уэллса;
— синдром CINCA / NOMID;
— PAPA-синдром;
— ювенильный системный гранулематоз (синдром Блау);
— дефицит антагониста рецептора ИЛ-1;
— мевалоновая ацидурия;
— синдром Маджида;
— хронический циклический мультифокальный остеомиелит.
3. Ненаследственные или полигенные расстройства:
— синдром Шнитцлера;
— патология Бехчета;
— синдромы PFAPA и Маршалла;
— ювенильный ревматоидный артрит с системным началом;
— болезнь Стилла с началом во взрослом возрасте.
Виды заболеваний
Аутовоспалительные заболевания являются достаточно редкими заболеваниями, практически все они начинаются в детском возрасте.
Рассмотрим некоторые из них.
ССМЛ (пароксизмальный полисерозит, семейный рецидивирующий полисерозит, периодическая болезнь (ПБ)).
Это наследственная болезнь, которая встречается среди лиц, относящихся к средиземноморским этногруппам (евреи-сефарды, арабы, турки, армяне, итальянцы) и определяется короткими приступами лихорадки, вызванными индуцированными нейтрофилами и воспалением серозных оболочек с постепенным развитием амилоидоза почек.
Генетическая основа заболевания — мутации в гене MEFV, кодирующего синтез регуляторного белка Пирина. Пирин является противовоспалительными агентом.
Рецидивирующее воспаление, которым характеризуются нападения ПБ, связывают с дегрануляцией клеток, соответственно, действуют иммунологические механизмы аллергического или неаллергического типов. Вследствие уменьшения или отсутствия противовоспалительного эффекта Пирина в крови активизируется противовоспалительный цитокин — интерлейкин-1 (IL-1), что приводит к накоплению в крови воспалительных белков, в том числе С-реактивного белка, 1- глобулина. Последний белок и является предшественником АА-амилоида и приводит к развитию амилоидоза при ССМЛ.
Приступы лихорадки чаще проявляются в первые 20 лет жизни, реже — в пожилом возрасте. Частота и продолжительность приступов разная: у одних возникают один раз в 2 недели, у других могут быть один раз в год. У некоторых лиц нападки не повторяются годами. Как правило, они не наблюдаются в период беременности.
Острые приступы проявляются внезапным подъемом температуры тела — до 39-40 С. Температура обычно сочетается с признаками серозита. Чаще всего (почти в 95%) имеет место поражение брюшной полости с картиной перитонита. Часто это локальная боль, которая затем распространяется на всю брюшную полость. Одновременно может развиться Дефанс (напряжение) мышц живота с картиной заворота кишок.
У многих больных могут быть проявления плеврита и артрита. При длительных частых приступах могут отмечаться такие же изменения, как и при деформирующем остеоартрите. У 25% пациентов может проявиться узловатая эритема.
Диагностика
Диагностическими критериями предлагаются следующие.
Критерии предполагаемого диагноза:
— периодически обостренно возникающие фебрильные синдромы перитонита и / или плеврита (артрита) с наступлением ремиссии в срок до 1 нед. даже без всякого лечения;
— в определенной степени присутствует значимость этнонациональной принадлежности;
— достаточно часто встречаются признаки наследственного характера болезни;
— для женского пола — ремиссия при беременности и рецидивы после родов;
— позитивная проба с внутривенным введением метараминола (при введении этого препарата у больных возникает типичный приступ ПБ, чего не наблюдается у здоровых людей).
Верифицирующие критерии: выявление мутации гена MEFV. Проведение молекулярно-генетических исследований при отсутствии «больших» и наличии только дополнительных критериев ПБ (например, принадлежность к определенной этнической группе) или лабораторной и ультразвуковой симптоматики наиболее тяжелого осложнения данного заболевания — амилоидоза почек позволяет иногда впервые поставить диагноз. Порой встречаются пациенты с ПБ, которая протекает в виде лихорадки без тканевых поражений. В этом случае нередко устанавливают диагноз «лихорадка неясного генеза» У больных без амилоидоза прогноз для жизни благоприятный.
В развитии амилоидоза важную роль играет нарушенное торможение воспаления, поскольку при дефиците / дефекте растворимый рецептор TNF вовремя не блокируется, а воспаление становится неконтролируемым. В перечень симптомов входят: короткие повторные эпизоды фебрильной лихорадки, которые продолжаются в течение 4-6 дней и сочетаются с сильной болью в животе, тошнотой и рвотой; возникновение олигоартрита, миалгии (сыпь на коже), конъюнктивита и одностороннего периорбитального отека. Эпизоды болезни иногда продолжаются до 3 нед. и более. К провоцирующим факторам относятся физическая нагрузка, эмоциональный стресс. Амилоидоз развивается у 25% пациентов. При диагностике отмечается повышение показателей, характерных для заполнения в период приступов болезни, но специфическим признаком является снижение уровня растворимого рецептора TNF1А и повышение уровня TNF.
Синдром Макла-Уэллса
Возникает заболевание в возрасте до 5 лет и, как правило, завершается в подростковом возрасте. Это доброкачественная болезнь.
Системный ювенильный артрит
Существует тяжелая форма среди всех вариантов течения ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) У больных, в частности, у детей с системным ЮИА (сЮИА) в активном периоде болезни выявлено существенное завышение уровня IL-6, IL-1 и IL-1Ra в сыворотке крови. Цитокиновая дисрегуляция во врожденном иммунитете с подъемом уровней IL-6 и IL-1Ra является ключевым механизмом патогенеза у больных сЮИА.
Заболевание диагностируют при наличии:
— персистирующей лихорадки 39 С и выше продолжительностью дольше двух недель;
— артрита одного и более суставов дольше 6 недель;
— высыпания;
— лимфаденопатии;
— перикардита;
— гепатоспленомегалии.
Типичным для сЮИА является наличие в лабораторных обследованиях нейтрофильного гиперлейкоцитоза, гипертромбоцитоза, а также положительных показателей острой фазы воспаления. Повышение уровня IL-6 и IL-1Ra часто используют для верификации диагноза сЮИА.
Итак, аутовоспалительные синдромы являются моногенными заболеваниями, объединяющими СПЛ.
Источник