Антитромбоцитарные препараты при остром коронарном синдроме

Академик Ивашкин В.Т.: – Сейчас я прошу Дмитрия Александровича Затейщикова сделать сообщение о современной антиагрегантной терапии при остром коронарном синдроме. Пожалуйста.

Профессор Затейщиков Д.А.: — Глубокоуважаемые коллеги, надо сказать, что последнее время вроде уже все стало ясно, вроде бы стало понятно, от чего обостряется бляшка – от того, что там развивается внутрисосудистое воспаление, это воспаление ведет к разрыву атеросклеротической бляшки, образуется тромб, ну и как следствие – острый коронарный синдром.

Но потом опять все запуталось. Не нашли агента, который вызывает воспаление. И сейчас все больше оснований считать, что пусковым толчком для воспалительной реакции в атеросклеротической бляшке может оказаться кровоизлияние в нее. Это очень важный факт, осознание которого приводит к тому, что мы должны очень четко соблюсти меру антитромботического воздействия, потому что чем более агрессивными мы становимся в отношении снижения свертывающих свойств крови, тем больше вероятность – теоретически, конечно, рассчитанная вероятность – развития такого кровоизлияния, и обратная реакция – увеличение частоты тромботических осложнений.

Второй момент – это непосредственно сами по себе морфологические типы осложненных бляшек. Тоже вроде бы все было понятно: эрозия; разрыв атеросклеротической бляшки… Последнее время еще говорят о некой узловой кальцификации, значение ее не совсем понятно, но тем не менее морфологически все вроде бы понятно.

Но дальше опять следует очередной виток загадок. А главная загадка заключается в том, что, на самом деле, получается, что осложненные атеросклеротические бляшки – это, в общем, достаточно частая ситуация. Достаточно сказать, что у 30 % погибших, например, от травм находят такую осложненную атеросклеротическую бляшку. Если подвергать пациентов специальному обследованию с помощью внутрисосудистого ультразвука, можно найти много бессимптомных осложненных бляшек.

То есть получается, что развитие симптомов острого коронарного синдрома при осложнении атеросклеротической бляшки – это скорее исключение, чем правило. А приводит это все нас к мысли очень серьезной – поскольку на сегодняшний день мы не можем предсказать, какая из атеросклеротических осложненных бляшек приведет пациента в койку кардиологического блока или убьет, мы вынуждены прийти к выводу, что какие-то манипуляции на коронарных артериях до развития симптомов, в общем-то, достаточно бессмысленны.

К этому приводит и весь опыт больших исследований с чрескожной ангиопластикой стабильных больных, где, в общем-то, ожидания были большие, а результаты этих исследований – не очень серьезные. Хотя я, конечно, может быть, несколько утрирую.

Но это значит и то, что у нас есть период времени, когда мы обязаны применить эти самые чрескожные вмешательства. Это период острого коронарного синдрома, когда становится ясно, какая же все-таки бляшка осложнилась и какая бляшка является критической.

Ну, и вторая сторона вопроса – это тот факт, что если вот эта самая атеросклеротическая бляшка все-таки начала приводить к тромбозу… а ситуацию сейчас описывают, как своеобразный идеальный шторм. То есть почему вдруг на данной атеросклеротической бляшке неблагоприятно сошлись звезды, никто не знает. Но если они сошлись, то первым вступает во взаимодействие с этой атеросклеротической бляшкой тромбоцит. И довольно долго тромбоциты являются единственными участниками первой линии обороны, они прикрывают собой разорванную бляшку и препятствуют дальнейшему развитию тромбоза. Или, наоборот, этот тромбоз прогрессивно нарастает, и тогда (вот вы видите картинку) через 6 часов окклюзии в основном уже тромб замещается фибриновыми сгустками. Именно поэтому в первые часы очень важно правильно воздействовать на функцию тромбоцитов.

Раньше к тромбоцитам относились достаточно просто: капнули какой-то индуктор – тромбоциты склеились; дали таблетку аспирина – тромбоциты не склеились. Но сегодня уже ясно, что вот эти самые кровяные пластинки – необычно сложная структура. И эта сложная структура участвует не только в процессах свертывания, но и в процессах воспаления, много неизвестных еще аспектов действия этих кровяных пластинок. Но и множество рецепторов экспонируется на поверхности тромбоцитов.

К очень большому числу этих рецепторов уже разработаны вещества, которые их блокируют, но до клинического применения дошли, по сути, только три ключевых способа блокады: конечно, это аспирин, который блокирует активацию тромбоцитов на уровне синтеза тромбоксана; конечно, это блокада рецепторов P2Y12 – необычайно интересные рецепторы, их активация с помощью аденозиндифосфата приводит к тому, что на поверхности тромбоцита экспонируется еще один вид рецепторов – так называемые IIb/IIIa, и эти самые рецепторы как раз и проводят тромбоциты к тому, что они друг с другом соединяются через так называемые фибриногеновые мостики. И, соответственно, блокада с помощью специфических антагонистов, IIb/IIIa рецепторов, – это как бы последнее уже, что можно сделать, когда уже все остальные способы исчерпаны. И действительно, сегодня этот класс лекарств применяют во время ангиографических исследований, если видят идущий тромбоз.

