Заместительная терапия при синдроме тернера

ДАД — диастолическое артериальное давление

ЖАС — жесткость артериальной стенки

ИМТ — индекс массы тела

КМР — кардиометаболический риск

КПОК — комбинированные пероральные контрацептивы

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

МГТ — менопаузальная гормональная терапия

МПКТ — минеральная плотность костной ткани

ОТ — окружность талии

ПАС — прирост амплитуды сигнала

ПВ — пульсовая волна

САД — систолическое артериальное давление

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ССС — сердечно-сосудистая система

СФ — сдвиг фаз

СШТ — синдром Шерешевского—Тернера

ТГ — триглицериды

ФР — фактор риска

ФЭ — функция эндотелия

ХС — холестерин

AIp — индекс аугментации

AIp75 — нормализованный для пульса 75 уд/мин индекс аугментации

RI — индекс отражения

SI — индекс жесткости

Синдром Шерешевского—Тернера (СШТ) — одна из наиболее частых аномалий половых хромосом, которая встречается у 1 из 2000 новорожденных девочек [1—3]. СШТ является результатом частичной или полной моносомии по X-хромосоме. При СШТ встречаются самые разные пороки развития органов и систем, в первую очередь сердечно-сосудистой, нарушаются физиологические процессы, что приводит к уменьшению ожидаемой продолжительности жизни больных [4].

Отклонения в анатомии грудной аорты и ее ветвей, клапанные пороки выявляются у 65—70% больных с СШТ [5]. Помимо пороков развития сердечно-сосудистой системы (ССС), отмечается повышение риска развития приобретенных сердечно-сосудистой заболеваний (ССЗ), таких как артериальная гипертония (АГ), тромбоэмболические осложнения, острый инфаркт миокарда и мозговой инсульт, одной из частых причин смерти больных с СШТ является разрыв аорты [6].

Развитию тяжелых сердечно-сосудистой осложнений (ССО) способствуют типичные для СШТ нарушения метаболизма, такие как предрасположенность к сахарному диабету, ожирению, дислипидемии [7]. В связи с высокой распространенностью гипогонадизма более 90% женщин с СШТ показана так называемая менопаузальная гормональная терапия (МГТ). Стратификация риска развития ССО у больных с СШТ на современном этапе затруднена, так как очевидно, что простой перенос тактики, применяемой в общей популяции, на пациенток с СШТ некорректен. Нет также однозначного мнения относительно назначения МГТ больным гипогонадизмом. Отсутствие единой научно обоснованной позиции не позволяет унифицировать стратегию ведения больных с СШТ [8, 9]. Таким образом, оценка распространенности факторов риска (ФР) развития ССО и возможного влияния МГТ на риск развития ССО при СШТ представляется актуальной проблемой здравоохранения.

Работа проведена В ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России на базе отделения эндокринной гинекологии. За 2010—2012 гг. в рамках проспективного исследования обследована 41 пациентка с СШТ в возрасте от 14 до 35 лет, средний возраст составил 25,1±6,5 года. У всех больных диагноз подтвержден результатами кариотипирования.

Проведено открытое проспективное обсервационное сравнительное исследование с оценкой влияния МГТ или комбинированных пероральных контрацептивов (КПОК) на частоту возникновения ФР развития ССО у больных с СШТ. Критериями включения в исследования служили возраст от 14 до 35 лет, установленный диагноз СШТ. Наличие другой патологии эндокринной системы не являлось фактором исключения, а рассматривалось как дополнительный параметр исследования. Критерием исключения служило хирургическое лечение по поводу коарктации аорты или другого порока сердца. Протокол клинического исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ ЭНЦ Минздрава России. Исследование проводили в соответствии с положениями, изложенными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и принципами надлежащей клинической практики (GCP).

В зависимости от статуса по проведению МГТ/ КПОК больные разделены на 4 группы: 1-я — 7 пациенток, не получающих МГТ (средний возраст 25,4±3,2 года); 2-я группа — 12 пациенток, получающих в рамках МГТ 1 мг эстрадиола (средний возраст 23,7±4,4 года); 3-я группа — 14 женщин, получающих в рамках МГТ 2 мг эстрадиола (средний возраст 26,2±5,3 года); 4-я группа — 8 пациенток, получающих КПОК (средний возраст 28,4±3,6 года).

Пациентки 2-й группы получали дидрогестерон + эстрадиол (фемостон 1/10), пациентки 3-й группы — один из двух препаратов: фемостон 2/10, либо левоноргестрел + эстрадиол, пациентки 4-й группы — этинилэстрадиол + дезогестрел.

