Вторичный антифосфолипидный синдром при скв

 В последние годы внимание исследователей привлечено к изучению роли антител к фосфолипидам (АФЛ) в развитии тромботических нарушений и сосудистой патологии при системной красной волчанке (СКВ). АФЛ рассматриваются как гетерогенная популяция антител, реагирующих с кардиолипином и другими отрицательно заряженными фосфолипидами, обладающими активностью волчаночного антиноагулянта (ВА) или обусловливающими развитие ложноположительной реакции Вассермана (ЛПРВ). Убедительно показано, что продукция АФЛ ассоциируется с развитием достаточного очерченного симптомокомплекса, получившего название антифосфолипидного синдрома (АФС), одним из проявлений которого является поражение центральной нервной системы. (ЦНС).

Спектр неврологических нарушений, связанных с продукцией АФЛ, весьма широк и включает нарушение мозгового кровообращения (НМК), хорею, судорожной синдром, мигрень, нарушения зрения, психоз, поперечный миелит, синдром Гийена–Барре. К настоящему времени в литературе накоплено много данных, подтверждающих наличие такой связи при СКВ. Однако большинство работ посвящено описанию отдельных клинических наблюдений или наличие АФЛ исследовалось в общей популяции больных СКВ, что не позволяет составить представление об истинной частоте и спектре неврологических нарушений, ассоциирующихся с выявлением этих антител.

Целью настоящего исследования явилось выявить взаимосвязь поражения ЦНС у больных СКВ с уровнем кардиолипинзависимой β-клеточной активации (CLBA) и наличием других признаков антифосфолипидного синдрома.

Материалы и методы

Под нашим наблюдением находились 52 больных СКВ (49 женщин 3 мужчин в возрасте от 16 до 36 лет). У 2 больных имело место острое, у 17 — подострое и у 36 — хроническое течение болезни. I–ю степень активности патологического процесса мы наблюдали у 9 больных, II-ю — у 30 и III-ю — у 13 пациентов.

При постановке диагноза пользовались критериями АРА, а степень активности, особенности развития и характер течения, определяли в соответствии с классификацией СКВ, предложенной В.А. Насоновой

Определение CLBA кардиолипинзависимой β-клеточной активации проводили разработанным нами методом, основанным на количественном изучении Ig-синтезирующей функции лимфоцитов в присутствии кардиолипина (опыт) и без него (контроль), предварительно определив CLBA у практически здоровых лиц. С этой целью исследовали 20 здоровых лиц из числа студентов и доноров. Установив среднее значение CLBA в группах здоровых, вычисляли нормальные показатели CLBA, для чего находили максимальное значение доверительного интервала по формуле: dmax = M ± ?m, при Р< 0,001. Исходя из этого, значение показателя CLBA 2,3 усл. ед. принято за верхнюю границу нормы. Отсюда положительным результатом CLBA считали значение показателя превышающего 2,3 усл. ед.

Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере с помощью пакета статистических программ с выведением критерия t-Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение.

В ходе работы исследуемые больные были разделены на 2 большие группы, первую из которых в количестве 33 человек составили больные СКВ с клиническими признаками поражения ЦНС. Группу сравнения составили 19 больных СКВ без клинических признаков церебральной патологии.

Наиболее частыми проявлениями поражения ЦНС у больных СКВ были неврастенический синдром, который наблюдался у 22 наших больных, причем 11 из них неврастенический синдром сочетался с рассеянной симптоматикой церебрального поражения. Нарушение мозгового кровообращения имело место у 11 больных, полинейропатия — у 6. У двух больных наблюдались различные психические расстройства. Нередким неврологическим проявлением СКВ являлась мигрень, которая была диагностирована у 5 больных. Из более редких форм неврологической патологии при СКВ мы наблюдали поперечный миелит, хорею и эпилептический синдром – по 1 случаю.

В таблице №1 представлены признаки АФС у больных СКВ.

