Антифосфолипидный синдром в акушерской практике

В настоящее время все большее внимание уделяется изучению роли иммунопатологических процессов в патогенезе акушерских осложнений и перинатальной патологии.

При решении этой проблемы особое значение приобретает исследование влияния аутоиммунных реакций к фосфолипидам — универсальным компонентам важнейших структур организма — клеточных мембран и митохондрий.

В клинике невынашивания беременности доказана роль антифосфолипидных антител (АФА) в патогенезе неразвивающихся беременностей, задержке внутриутробного развития плода, вплоть до антенатальной гибели плода во 2-м и 3-м триместрах.

Во всех вышеуказанных случаях предвестником осложнений является развитие хронический формы ДВС синдрома.

С ранних сроков беременности отмечается повышение функциональной активности тромбоцитов, снижается белковосинтезирующая и гормональная функция плаценты.

При отсутствии адекватной терапии присоединяется гиперкоагуляция в плазменном звене гемостаза, что ведет к нарастанию нарушений в микроциркуляторном русле, развитию плацентарной недостаточности, хронической гипоксии и гибели плода.

Согласно литературным данным, без проведения лечения гибель эмбриона/плода наблюдается у 90—95% женщин, имеющих АФА.

Впервые способность сывороток больных реагировать с фосфолипидными экстрактами была установлена в 1906 г. при разработке серологических методов диагностики сифилиса — реакции Вассермана.

В начале 50-х годов было показано, что положительные серологические реакции могут выявляться у больных с аутоиммунными, хроническими воспалительными и гематологическими заболеваниями при отсутствии каких-либо признаков сифилитической инфекции. Это послужило основанием для формирования представления о ложноположительной реакции Вассермана.

Так, в тот же период было обнаружено, что сыворотка больных СКВ способна in vitro подавлять фосфолипидзависимые коагуляционные реакции, не влияя на активность специфических факторов свертывания крови.

Циркулирующий в крови сывороточный ингибитор, названный «волчаночным антикоагулянтом», представляет собой популяцию антител, относящихся к различным классам иммуноглобулинов, специфически реагирующих с фосфолипидным компонентом протромбиназы активаторного комплекса.

Эти данные позволили предположить, что своеобразная активность ВА и развитие ложноположительной реакции Вассермана обусловлены продукцией антител к фосфолипидам, в частности к кардиолипину, являющемуся основным антигеном РВ и входящему в состав комплекса прокоагулянтных фосфолипидов.

В начале 60-х годов в процессе клинических наблюдений за больными, в сыворотке которых обнаруживали ВА, E.W. Bowie и соавт. обратили внимание на парадоксальный факт — присутствие ВА ассоциируется не с кровоточивостью, как это можно было ожидать с учетом способности антител in vitro удлинять время свертывания крови, а с частым развитием тромботических осложнений.

Это наблюдение привлекло внимание к возможному участию иммунологических механизмов, в частности аутоиммунных реакций в нарушении свертывания крови.

В процессе клинических наблюдений за больными СКВ, в сыворотке крови которых обнаруживали ВА, антитела к кардиолипину, было установлено, что присутствие этих антител часто ассоциируется с развитием своеобразного довольно четко очерченного симптомокомплекса, проявляющегося венозным и артериальным тромбозом различной локализации, акушерской патологией, тромбоцитопенией, неврологической и сосудистой патологией, причем перечисленные проявления часто выходили на первый план в клинической картине заболевания и определяли его тяжесть.

Обобщая накопленные данные, GR,VHughes и соавт. в 1986 г. впервые высказали мнение о существовании особого синдрома, в основе которого лежит развитие аутоиммунной реакции к широко распространенным фосфолипидным детерминантам, присутствующим на мембранах тромбоцитов, клеток эндотелия сосудов, клеток нервной ткани.

Этот синдром, впервые описанный в рамках СКВ, был вначале назван «антикардиолипиновым» синдромом.