Все пациентки проходили динамическое обследование, в ходе которого регистрировались все нежелательные явления. На рисунке представлено распределение обследованных больных по кариотипу.

Распределения 41 больной по кариотипу.

Кроме того, в рамках ретроспективной части исследования проведен анализ амбулаторных карт 100 больных с СШТ, которым проведены обследование и лечение в отделении эндокринной гинекологии ЭНЦ МЗ РФ с 2000 по 2010 г. Отбирали карты больных, у которых была доступна информация, соответствующая следующим минимальным требованиям: кариотип, результаты эхокардиографии (ЭхоКГ), проведение и вид КПОК/МГТ. Возраст больных с СШТ ретроспективной когорты составил от 15 до 46 лет (32±8,7 года).

В лаборатории ФГБУ ЭНЦ проводили гормональный и биохимический анализы крови, а также оценку свертывающей системы крови. Ультразвуковое исследование органов малого таза, молочных желез и щитовидной железы выполняли на ультразвуковых аппаратах Hewlett Packard Image Point (США), Agilent Son’s 4500 (CША) с использованием линейного трансабдоминального и вагинального датчиков с частотой 3,5 МГц по общепринятой методике. Минеральную плотность костной ткани (МПКТ) определяли на денситометре фирмы «Lunar» (США) методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Оценивали МПКТ поясничных позвонков (совокупная МПКТ в регионе LII—LIV) и проксимальном отделе бедренной кости (в области Wards). Результаты исследования выражали в абсолютном содержании (в граммах) костной ткани и сравнивали с референсной базой данных, представленной фирмой-производителем. Полученные значения МПКТ выражали в граммах на 1 см². В целях оценки полученных показателей использовали Z-критерий и Т-критерий для данного хронологического возраста и пола. Значение Z— и Т-критерия менее 2,5 расценивали как остеопороз, а при в диапазоне от –1,0 до –2,5 — как остеопения.

Электрокардиограмму регистрировали с помощью 12-канального электрокардиографа Philips Page Writer Xli (Голандия).

Исследование структур и функции сердца, которое основано на регистрации отраженных импульсных сигналов ультразвука, генерируемых эхокардиографическим датчиком частотой 3,5 МГц, проводили на ультразвуковом аппарате Philips iE-33, дуплексное исследование сосудов шеи — на приборе LOGIQ-9. Данный метод объединяет возможности В-режима (визуальная интерпретация физического состояния сосудов и прилежащих к ним тканей) и допплероскопии (исследование качественных и количественных характеристик кровотока)​*​.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6. Качественные признаки сравнивали между собой с помощью критерия χ2 и точного критерия Фишера. Для каждого количественного признака выполняли оценку нормальности распределения с помощью критерия Шапиро—Уилка. Для изучения межгрупповых различий нормально распределенных признаков оценивали дисперсии распределений признаков в двух сравниваемых группах по критерию Левена. Непараметрические признаки описаны в виде медианы и интерквартильного размаха — Mе (25-й процентиль; 75-й процентиль). Для оценки межгрупповых различий использовали критерий U Манна—Уитни. Для анализа зависимостей между выборками найдены коэффициенты ранговой корреляции Спирмена.

Оценка параметров риска развития ССЗ и /или СД (кардиометаболического риска — КМР). При анализе распространенности ФР развития ССО у больных проспективной и ретроспективной когорт получены следующие результаты (табл. 1). Согласно приведенным данным у больных обеих когорт выявлена умеренная атерогенная дислипидемия, что проявлялось в повышении уровня общего ХС до 5,2 и 5,4 ммоль/л соответственно в проспективной и ретроспективной когортах больных.

Таблица 1. Параметры КМР в проспективной и в ретроспективной когортах больных (n=104)* Примечание. * — при сравнении значения всех параметров между когортами p>0,05. ИМТ — индекс массы тела; ОТ — окружность талии; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ХС — холестерин; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; ТГ — триглицериды.

Для оценки влияния МГТ на параметры КМР мы сравнили их значения в группах больных в зависимости от типа получаемой МГТ. Результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2. Параметры КМР в группах больных проспективной когорты в зависимости от статуса МГТ (n=41) Примечание. Различия статистически значимы при сравнении с уровнем в 1-й группе (* — p<0,05; ** — p<0,01).