Но вернемся к острому коронарному синдрому. Собственно, когда мы говорим об остром коронарном синдроме, понятно, что это госпитализационный диагноз, понятно, что по какой дорожке пойдет этот пациент, еще неизвестно. Но все-таки условно, но достаточно сегодня уже общепринято делить таких больных на больных с подъемом и без подъема сегмента ST. Я не собираюсь углубляться в эту тему, потому что она, в общем-то, достаточно широко обсуждается.

Но надо понимать, что если мы говорим об антитромбоцитарной терапии, то цель лечения больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST… их две фактически: первая – это предотвращение окклюзии коронарной артерии, и вторая – если мы все-таки поставили стент в эту самую коронарную артерию, то предотвращение тромбоза стента.

Как решается эта задача? Конечно, аспирин. Конечно, нагрузочная доза обязательно, если раньше не принимал, поддерживающая доза 75-100 мг. Все это хорошо известно. Но что менее известно, но тем не менее об этом нужно обязательно говорить, – что другие нестероидные противовоспалительные препараты таким пациентам либо вообще по возможности не назначать, либо, по крайней мере, отменить на острый период, потому что, как известно, они увеличивают риск смерти, увеличивают риск повторного инфаркта миокарда, гипертензии, сердечной недостаточности, риск разрыва миокарда и снижают эффективность назначения других антитромбоцитарных препаратов.

Вся тактика ведения больного с острым коронарным синдромом основана на оценке риска. Эту оценку можно проводить по современным шкалам, наиболее общепринятой является шкала GRACE, это тоже, наверное, хорошо известно. Ну, и надо учитывать так называемые факторы тромботического риска: это и динамическое смещение сегмента ST, это и увеличение уровня сердечного тропонина, это такие факторы, как диабет, хроническая почечная недостаточность, снижение фракции выброса, ранняя постинфарктная стенокардия. Очень важный момент – если больному в недавнем прошлом сделали чрескожное вмешательство на коронарной артерии, то это фактор риска, так же как и аортокоронарное шунтирование.

Наличие любого из этих факторов или наличие индекса GRACE свыше 109 говорит о том, что таким больным показана инвазивная тактика лечения. И показано назначение двойной антитромбоцитарной терапии таким больным и всем остальным больным, которым не решились делать какое-то вмешательство.

Препаратом выбора для такой тактики до последнего времени считался клопидогрел, он снижает риск развития неблагоприятных исходов. Но, как известно, таких препаратов сегодня уже довольно много.

Самая последняя, свежая новость, новость с Конгресса кардиологов, который недавно закончился, – исследование TRILOGY, в котором изучали действие другого препарата – препарата прасугрел – на больных, у которых выбрана неинвазивная тактика лечения. Стандартный способ рандомизации в зависимости от того, получал пациент до включения в исследование клопидогрел или не получал. И фактически оказалось, что прасугрел ничего не добавляет к выживаемости таких больных.

Вы видите, что кривые выживаемости потихонечку стали расходиться где-то только к началу второго года, но, к сожалению, это расхождение, эти кривые так и не достигли значимого уровня. Хотя, в общем, какой-то намек на то, что прасугрел при длительном приеме что-то дополнительно к клопидогрелу дает, все-таки имеется.

Но что, на мой взгляд, не менее важно – что, к счастью, не получилось того, что тяжелые кровотечения, те, которые угрожают жизни, на фоне прасугрела каким-то образом нарастали бы. Но если суммировать все кровотечения – все-таки немножко, то достоверно чаще кровотечения на фоне прасугрела были выше. То есть за каждый дополнительный небольшой шаг надо платить цену, цена в данном случае – это кровотечение.

Но все-таки на сегодняшний день этот препарат назначается только тем больным, которым проводится первичная ангиопластика, если ранее они не получали другие ингибиторы.

Второй новый препарат, тоже сегодня очень активно обсуждается, – это тикагрелор. И эта активность приводит к тому, что надо обязательно помнить все-таки и какие-то отрицательные вещи. Тяжелая почечная недостаточность, внутричерепные кровоизлияния в анамнезе и активное патологическое кровотечение – это то, что запрещает назначать это лекарство нашим пациентам.

Европа сегодня рекомендует тикагрелор всем больным в первую очередь, если есть такая возможность. Особенно больным со средним и высоким риском. А клопидогрел – только в том случае, если тикагрелор недоступен.

Но вот что интересно – что вроде бы данные те же самые, никаких новых исследований не произошло, но в Соединенных Штатах Америки все эти данные эксперты оценили совершенно по-другому. Они не поставили ни один из препаратов выше другого, они говорят так: если вы планируете инвазивное вмешательство, то клопидогрел, тикагрелор или ингибитор рецепторов IIb/IIIa до вмешательства имеете право применять, а во время вмешательства появляется прасугрел; а если вы не планируете вмешательство, то только два лекарства, и они равнозначны: клопидогрел и тикагрелор.

