Врожденная нейтропения код мкб

Год утверждения 2018

Профессиональные ассоциации

• Национальное общество детских гематологов и онкологов
• Национальная ассоциация экспертов в области первичных иммунодефицитов
• Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов

Оглавление

1. Краткая информация
2. Диагностика
3. Лечение
4. Реабилитация
5. Профилактика
6. Дополнительная информация
7. Организация медицинской помощи

1. Краткая информация

1.1 Определение

Нейтропения — состояние, сопровождающееся снижением абсолютного количества нейтрофилов (АКН) (палочкоядерных и сегментоядерных) в периферической крови:

• менее 1,0х109/л у детей до 1 года,
• менее 1,5х109/л у остальных детей и взрослых.

Нейтропении:

• врожденная (генетически детерминированная),
• приобретенная,
• хроническая доброкачественная нейтропения детского возраста.

1.2 Этиология и патогенез

Механизмы развития:

• нарушение продукции гранулоцитов (чаще всего индуцированная ХТ, апластические состояния);
• разрушение гранулоцитов (индуцированная лекарственными препаратами);
• разрушение/потребление нейтрофилов (острые инфекции) — купируется самостоятельно и без осложнений;
• избыточная выработка нейтрофилов с последующим истощением костного мозга на фоне сепсиса у новорожденных.

Патогенез транзиторной нейтропении неонатального возраста неизвестен, возможна связь с недостаточностью плацентарного кровотока при преэклампсии и эклампсии беременных.

У недоношенных детей с низкой массой тела возможна нейтропения.

Препараты, способные вызвать нейтропению в среднем на 15 сутки после начала приема:

• Противосудорожные (карбамазепин, диазепам, фенитоин, вальпроат натрия)
• Антипсихотические и антидепрессанты (галоперидол, клозапин)
• Сердечно-сосудистые (прокаинамид, каптоприл, пропранолол, гидралазин, метилдопа, нифедипин, пропанорм)
• Антибиотики, сульфаниламиды, противотуберкулезные антигельминтные, противовирусные (ко-тримоксазол, пенициллины, цефалоспорин, ванкомицин, хлорамфеникол, гентамицин, клиндамицин, доксициклин, гризеофульвин, линкомицин, нитрофураны, изониазид, ПАСК, рифампицин, стрептомицин, этамбутол, мебендазол, левомизол, ципрофлоксацин, зидовудин, ацикловир)
• Анальгетики (ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен, амидопирин, фенилбутазон)
• Антитиреоидные (тиамазол)
• Антигистаминные (пипольфен, ранитидин)
• Другие (аллопуринол, колхицин, аминоглютетимид, фамотидин, безафибрат, флутамид, тамоксифен, пеницилламин, фениндион, ДДТ, спиронолактон, леводопа+бенсеразид)

Первичная иммунная нейтропения (ИН)

Виды иммуноопосредованных первичных нейтропений:

• аллоиммунная,
• изоиммунная,
• аутоиммунная

Неонатальная аллоиммунная нейтропения:

• реже транзиторной нейтропении неонатального возраста;
• трансплацентарное попадание материнских антител (лейкоагглютинины) к отцовским антигенам на поверхности нейтрофилов плода;
• быстрая элиминация покрытых антителами зрелых нейтрофилов;
• наиболее значимые для выработки антител аллели нейтрофильных антигенов человека (HNA) — полиморфные формы FCGR3B: HNA 1a, -1b, -1c;
• возможна несовместимость с HNA2, -3а, -4а, -4b и -5а;
• протекает бессимптомно или в легкой форме;
• различной степени тяжести;
• возможны тяжелые инфекционные осложнения (омфалит, целлюлит, сепсис, менингит);
• самостоятельно разрешается к 6 неделям жизни, но может длиться и до 6 месяцев.

Изоиммунная нейтропения

• у детей, рожденных страдающими аутоиммунной нейтропенией матерями;
• обусловлена трансплацентарным переносом антител класса IgG от матери;
• антитела могут вызывать агранулоцитоз с риском тяжелых инфекций, аналогичных аллоиммунной нейтропении;
• для д иагноза необходимо исследование абсолютного количества нейтрофилов у матери ребенка.