На фоне МГТ или КПОК отмечалось статистически значимое снижение ДАД. В группе больных, не получавших МГТ или КПОК, констатирована диастолическая АГ (ДАД 92±6,3 мм рт.ст.), в группе больных, получавших МГТ с дозой эстрадиола 1 мг/сут, ДАД составляло 83,6±5,1 мм рт.ст., в группе МГТ с дозой эстрадиола 2 мг/сут — 80,8±4,8 мм рт.ст., и наконец, в группе КПОК — 88,2±7,4 мм рт.ст. (p<0,05 при сравнении значений во 2-й и 3-й группах со значениями в 1-й группе), во всех этих группах ДАД оставалось в пределах нормы.

Кроме того, выявлено статистически значимое повышение уровня ЛПВП — 0,6±0,09 ммоль/л в 1-й группе против 1,5±0,2, 1,7±0,35 и 1,3±0,27 во 2, 3 и 4-й группах соответственно. Выявлена сильная положительная корреляция между дозой эстрогена в МГТ и уровнем ЛПВП (r=0,74).

Таким образом, МГТ в зависимости от дозы (по содержанию эстрадиола) повышает уровень протективных в отношении риска развития атеросклероза ЛПВП, не влияя на уровень общего ХС. МГТ и КПОК способствуют снижению уровня ДАД на 13% (p<0,01) у больных с СШТ.

Оценка состояния сосудистой стенки у больных с СШТ. Эту оценку проводили с помощью аппарата Ангиоскан. Оценивали следующие параметры контурного анализа ПВ: индекс жесткости (SI), который отражает жесткость аорты; индекс отражения (RI) — параметр, характеризующий тонус мелких резистивных артерий; индекс аугментации, служащий индикатором состояния ССС (AIp), нормализованный для пульса 75 уд/мин индекс аугментации (AIp75), в окклюзионной пробе определяли прирост амплитуды сигнала (ПАС) и сдвиг фаз (СФ). Параметры оценки состояния сосудистой стенки с помощью аппарата Ангиоскан приведены в табл. 3. Значение практически всех параметров контурного анализа в группах больных, получавших МГТ или КПОК, оказалось ниже, чем в группе больных, не получавших гормональной терапии.

Таблица 1. Параметры КМР в проспективной и в ретроспективной когортах больных (n=104)* Примечание. * — при сравнении значения всех параметров между когортами p>0,05. ИМТ — индекс массы тела; ОТ — окружность талии; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ХС — холестерин; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; ТГ — триглицериды.

Кроме того, выполняли окклюзионную пробу, во время которой пережимали артерии на руке испытуемого на несколько минут. В ответ на окклюзию после освобождения конечности регистрировали выраженность дилатации сосудов. Полученные данные характеризовали Ф.Э. Результаты окклюзионной пробы представлены в табл. 4. В группах МГТ с дозой эстрадиола 1 или 2 мг отмечалось приблизительно одинаковое статистически значимое повышение амплитуды сигнала по сравнению с 1-й и 4-й группами. СФ оказался сниженным в группах больных, не получавших МГТ и получавших КПОК, однако у больных 4-й группы этот параметр оказался статистически значимо выше, чем в 1-й.

Таблица 1. Параметры КМР в проспективной и в ретроспективной когортах больных (n=104)* Примечание. * — при сравнении значения всех параметров между когортами p>0,05. ИМТ — индекс массы тела; ОТ — окружность талии; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ХС — холестерин; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; ТГ — триглицериды.

При анализе параметров контурного анализа ПВ у больных, не получавших МГТ, наблюдались отчетливые признаки нарушения структуры функционирования артериальной системы, выявляемые в 100% случаев. Повышение SI свидетельствовало о снижении эластичности аорты. МГТ в зависимости от дозы у 77% больных приводила к снижению SI. Он оказался повышенным в 1-й и 4-й группах.

В окклюзионной пробе оценивали Ф.Э. Выявлено ее нарушение у больных в 1-й и 4-й группах, что проявилось в уменьшенном расширении артериол в ответ на прирост кровотока, а также в уменьшении СФ. МГТ способствовала зависимой от дозы нормализации перечисленных показателей, и это свидетельствует, что применение МГТ способствует улучшению ФЭ.

Целью нашей работы явились изучение распространенности врожденных аномалий сердца и распространенности ФР развития ССО у больных с СШТ, а также оценка влияния на эти параметры разных режимов МГТ.

Мы провели оценку распространенности общепринятых ФР развития атеросклеротических заболеваний у больных с СШТ. В обеих когортах больных значения таких параметров, как ИМТ, ОТ, САД, не выходили за пределы нормы, при этом статистически значимо не различались между группами больных; в то же время у больных обеих когорт выявлялось умеренное повышение уровня общего ХС в основном за счет ЛПНП, хотя уровень ЛПВП оказался в пределах нормы, выявлялось повышение уровня Т.Г. Гиперхолестеринемия — один из основных независимых ФР прогрессирования атеросклероза. Таким образом, в нашем исследовании подтверждено наличие атерогенной дислипидемии у молодых больных с СШТ из российской популяции. Наши данный согласуются с результатами, полученным у больных, проживающих в других регионах.