Таблица №1. Проявления антифосфолипидного синдрома у больных СКВ.

Как следует из таблицы № 2, у больных с церебральной патологией, положительных CLBA достоверно чаще встречались артериальные тромбозы (в том числе НМК) и ЛПРВ.

В результате проведенного нами клинико-лабораторного анализа среди больных СКВ с церебральной патологией было выделено 14 человек с АФС. Неврологическая патология была следующей: 10 человек перенесли ОНМК; у одной больной имели место эпилептические припадки. Полинейропатия наблюдалась у 1 больной в сочетании с поражением глазодвигательного нерва. У другой больной патология нервной системы представлена неврастеническим синдромом с мигренеподобными головными болями и явлениями вегето-сосудистой дистонии. Тромбозы глубоких вен голеней были выявлены у 8 больных, тромбоз мелких ветвей легочной артерии — у одной больной. Привычное невынашивание беременности имело место у 5 больных. СЛ выявлено — у 13, синдром Рейно — у 7, дигитальные капилляриты — у 4 больных, трофическая язва в двух случаях, порок сердца — у 5 больных, недостаточность митрального клапана (3 человека) и комбинированный митрально-аортальный порок (2-е больных). ЛПРВ и тромбоцитопения выявлены у 8 и 7 больных соответственно.

Заключение.

В заключение следует отметить, что изучение CLBA в развитии цереброваскулярный расстройств при СКВ представляет значительный научный интерес, поскольку в настоящее время не существует иммунологических маркеров поражения ЦНС при СКВ, а известные иммунологические показатели, характеризующие активность СКВ в целом, не отражают активности церебральной патологии при этом заболевании.

Образование и уровень CLBA при СКВ в ряде случаев ассоциируется с развитием АФС, при этом наиболее тяжелые формы поражения ЦНС (ОНМК, эпилептический синдром, хореический гиперкинез, полинейропатия) наблюдаются у больных СКВ с АФС.

Представлен клинический случай течения двух беременностей у женщины с системной красной волчанкой (СКВ) и вторичным антифосфолипидным синдромом (АФС).
Цель исследования – оценить исход беременности у пациентки при наличии вторичного АФС на фоне СКВ в зависимости от тактики ведения.
Данное наблюдение показывает, что сочетание таких тяжелых патологий, как СКВ и АФС значительно ухудшает акушерский исход. Однако своевременное выявление АФС у женщин с СКВ, наступление беременности на фоне ремиссии основного заболевания, адекватно подобранная терапия, междисциплинарное наблюдение таких пациенток позволяет добиться благоприятного исхода беременности.

Одной из основных проблем современного акушерства является антифосфолипидный синдром (АФС), тактика ведения беременности при котором до конца не определена. АФС – клинико-­иммунологический симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы и/или привычное не­вынашивание беременности. В основе развития клиники АФС лежит невоспалительный аутоиммунный процесс, характеризующийся выработкой антител к фосфолипидам (аФЛ) [1].

Выделяют первичный и вторичный АФС [1].

Первичным АФС называется идиопатически возникающая патологическая выработка аФЛ, которая может долго протекать бессимптомно, а затем внезапно дебютировать венозными и/или артериальными тромбозами, спонтанными абортами и внутриутробной гибелью плода. Выработка аФЛ на фоне уже протекающих системных заболеваний (системная красная волчанка (СКВ), склеродермия, дерматомиозит и др.), а также при ряде других патологических состояниях является признаком вторичного АФС [1]. Несмотря на многочисленные исследования, механизм действия аФЛ и обусловленные ими клинические проявления до конца не изучены.

Наиболее характерным проявлением АФС является акушерская патология (привычное невынашивание беременности, антенатальная гибель плода), частота которой может достигать 80% [2]. Потеря плода может наступить в любые сроки беременности, но несколько чаще – во II и III триместрах [3]. Особого внимания заслуживает вторичный АФС при СКВ в период гестации.