Аутоиммунная нейтропения

• синтез и циркуляция у пациента антинейтрофильных антител;
• повышенная деструкция нейтрофилов под воздействием ауто- или алло-антигранулоцитарных антител;
• антигранулоцитарные антитела (обычно IgG-антитела) направлены против специфических нейтрофильных антигенов HNA1а и HNA2b;
• определяются аутоантитела к различным поверхностным антигенам нейтрофилов: FcγRIIIb (CD16b), LCAMb (CD11b/CD18), C3b комплементарному рецептору (CD35), FcγRII (CD32).
• возможна наследственная предрасположенность, ассоциации с определенным HLA-фенотипом, инфекцией парвовирусом В19;
• диагностируется в первые 2 года жизни, возможна у подростков и взрослых;
• вне зависимости от степени, инфекционные проявления обычно не сильно выражены;
• 10-12 % риск тяжелых осложнений (сепсис, пневмония, менингит);
• самостоятельно разрешается к 2-3 годам в 95%, но может и до 5-6 лет;
• диагностика по выявлению антигранулоцитарных антител, но у значимой части пациентов аутоантитела не находят («идиопатическая»).

Костный мозг при иммунной нейтропении:

• гранулоцитарный росток, как правило, имеет нормальный или повышенный клеточный состав;
• возможен «обрыв созревания», всегда достаточно поздний̆ — на стадии зрелых форм;
• возможны макрофаги, фагоцитирующие примированные антителами гранулоциты.

При приобретенной нейтропении у подростков и взрослых дифференциальный диагноз со вторичной иммунной нейтропенией на фоне:

• системной̆ красной̆ волчанки,
• ревматоидного артрита,
• гранулематоза Вегенера и др.

«Доброкачественная нейтропения детского возраста»:

• маргинация нейтрофилов приводит к артефактной нейтропении при исследовании крови, без снижения выработки или разрушения нейтрофилов;
• часто встречающееся состояние на 1-2 году жизни;
• выявляют случайно при плановом исследовании общего анализа крови;
• даже при АКН менее 0,5х109/л не отмечается значимых инфекционных эпизодов;
• интеркуррентные заболевания быстро повышают гранулоциты до нормальных значений;
• не требуется дополнительной диагностики;
• нет необходимости в терапевтических мероприятиях.

Диагноз «идиопатическая нейтропения» устанавливается при исключении вышеперечисленных причин нейтропенических состояний.

1.3 Эпидемиология

Частота изоиммунной нейтропении 2 на 1 000 живых новорожденных.

Частота первичной аутоиммунной нейтропении 1 на 100 000 населения.

1.4 Кодирование по МКБ 10

Р 61.5 – преходящая неонатальная нейтропения

D70 – агранулоцитоз (так же по данному коду кодируется врожденная нейтропения)

D72.8 – другие уточненные нарушения белых кровяных клеток

D72.9 – нарушение белых кровяных клеток неуточненное

1.5 Классификация

По длительности:

• до 3 мес — острая (транзиторная).
• более 3 мес – хроническая.

По степени выраженности:

• легкая АКН 1,0 — 1,5х109/л
• средняя 0,5 — 1,0х109/л
• тяжелая (агранулоцитоз) менее 0,5х109/л

А) Приобретенные нейтропении:

1. Иммунная нейтропения:

• Изоиммунная нейтропения новорожденных
• Хроническая аутоиммунная нейтропения
• Синдром Фелти
• Нейтропения, обусловленная активацией комплемента
• Секвестрация в селезенке

1. Нейтропения на фоне миелодиспластического синдрома
2. Инфекционно-ассоциированная нейтропения (включая СПИД)
3. Нейтропения, связанная с питанием (дефицит фолатов, дефицит витамина В12, дефицит меди и др.)
4. Нейтропения, вызванная радиацией
5. Лекарственно индуцированная нейтропения
6. Нейтропения, связанная со злокачественным заболеванием

Б) Врожденные нейтропении (ВН)

1.6 Клиническая картина

Вне зависимости от степени тяжести тяжелые инфекционные заболевания в 10-12%.

В большинстве случаев протекает бессимптомно.

В неблагоприятных случаях проявляется:

• рецидивирующим стоматитом,
• гингивитом,
• кожными инфекционными процессами,
• крайне редко пневмония, сепсис, менингит.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Для верификации диагноза и оценки степени тяжести нейтропении:

• жалобы и анамнез жизни – как правило нет активных жалоб, но возможны рецидивирующие поражения слизистой или инфекции;
• семейный анамнез при подозрении на врожденный генез;
• анализ частоты инфекционных заболеваний и степень их тяжести (омфалита, парапроктита, кожных абсцессов, острых лимфаденитов, стоматитов, гингивитов, отитов, бронхопневмоний и инфекций других локализаций);
• эпизоды немотивированной лихорадки;
• сроки и частота госпитализаций,
• заживление ран после порезов, ссадин, травм,
• прием лекарственных препаратов.