В дальнейшем было доказано первостепенное значение гетерогенной группы антител к фосфолипидам в развитии нарушений системы гемостаза и других клинических проявлений, в связи с чем те же авторы предложили более общее определение «антифосфолипидный синдром» (АФС). Позже оказалось, что различные признаки синдрома могут развиваться не только при СКВ, но и при отсутствии достоверных клинических и лабораторных признаков этого заболевания. В настоящее время АФС изучается учеными различных медицинских специальностей: невропатологами, акушерами, кардиологами, сосудистыми хирургами, ревматологами.

В последние годы разработаны и стандартизированы чувствительные и специфичные радиоиммунологический и иммуноферментный методы определения антител к «чистым» фосфолипидным антигенам, что позволило провести широкие исследования распространенности антител при различных заболеваниях человека.

В настоящее время считается общепризнанным, что антитела к фосфолипидам представляют собой гетерогенную группу антител, различающихся по иммунохимической специфичности. Это в первую очередь связано с существованием нескольких классов мембранных фосфолипидов, различных по структуре и иммуногенности.

Антитела, содержащиеся в сыворотке больных, реагируют с различными фосфолипидными антигенами: фосфатидилхолином, фосфатидилэтаноламином, фосфатидилсерином, фосфатидилинозитолом.

Данная группа антител, называемая «волчаночный антикоагулянт» (ВА), удлиняет in vitro фосфолипидзависимые коагуляционные реакции, воздействуя на Са++ зависимое связывание протромбина и фактора Ха, Va в процессе сборки протромбинактиваторного комплекса (протромбиназы).

В отдельную группу выделены антитела к кардиолипину, присутствующему на внутренней мембране митохондрий. Антикардиолипиновые антитела (АКЛ) определяются иммунологическими тестами на основе кардиолипина. АКЛ и ВА обладают не одинаковой иммунологической активностью. Можно полагать, что антикардиолипиновые антитела являются чувствительным, но в отличие от ВА не специфичным серологическим маркером АФС, так как встречаемость АКЛ при различных заболеваниях значительно выше, чем частота развития АФС. Однако выявление АКЛ может иметь и прогностическое значение, указывая на возможность развития АФС.

Результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о возможных перекрестных реакциях антител к фосфолипидам с другими аутоантигенами, в частности с ДНК, Fc фрагментом IgG, мембраной тромбоцитов, эндотелия сосудов, эритроцитов.

Аутоантитела к фосфолипидам могут образовываться под влиянием эндогенных и экзогенных стимулов.

Антителообразование под действием экзогенных стимулов (наиболее часто инфекционных агентов) носит преходящий характер, не вызывает тромбоэмболических нарушений и не требует терапии. При повторном исследовании через 6—8 недель ВА в венозной крови не выявляется.

Антитела, образующиеся под воздействием эндогенных стимулов, связаны с нарушением эндотелиального гемостаза, их концентрация в сыворотке высокая, персистирующая, присутствует патогенетическая связь с АФС.

В клинической практике для определения антител к фосфолипидам используют несколько взаимодополняющих подходов. Для выявления ВА наиболее распространены функциональные тесты, основанные на подавлении in vitro сывороткой больных фосфолипидзависимых коагуляционных реакций. Определение АКЛ производится радиоиммунологическим или иммуноферментным методом.

Однако с клинической точки зрения для диагностики антифосфолипидного синдрома важной представляется комплексная оценка анамнестических, клинических и лабораторных данных, что позволяет правильно оценить риск осложнений и своевременно назначить необходимую терапию.



Для классического симптомокомплекса АФС характерно:

— выявление ВА в венозной крови;

— наличие в анамнезе у женщины в молодом возрасте до 45 лет венозных или артериальных тромбозов, в частности инфарктов, инсультов, преходящих нарушений мозгового кровообращения, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоза сосудов сетчатки;

— тромбоцитопения, которая может проявляться клинически или быть бессимптомной;

— наличие в анамнезе потерь плода на разных сроках беременности.