Известно, что сама по себе СКВ является фактором риска неблагоприятного течения и исхода беременности [4]. Число неблагоприятных исходов беременности резко возрастает при наличии вторичного АФС. Возникновение осложнений беременности у больных СКВ с аФЛ связывают с угнетением продукции простациклина в организме матери и плода, а также с повреждением фосфолипидных структур эндотелиоцитов плаценты. Эти процессы нарушают развитие плаценты, ингибируют ее трансмиссионную способность и индуцируют развитие в ней и в сосудистом русле плода тромботических и инфарктных изменений [5]. Кроме того, физиологические изменения в системе гемостаза, возникающие при беременности у женщин с аФЛ, обусловливают повышенный риск развития тромботических осложнений различных локализаций в период гестации [4]. У аФЛ-позитивных женщин при отсутствии лечения лишь 9% беременностей заканчиваются рождением живых детей [5].

Исход беременности у больных СКВ с АФС в значительной степени определяется своевременной диагностикой синдрома и назначением терапии, способствующей снижению риска различных осложнений, мультидисциплинарным контролем с привлечением акушеров, ревматологов и неонатологов, что демонстрирует следующий клинический случай.

Больная С., 25 лет, с 2004 года (с 17 лет) страдает СКВ. Заболевание началось с поражения мелких суставов кистей. В дальнейшем присоединились артриты лучезапястных, локтевых, коленных суставов. Отмечалось повышение в крови уровня ревматоидного фактора. В связи с подозрением на ревматоидный артрит проводилось лечение нестероидными противовоспалительными средствами, метотрексатом. Позже присоединилась лихорадка, «бабочка», лимфаденопатия, плевропневмония, поражение тазобедренных суставов, гематологические (Кумбс-позитивная анемия), иммунологические изменения, в связи с чем выставлен диагноз СКВ. Начата терапия метипредом (12 мг в день), плаквенилом (200 мг в день). В дальнейшем отмечались неоднократные эпизоды обострения СКВ, рекомендовано к терапии добавить азатиоприн, циклофосфан. Но данные рекомендации женщиной не выполнялись. Неоднократно находилась на стационарном лечении по месту жительства, проводился плазмаферез, пульс-терапия глюкокортикостероидами, цитостатиками. На фоне этого лечения состояние несколько стабилизировалось.

В ФГБУ НИИ ревматологии РАМН впервые консультирована в 2009 г. При обследовании выявлены легкая анемия, незначительная лейкопения, увеличение скорости оседания эритроцитов (35 мм/ч). Также отмечались иммунологические изменения: увеличение антинуклеарного фактора (АНФ) в 2 раза, ревматоидного фактора в 2,5 раза, повышение криоглобулинов (+1, которые в норме отсутствуют), IgG-антител к кардиолипину (аКЛ). Клубочковая фильтрация почек была снижена до 63 мл/мин. По данным компьютерной томографии грудной клетки выявлен фиброзирующий альвеолит. Обнаружена остеопения L1-L4 (денситометрия). Проведена пульс-терапия метипредом 1,5 г и циклофосфаном 800 мг.

До 2011 г. состояние оставалось стабильным. В конце июля 2011 г. появились эритематозные папулы на скулах, позже присоединились слабость, сонливость, заторможенность, на фоне чего произошла потеря сознания. Госпитализирована в реанимационное отделение по месту жительства. В течение нескольких дней находилась в состоянии комы. По данным люмбальной пункции и магнитно-резонансной томографии головного мозга патологии не выявлено. Диагностирована «волчаночная энцефалопатия на фоне церебрального васкулита». Проводилась пульс-терапия метипредом с положительным эффектом. Выписана домой по настоятельному желанию через 7 дней. Продолжала принимать метипред в дозе 8 мг в сутки.