При оценке предыдущих анализов крови:

• уточнить возраст впервые обнаруженного снижения АКН в периферической крови,
• продолжительность и степень нейтропении,
• повышение АКН на фоне инфекционных заболеваний.

Все клинические анализы крови пациента желательно представить в виде таблицы.

2.2 Физикальное обследование

Полный физикальный осмотр для оценки тяжести состояния.

Для большинства с приобретенной нейтропенией характерно нормальное физическое развитие, удовлетворительный соматический статус.

При врожденной нейтропенией возможно отставание в физическом развитии, фурункулы, абсцессы.

При синдромах Чедиаки-Хигачи, Грисцелли, 2 типа Германского-Пудлака характерны пепельные или седые волосы, альбинизм.

Для пациентов с синдромом МакКьюсика характерна гипоплазия волос.

Обязательная оценка состояния слизистой полости рта, зубов.

2.3 Лабораторная диагностика

Общий анализ крови (ОАК) с лейкоцитарной формулой, СОЭ с определением тяжести нейтропении и оценки других ростков кроветворения для дифференциального диагноза с апластическими состояниями и МДС.

АКН = (% палочкоядерных + % сегментоядерных) х общее число лейкоцитов/100.  

При нейтропении на фоне инфекционного заболевания повторение ОАК через 1 и 2 недели после выздоровления от инфекции.

При наличии очагов инфекции – СРБ для определения тяжести инфекционного процесса.

Из-за малой информативности не рекомендуется в рутинной практике исследовать аутоантитела к поверхностным антигенам нейтрофилов/антинейтрофильные аутоантитела (тест на агглютинацию гранулоцитов и/или тест на иммунофлюоресценцию гранулоцитов).

При нейтропении на фоне анемии исследование фолиевой кислоты, витамина В12, меди для исключения дефицита питания.

При тяжелых, затяжных инфекциях с длительной антибактериальной терапией и сопутствующей синдромальной патологии для дифференцировки диагноза с ВН, первичным иммунодефицитным состоянием исследование:

• сывороточных иммуноглобулинов крови (IgG, IgA, IgM),
• иммунофенотипирование лимфоцитов.

При невозможности достоверно исключить врожденный генез и при длительных тяжелых инфекционных заболеваниях до начала лечения рчГ-КСФ — костномозговая пункция (КМП):

• аспирация костного мозга из 2-3 анатомических точек;
• пункция переднего и заднего гребня крыльев подвздошных костей;
• стернальная пункция у детей запрещена;
• до года возможна пункция бугристости большеберцовой кости;
• при циклической нейтропении выполняется только в нейтропеническую фазу.

При подозрении на врожденную нейтропению и перед началом длительной терапии рчГ-КСФ — цитогенетическое исследование (ЦГ) костного мозга для исключения хромосомных перестроек.

2.4 Инструментальная диагностика

УЗИ органов брюшной полости, почек, щитовидной железы, сердца.

Рентгенография придаточных пазух носа

Рентгенографии грудной клетки.

Дополнительное обследование на наличие очагов инфекции при соответствующей симптоматике:

• жалобы на ЖКТ, ССС, со мочеполовую системы,
• немотивированная лихорадка,
• гнойные риниты, длительный кашель,
• повышенная потливость,
• головные боли.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

При отсутствии тяжелых инфекционных заболеваний динамическое наблюдение без специализированной терапии:

• доброкачественной нейтропении,
• лекарственной нейтропении,
• транзиторной нейтропении,
• иммунной/идиопатической нейтропении.

При развитии тяжелого бактериального заболевания на фоне агранулоцитоза при приобретенной нейтропении — антибактериальная терапия препаратами широкого спектра, не индуцирующими нейтропении.

При агранулоцитозе на период инфекции рчГ-КСФ (ленограстим, филграстим) в стартовой дозе 3-5 мкг/кг/сут с индивидуальной кратностью и под контролем АКН:

• новорожденным при сепсисе в результате внутриутробного инфицирования,
• пациентам с иммунной/идиопатической нейтропенией при жизнеугрожающих бактериальных заболеваниях.