Международные и отечественные рекомендации постулируют необходимость МГТ, начиная с 12 лет, с постепенным увеличением содержания эстрогенного компонента [1, 11]. Мы провели оценку влияния режима МГТ на наличие и выраженность различных ФР развития ССО у больных с СШТ. На фоне МГТ или КПОК отмечалось статистически значимое снижение ДАД по сравнению с больными 1-й группы. АГ страдают приблизительно 50% больных с СШТ [12, 13]. В нашем исследовании больным не выполнялось суточного мониторирования АД и, возможно, поэтому у большинства больных превышение пороговых нормальных уровней АД не зарегистрировано. Тем не менее даже при измерении АД методом Короткова у больных 1-й группы (не получавших МГТ) оказалось возможным констатировать диастолическую А.Г. Вне зависимости от дозы эстрогенного компонента МГТ приводила к статистически значимому снижению ДАД, чего не наблюдалось на фоне КПОК.

Кроме того, МГТ в зависимости от дозы приводила к статистически значимому повышению уровня ЛПВП. Если средний уровень ЛПВП у больных проспективной когорты не отличался от нормы, то при анализе по группам выраженность атерогенной дислипидемии оказалась максимальной в группе больных, не получавших МГТ. Таким образом, МГТ с учетом антиатерогенных свойств ЛПВП способна предотвратить развитие атеросклероза и улучшить прогноз у больных с СШТ.

В работе С. Gravholt и соавт. [14] МГТ сопровождалась уменьшением толерантности к углеводам, однако, как и в нашем исследовании, приводила к снижению ДАД. J. Ostberg и соавт. [15] показали зависимое от дозы влияние МГТ на параметры метаболизма у больных с СШТ: с увеличением дозы эстрадиола (максимально 4 мг) уровень ЛПВП увеличивался, а концентрация глюкозы умеренно снижалась. Эти результаты согласуются с полученными нами данными.

При оценке параметров контурного анализа ПВ у больных, не получавших МГТ, наблюдались отчетливые признаки нарушения структуры функционирования артериальной системы. Повышение SI свидетельствует о снижении эластичности аорты. У больных 1-й группы (без МГТ) и 4-й группы (КПОК) отмечались статистически значимо (p<0,05) большие значения этого показателя, чем у больных 2-й и 3-й групп (получавших МГТ). Это наряду со снижением SI свидетельствует о повышении эластичности артерий на фоне МГТ.

RI оказался повышенным в 1-й и 4-й группах, при этом в указанных группах статистически значимо (p<0,05) отличался от более низких и нормальных уровней в группах больных, получавших МГТ в дозе 1 мг (2-я группа) или 2 мг (3-я группа) эстрогена. Таким образом, для больных с СШТ характерно повышение тонуса периферических артерий и артериол, МГТ способствует снижению их тонуса.

При окклюзионной пробе выявлено нарушение ФЭ у больных в 1-й и 4-й группах, что проявилось в уменьшенном расширении артериол в ответ на увеличение кровотока, а также в уменьшении С.Ф. При этом МГТ способствовала нормализации данных показателей (статистически значимое отличие от параметров в 1-й и 2-й группах, причем изменения зависели от дозы), что согласуется с данными зарубежных исследователей. В исследовании М. Elsheikh и соавт. [16] проведение МГТ у больных с СШТ сопровождалось снижением AIp, характеризующего жесткость аорты. С учетом того, что в этом исследовании изменений параметров липидного состава крови или АД под действием МГТ не наблюдалось, можно сделать вывод о снижении жесткости артериальной стенки (ЖАС) под действием МГТ через другие механизмы, в частности улучшение Ф.Э. Данное предположение подтверждается полученными нами данными.

Уменьшение ЖАС, склонности артериол к спазму и улучшение ФЭ у больных с СШТ, получавших МГТ, соответствует полученным нами результатам и данным литературы о снижении ряда ФР, поражающих стенку артерий, под действием МГТ. По нашим данным, МГТ приводит к снижению уровня ДАД и повышению уровня протективных ЛПВП.

Таким образом, МГТ, благоприятно влияя на ФЭ сосудов и снижая выраженность атерогенной дислипидемии, потенциально способствует уменьшению риска развития ССО у больных с СШТ.

Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 17−75−30035.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.