В сентябре 2011 г. через 2 месяца после обострения СКВ на фоне глюкокортикостероидной терапии наступила первая беременность. С 12–13 недель беременности стали отмечаться преходящие затруднения речи, дезориентация, нарушение памяти. Женщина наблюдалась в женской консультации по месту жительства, где данным симптомам врачом не было уделено должного внимания. Обратилась в ФГБУ НИИ ревматологии РАМН лишь в сроке беременности 18–19 недель, где была обследована.

В иммунологическом анализе крови отмечалось значительное повышение уровня аSm (высокоспецифичные для СКВ антитела к ядерному антигену Sm) – 171,1 ед/мл (норма – 0–25), аRNP-70 (антитела к белковым компонентам малого ядерного нуклеотида) – более 200 ед/мл (норма – менее 25), увеличение уровня АНФ – 1/640 (норма – 1/160), C-реактивного белка (СРБ) – 8,2 г/л (норма – 0–5), С3 компонент комплемента был снижен – 0,79 г/л (норма – 0,9–1,8).

Были обнаружены высокие титры аФЛ: аКЛ IgG 71,5 ед/мл (норма – 0–23), аКЛ IgM 40,9 ед/мл (норма – 0–26), аβ2-гликопротеин (ГП) IgG 87,2 ед/мл (норма – 0–9), аβ2ГП IgМ 26,9 ед/мл (норма – 0–9).

На тот момент диагноз был следующим: СКВ, хроническое течение, 1-я степень активности: синдром Рейно, иммунологические нарушения, АНФ (+). Диагноз АФС выставлен не был. Проведена пульс-терапия метипредом в дозе 250 мг, увеличена пероральная доза метипреда до 10 мг в сутки, назначены плаквенил (200 мг в сутки), курантил, тромбо – АСС. Срок беременности на момент выписки из НИИ ревматологии составлял 20 недель. Сразу после этого пациентка госпитализирована в ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова. При проведении обследования выявлен высокий уровень аФЛ: антитела к β2ГП увеличены в 6 раз, аКЛ – в 5 раз, антитела к фосфатидилсерину – в 4 раза. По данным гемостазиограммы выявлены признаки гиперкоагуляции.

Данные клинико-лабораторного обследования и анамнеза позволили выставить диагноз вероятного вторичного АФС на основании классификационных критериев Саппоро (1999) [6, 7] по следующим диагностическим критериям: поражение центральной нервной системы; наличие аКЛ более 5 стандартных девиаций.

Уже в этом сроке по данным ультразвукового исследования (УЗИ) была зарегистрирована задержка развития плода на 4 недели, отмечалось умеренное маловодие. По данным допплерометрии выявлено снижение маточно-плацентарного кровотока. В течение месяца пациентка находилась на стационарном лечении. Проводилась антибактериальная, антикоагулянтная, инфузионная терапии. При динамическом наблюдении на протяжении 4 недель прироста массы плода не отмечено. В сроке беременности 26 недель диагностирована антенатальная гибель плода. 28.02.12 произошли индуцированные ранние самопроизвольные роды мертвым плодом женского пола массой 420 г, длиной 35 см.

По данным патологоанатомического исследования плода и последа были выявлены признаки первичной плацентарной недостаточности. Имели место множественные крупные инфаркты ворсинчатого дерева, базальный децидуит, признаки умеренной преплацентарной гипоксии. Гистологическое строение внутренних органов плода соответствовало сроку гестации.

В послеродовом периоде получала антибактериальную терапию (цефабид), в связи с сохраняющимися признаками активации внутрисосудистого свертывания крови – низкомолекулярные гепарины (НМГ). Продолжена терапия основного заболевания (метипред 10 мг, плаквенил 200 мг). Проведена «пульс-терапия» метипредом в течение 3 дней. На 3-и сутки послеродового периода был зарегистрирован подъем температуры тела до 40,4°С. По данным УЗИ малого таза патологии не выявлено. Уровень лейкоцитов в крови был в пределах допустимых значений, нейтрофильного сдвига выявлено не было. Проведена смена антибактериальной терапии, продолжена инфузионная терапия. Температура нормализовалась на 5-е сутки.