При агранулоцитозе и рецидивирующих тяжелых бактериальных заболеваниях (стоматит, гингивит, кожные инфекционные процессы и т.д.) рчГ-КСФ (ленограстим/филграстим) в стартовой дозе 3-5 мкг/кг/сут длительно под контролем АКН:

• при отсутствии ответа примерно каждые 7 дней ежедневная доза увеличивается на 5-10 мкг/кг/сут до достижения 1,0-1,5 х 109/л нейтрофилов с дальнейшим изменением интервалов введения (ежедневно, через день, 2 раза в неделю и т.д.).

При иммунной нейтропении с аутонейтрофильными антителами при рецидивирующих стоматитах, тяжелом гингивите или инфекционных эпизодах иммуносупрессивная терапия внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ):

• доза 1-2 г/кг/сут;
• кратность индивидуальная (в среднем 1 раз в 3 месяца);
• эффект в 30% и кратковременный — 1-2 недели.

Пульс-терапия стероидами с иммуносупрессивной целью не рекомендуется в связи с большим количеством побочных явлений.

При хронической нейтропенией с рецидивирующими инфекционными заболеваниями и отсутствии ответа на ргГ-КСФ на весь период агранулоцитоза — профилактическая антибактериальная терапия:

1. Амоксициллин+клавулановая кислота 40 мг/кг/сутки в 2 приема ежедневно;
2. Азитромицин 10 мг/кг/сут 3 раза в неделю;
3. Ко-тримоксазол по триметоприму 5 мг/кг/сут в 2-3 приема 3 раза в неделю.

противогрибковая терапия:

1. Флуконазол 6 мг/кг/сут х 1 раз в день

4. Реабилитация

Социальная и психологическая реабилитация для улучшения качества жизни и адаптации в обществе.

Нет противопоказаний для занятий спортом и реабилитационных мероприятий (физиотерапия и т.д.) при стабильном состоянии пациента.

5. Профилактика

Диспансерное наблюдение:

• педиатра/терапевта по месту жительства на период нейтропении;
• гематолога/иммунолога длительно получающих рчГ-КСФ.

ОАК с подсчетом лейкоцитарной формулы:

• Детям до 12 мес 1 раз в 3 месяца
• Детям старше 12 мес и взрослым 1 раз в 6 мес.
• Всем пациентам на фоне интеркуррентых заболеваний.
• Всем получающим рчГ-КСФ, после подбора индивидуальной дозы и кратности 1 раз в месяц, перед плановым введением рчГ-КСФ
• При необходимости на фоне инфекции, немотивированной лихорадке, ухудшении самочувствия.

Плановая КМП, ЦГ-исследование всем пациентам на длительной терапии (более года) рчГ-КСФ 1 раз в год, при необходимости чаще.

Инструментальные исследования по показаниям.

• ЭКГ – 1 раз в год
• УЗИ брюшной полости, почек, ЭХО-сердца – 1 раз в год
• Денситометрия – 1 раз в год
• Рентгенография грудной клетки, КТ, МРТ – по показаниям.

Периодические контрольные осмотры смежными специалистами для оценки общего состояния здоровья:

• хирург
• стоматолог
• отоларинголог
• кардиолог
• гастроэнтеролог
• офтальмолог
• невролог

Вакцинации всем пациентам с нейтропенией, за исключением пациентов с ВН в составе комбинированных иммунодефицитов с нарушением гуморального звена иммунитета.

Вакцинация на фоне стабильного состояния, при отсутствии катаральных явлений и обострения хронических заболеваний:

• в соответствии с национальным календарем;
• замена ОПВ на ИПВ;
• нет противопоказаний для пробы Манту/Диаскин теста.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Необходимо соблюдение личной гигиены во избежание вторичного инфицирования.

7. Организация медицинской помощи

Показания для плановой госпитализации:

1. Плановая КМП + ЦГ исследование;
2. Динамический контроль состояния при хронических очагах инфекции, проведения инструментального обследования, по показаниям (бронхоальвеолярный лаваж, КТ и т.д.);
3. Подбор дозы и частоты введения рчГ-КСФ.

Показания для экстренной госпитализации:

1. Фебрильная лихорадка на фоне агранулоцитоза;
2. Отсутствие ответа на рчГ-КСФ при инфекционном эпизоде;
3. Подозрение на развитие онкогематологической патологии.

Показания к выписке пациента из стационара:

1. Стабилизация состояния;
2. Окончание планового обследования;
3. Подбор дозы и кратности введения рч-ГКСФ.