Частота встречаемости АФС среди пациенток с привычным невынашиванием беременности составляет 27—42%. В популяции по данным американских авторов частота АФС составляет 5%.

Различают первичный АФС и вторичный при наличии какого-либо системного аутоиммунного заболевания. Предположить развитие АФС можно при наличии привычного невынашивания беременности неясного генеза, аутоиммунных заболеваний, при раннем развитии гестоза, гипотрофии плода в течение предыдущих беременностей, тромбоцитопении неясной этиологии, ложноположительных реакциях Вассермана.

При истинном аутоиммунном процессе патогенетическое действие антифосфолипидных антител реализуется через развитие хронической формы ДВС синдрома. Существует множество теорий, объясняющих роль АФА в развитии коагулопатии.

Доказано, что ВА in vitro подавляет активность белков С и S, а также тромбомодуллина, который является кофактором эндотелия. Активированный белок С обладает высокой антикоагулянтной активностью, вызывая деградацию факторов Va и Villa в присутствии фосфолипидов и белка S. Недостаточность белков С и S приводит к развитию тромбозов, особенно в системе микроциркуляции.

L.O. Carreras и J.G. Vermylen (1982) показали, что ВА in vitro, культивируемыми эндотелиальными клетками и миометрием, подавляют синтез простациклина. Дефицит простациклина, обладающего мощным сосудорасширяющим и антиагрегатным действием, также может являться одной из причин коагулопатии.

Учитывая осложненное течение беременности, послеродового периода, увеличение риска антенатальных и перинатальных потерь у женщин, страдающих АФС, чрезвычайно важной представляется проблема обследования данного контингента больных вне беременности, своевременная диагностика и коррекция гемостазиологических, метаболических и иммунных нарушений, динамический контроль на протяжении всей беременности и послеродового периода.

В случаях выявления ВА вне беременности и при наличии в анамнезе потерь плода, тромбозов и других клинических проявлений АФС считается целесообразным назначение глюкокортикоидной терапии. Наиболее эффективно назначение преднизолона уже во II фазе предполагаемого фертильного цикла в начальной дозе 5 мг. Доза преднизолона или метипреда должна быть адекватной, то есть подавлять аутоиммунные реакции. Если доза в 5 мг недостаточна, то она увеличивается на 2,5 мг до исчезновения ВА, но не более 10—15 мг.

Стероидная терапия должна быть длительной на протяжении всей беременности и 10—15 дней послеродового периода с последующей постепенной отменой. Особое внимание уделяется коррекции гемостазиологических нарушений. При гиперфункции тромбоцитов назначаются антиагреганты — курантил 75—150 мг в сут. за 1 ч до еды, трентал 300—600 мг или теоникол 0,015 мг 3 раза в день во время еды. Контроль гемостазиологических показателей целесообразно осуществлять 1 раз в 2 недели, при необходимости — ежедневно.

В случаях когда патологическая активность тромбоцитов сочетается с гиперкоагуляцией в плазменном звене и появлением маркеров внутрисосудистого свертывания (ПДФ, РКМФ, комплекс тромбин-антитромбин III), а также снижением антитромбина III и протеина С патогенетически обосновано раннее применение малых доз гепарина (15000 ЕД в сутки подкожно). Возможно применение малых доз гепарина — 10000 ЕД в сутки в/в капельно на 400 мл реополиглюкина.

Длительность гепаринотерапии определяется степенью выраженности гемостазиологических нарушений.

Назначение гепарина позволяет стабилизировать параметры хронометрической коагуляции, вызвать лизис фибриновых сгустков, предотвратить инфаркты в плацентарной ткани, улучшить фетоплацентарный кровоток и предупреждает развитие тромбоэмболических нарушений у беременной.

Возможно также назначение малых доз аспирина 100 мг в сутки.

Несмотря на выраженный положительный эффект гепаринотерапии, у ряда пациенток отмечается толерантность к препарату, а в некоторых случаях аллергическая реакция в виде покраснения, отека, зуда в местах инъекций.