Одной из причин лихорадки могла быть неполная ремиссия основного заболевания пациентки, так как беременность наступила через 2 месяца после рецидива заболевания. Вероятно, была подобрана недостаточно адекватная терапия. Такой короткий интервал между рецидивом заболевания и беременностью, позднее обращение в НИИР и НЦАГиП не позволили назначить и провести адекватную терапию. Кроме этого, запоздалая диагностика вторичного АФС и поздно начатое лечение НМГ могли быть основными причинами развития первичной плацентарной недостаточности и антенатальной гибели плода у молодой женщины.

Через 1 месяц после родов была вновь госпитализирована в ФГБУ НИИ ревматологии РАМН. При обследовании выявлена легкая анемия, умеренная активация внутрисосудистого свертывания крови, сохранялась высокая иммунологическая активность основного заболевания. Уровень аФЛ оставался очень высоким (IgG аКЛ 76,4, IgM аКЛ 28,9, aβ2ГП IgG более 100, aβ2ГП IgМ более 11,5). По данным магнитно-резонансной томографии головного мозга: минимально выраженные неспецифические резидуальные изменения поверхностного белого вещества правой лобной доли. Данные изменения были расценены как проявления вторичного АФС.

Формулировка диагноза изменена: СКВ, хроническое течение, 2-я степень активности: иммунологические нарушения, АНФ (+), с симптомами склеродермии (синдром Рейно, поражение легких в анамнезе) в рамках оverlap-синдрома. АФС. В пользу диагноза вторичного АФС появился еще 1 клинический критерий – антенатальная гибель плода. Продолжена терапия метипредом 14 мг в день, плаквенилом 200 мг в день, курантилом, назначен варфарин, миакальцик. На фоне проводимой терапии состояние стабилизировалось. Уровень Д-димера нормализовался, уровень аФЛ уменьшился.

Через 6 месяцев после стабилизации состояния и подбора адекватной терапии наступила вторая беременность. Варфарин отменен. С ранних сроков наблюдалась в ФГБУ НИИ ревматологии РАМН и ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова. На протяжении всей беременности продолжала получать глюкокортикоидную (метипред 14 мг в день), иммуносупрессивную (плаквенил 400 мг в день), антикоагулянтную (фраксипарин 0,6 мг в день п/к), антиагрегантную (курантил 75 мг в день), ангиопротекторную (ангиовит) терапию. Также назначались полиненасыщенные жирные кислоты, препараты кальция. На протяжении беременности состояние оставалось стабильным. Течение беременности осложнилось легкой анемией (по поводу чего получала препараты железа), угрозой прерывания беременности на ранних сроках (проводилась спазмолитическая терапия).

В сроке 36 недель в связи с развитием регулярной родовой деятельности поступила в Центр для родоразрешения. Роды закончились путем операции кесарева сечения в экстренном порядке в связи с острой гипоксией плода. Родился живой недоношенный мальчик с тугим трехкратным обвитием пуповиной вокруг шеи массой 2375 г, длиной 48 см. Оценка состояния по шкале Апгар 8/8 баллов. В послеоперационном периоде проводилась антибактериальная, антикоагулянтная терапия. Проведена пульс-терапия метипредом 750 мг при сохранении пероральной дозы метипреда и плаквенила. Послеродовый и ранний неонатальный период протекали без осложнений. Выписана на 6-е сутки вместе с ребенком.