Если у нашего пациента стойкие подъемы сегмента ST на электрокардиограмме – кроме предотвращения тромбоза стента, если все-таки проведена первичная ангиопластика, появляется предотвращение ретромбоза. И вот эта тактика ведения таких больных. Она хорошо известна. Тоже есть варианты. Есть вариант, когда больной сразу попадает в ангиографическую лабораторию и проводится вмешательство. Есть вариант, когда лаборатория далеко и сначала должен проводиться тромболизис. Кому-то вообще не удается провести ни то ни другое. Так или иначе, но опять же первым препаратом является аспирин, затем клопидогрел, который улучшает выживаемость дополнительно.

Ну, и здесь, поскольку такие больные вынуждены принимать лекарства долго, мы должны ориентироваться на какие-то параметры, которые заставят наших пациентов быть более приверженными к лечению. Надо сказать, пользуясь не очень парламентским термином, что фармацевтические компании в этом смысле извращаются как могут. И есть всевозможные варианты сделать так, чтобы у больных был как бы способ, повод принимать именно это лекарство.

Ну, и один из, на мой взгляд, правильных вариантов, который был достигнут компанией «KRKA», – они создали большую упаковку. Действительно, удобнее купить один раз, чем много раз ходить в аптеку. И это один из факторов, который может улучшить приверженность к лечению.

У больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST у других препаратов несколько больше ограничений. Прежде всего, эти ограничения касаются тикагрелора. Если мы с вами провели больному тромболитическую терапию, то надо иметь в виду, что тикагрелор таким пациентам можно назначать – если мы все-таки хотим его назначить – только через 24 часа после тромболизиса, не раньше. И надо помнить, что его эффективность в этой группе не оценивалась.

Надо помнить о сроках отмены тикагрелора – за 7 дней до планируемой операции. Надо иметь в виду, что какие-то взаимодействия, не смотря на то что их не очень много, все-таки они есть: дигоксин может увеличиваться, циклоспорин. Прием с ингибиторами цитохрома 3A4 может приводить к увеличению концентрации тикагрелора.

Прасугрел у этой группы больных – только при проведении первичной ангиопластики; если раньше больной не принимал другие блокаторы рецепторов P2Y12; если в анамнезе не было инсульта; и если больной моложе 75 лет.

Принципиальный момент – это риск кровотечений. У таких больных мы обязаны, по сегодняшним рекомендациям, оценивать этот риск. Наиболее общепринятой стала шкала CRUSADE. Она хорошо известна. Эти параметры, которые мы оцениваем, уже обсуждаются довольно давно.

Хочу привлечь ваше внимание к клиренсу креатинина, или точнее – к скорости клубочковой фильтрации, определенной по этому самому клиренсу. Тот факт, что этот параметр входит в шкалу оценки риска как осложнений, так и кровотечений при остром коронарном синдроме, заставляет нас включить этот анализ в тот перечень, который должен определяться больным при поступлении. Это очень важно, и, на самом деле, это не так сложно сделать.

Надо иметь в виду, что всех больных в зависимости от количества выявленных факторов можно ранжировать по степени риска. И вы видите, что при некоторых параметрах этот риск становится уже недопустимым.

Что делать в отношении больных и в отношении приема антитромбоцитарных препаратов такими больными? Во-первых, использовать минимальные дозы. К сожалению, снижать дозу мы можем только аспирина. Для всех остальных антиагрегантов дозы пока фиксированные.

Ограничение сроков применения. И здесь у нас появились довольно приятные сведения, касающиеся того, что, оказывается, если мы клопидогрел применяем в течение 6 месяцев, то его результат, по сравнению с клопидогрелом, применяющимся в течение 24 месяцев, практически идентичен. Вы видите – число конечных точек одинаковое, а вот число кровотечений среди тех, кто применяет в течение 6 месяцев, оно существенно ниже по сравнению с теми, кто вынужден получать препарат в течение двух лет. Но по крайней мере сегодня в Европейских рекомендациях записано, что двойная тромбоцитарная терапия – как минимум 6 месяцев. В Соединенных Штатах немножко другая формулировка, там написано – не менее года.

Вторая проблема – это защита желудка. Защита желудка – это лекарственные взаимодействия, которые пока на сегодняшний день, по крайней мере с клопидогрелом, не описаны для препарата пантопразола. И, соответственно, на сегодняшний день, это тоже уже включено в рекомендации, мы должны в том случае если мы хотим предотвратить желудочное кровотечение, назначить ингибиторы протонной помпы (но не омепразол) больным с анамнезом желудочно-кишечного кровотечения, язвенной болезнью, с несколькими факторами риска, такими как: возраст 65 лет, хеликобактерная инфекция, сопутствующий прием антикоагулянтов или стероидов, – и таким образом, предотвратить риск развития осложнений.

Я уже заканчиваю, в конце хочется высказать несколько тезисов. Лечение, улучшающее прогноз при остром коронарном синдроме, мы должны начинать как можно раньше. При этом тактика, в том числе и при назначении антитромбоцитарных препаратов, определяется риском, причем риском не только основного заболевания, но и риском осложнений этого самого лечения. Ну, и выбор тактики ведения больных должен производиться с учетом факторов, которые влияют на приверженность больного к предписанному лечению. Спасибо.