В связи с этим приобретает особую актуальность использование эфферентных методов терапии, в частности плазмафереза.

Плазмаферез может быть использован как в качестве подготовки к беременности, так и во время беременности. Применение данного метода позволяет нормализовать реологические свойства крови, снизить гиперкоагуляцию, уменьшить дозу кортикостероидных препаратов и гепарина, что особенно важно при плохой их переносимости.

Под действием плазмафереза происходит деблокирование естественных систем детоксикации, изменение направленности иммунного ответа и повышается чувствительность к медикаментозным веществам. Плазмаферез можно проводить в дискретном или непрерывном режиме с использованием в качестве плазмозамещающих растворов кристаллоидных, коллоидных и белковых препаратов.

Процедуру целесообразно повторить 3 раза с интервалами в 2 дня. Объем удаляемой плазмы за 1 сеанс составляет 30% объема циркулирующей плазмы (600—900 мл).

Для профилактики тромбообразования в/в вводится гепарин в дозе 5—10 тысяч ед. Соотношение объема удаляемой плазмы к объему плазмозамещающих растворов должно быть вне беременности 1:1,2, во время беременности 1:2.

Необходимость повторения курса процедур определяется индивидуально в зависимости от клинических и лабораторных данных.

По нашим данным, после сеансов плазмафереза происходит улучшение гемостазиологических показателей — нормализация параметров в плазменном и тромбоцитарном звене, снижение уровня АФА в циркулирующей крови, нормализация биохимических показателей, в том числе кислотно-основного состояния, транспорта кислорода, восстановление активности иммунокомпетентных клеток

Таким образом, применение плазмафереза является эффективным методом лечения у больных АФС и может быть использован как в качестве базовой терапии, так и в комплексе с другими медикаментозными средствами.

Помимо мониторинга гемостазиологических показателей необходим контроль за состоянием фетоплацентарной системы. Особую ценность приобретает ультразвуковая допплерометрия, которая проводится с 24 недель с интервалом 3—4 недели до родоразрешения. Допплерометрия позволяет своевременно диагностировать снижение фетоплацентарного кровотока и служит критерием эффективности проводимой терапии.

Для лечения плацентарной недостаточности у пациенток с АФС используется в/в капельное введение растворов актовегина, инстенона, эссенциале-форте, альвезина, а также пероральный прием троксевазина, эссенциале.

Данные КТГ, информативные с 34 недель беременности, также позволяют оценить состояние плода и способствуют выбору сроков и способов родоразрешения.

В родах необходим тщательный кардиомониторный контроль в связи с наличием хронической внутриутробной гипоксии плода той или иной степени выраженности, а также повышенного риска отслойки нормально расположенной плаценты, развития острой в/у гипоксии плода на фоне хронической.

Желателен контроль гемостазиограммы непосредственно перед родами или в родах для предотвращения кровотечений в III и в раннем послеоперационном периодах.

Особое значение приобретает наблюдение за состоянием родильниц, т.к. именно в послеродовом периоде возрастает риск тромбоэмболических осложнений. Стероидная терапия продолжается в течение двух недель с постепенной отменой. Целесообразно проводить контроль системы гемостаза на 3 и 5 сутки после родов. При выраженной гиперкоагуляции необходим короткий курс гепаринотерапии — 10 дней 10—15 тыс. ЕД в сутки подкожно, назначение аспирина 100 мг в течение месяца.

Родильнице рекомендуется диета с ограничением продуктов, повышающих потенциал свертывания крови и исследование гемостаза 1 раз в 6 мес.

Таким образом, своевременная диагностика, подготовка и рациональное ведение беременности у женщин с АФС с использованием как медикаментозных, так и эфферентных методов терапии уменьшает риск осложнений во время беременности и способствует рождению доношенных жизнеспособных детей.

В.Н. Кулаков, В.Н. Серов, A.M. Абубакирова, Т.А. Федорова

Опубликовал Константин Моканов