Таким образом, данный клинический случай показывает, что факторами неблагоприятного течения и исхода беременности являются не только активность волчаночного процесса при зачатии и в период гестации, поражение почек, но и наличие вторичного АФС. В нашем наблюдении развившееся коматозное состояние до наступления первой беременности, а также преходящее нарушение мозгового кровообращения во время беременности не привлекли к себе должного внимания. Диагноз АФС не был установлен. Не проводилась антикоагулянтная терапия. Первая беременность наступила спонтанно на фоне неполной ремиссии основного заболевания и неадекватно подобранной терапии. Больная наблюдалась только у акушера-гинеколога женской консультации. Известно, что при АФС взаимодействие аФЛ и иммунных комплексов (которые образуются в избыточном количестве при СКВ) с фосфолипидами на мембранах эпителиальных клеток развивается системная эндотелиальная дисфункция и дисрегуляция в системе гемостаза. Проявлениями эндотелиальной дисфункции является усиленная адгезия и агрегация тромбоцитов, нарушение баланса между синтезом простациклина и тромбоксана и, как следствие, невоспалительная эндотелиопатия. Влияние аФЛ на систему гемостаза может проявляться также снижением активности естественных антикоагулянтов и развитием тромботической и иммунной тромбоцитопении. Из-за этих нарушений возникает вазоконстрикция, усиленная агрегация тромбоцитов и реализация в виде тромбоза сосудов различного калибра, в том числе микроциркуляторного русла. Возможны и другие коагуляционные нарушения, однако их конечным результатом при беременности бывает сосудистая недостаточность в плаценте. Все эти изменения, происходя в фетоплацентарном комплексе, становятся этиопатогенетическим фактором задержки развития и антенатальной гибели плода.

Неправильная тактика ведения беременности и неадекватная терапия привели к развитию у пациентки первичной плацентарной недостаточности, а в дальнейшем к антенатальной гибели плода. На наш взгляд причинами неблагоприятного исхода первой беременности были следующие: недостаточно полная постановка диагноза, недооценка тяжести состояния; неполная ремиссия основного заболевания на момент наступления беременности; неадекватная терапия; позднее обращение пациентки в НИИ ревматологии и НЦАГиП.

После первой неудачной беременности женщина была детально обследована, выставлен диагноз вторичного АФС на фоне СКВ. Оптимизирована проводимая терапия – увеличена доза глюкокортикостероидов, начата антикоагулянтная терапия. Вторая беременность также наступила спонтанно, но уже на фоне стабилизации состояния. С ранних сроков проводилось совместное наблюдение за женщиной в НИИ ревматологии и НЦАГиП, адекватная терапия.

При наличии беременности, СКВ и АФС необходимо сочетать НМГ с аспирином, который потенцирует их действие. Наличие в циркуляции аФЛ у беременных с СКВ, особенно в случае имевшихся ранее самопроизвольных прерываний гестации, является показанием для назначения высоких доз глюкокортикостероидов [8]. Описанный случай подтверждает данные авторов.

Выводы

1. Своевременная постановка диагноза вторичного АФС у женщин с такой тяжелой соматической патологией, как СКВ позволяет успешно вынашивать беременность.
2. Серьезный фетальный и материнский прогноз требует обязательного тестирования всех беременных с СКВ на аФЛ в ранние сроки беременности, а лучше уже на этапе ее планирования.
3. Беременность у женщин с СКВ должна наступать на фоне ремиссии основного заболевания и адекватно подобранной терапии.
4. Ведение подобных пациенток должно осуществляться совместно акушером-гинекологом и ревматологом.
5. Беременным с СКВ и АФС необходимо с ранних сроков беременности или уже при ее планировании тщательно корригировать глюкокортикостероидную, иммуносупрессивную терапию, назначать профилактические или лечебные дозы НМГ.
6. На протяжении всего периода гестации должно проводиться динамическое наблюдение за состоянием женщины и плода, тщательный контроль клинико-лабораторных показателей и своевременная коррекция всех изменений.
7. Комплексный подход к ведению беременности у женщин с вторичным АФС на фоне СКВ позволяет достичь благоприятного исхода беременности и получить здорового ребенка.