Вн титов лептин и адипонектин в патогенезе метаболическго синдрома

The Relationship Between Serum Adiponectin, Tumor Necrosis Factor−Alpha, Leptin Levels and Insulin Sensitivity in Childhood and Adolescent Obesity: Adiponectin is a Marker of Metabolic Syndrome
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3005745/

Цель: Цель исследования: (a) исследовать взаимосвязь между степенью ожирения и адипонектином сыворотки, фактором некроза опухоли (TNF) — α, лептином, уровнем инсулина и липидным профилем; (б) уточнить взаимосвязь между толерантностью к резистентности к инсулину / толерантности к глюкозе и уровням адипоцитокина; и (в) исследовать значение уровней адипоцитокина в качестве маркера метаболического синдрома (МС).

Методы: Мы изучили 151 ожирение детей и подростков (86 мальчиков и 65 девочек, средний возраст 12,3 ± 2,4 года). Мы определили тучность как индекс массы тела (BMI) z-score более чем на 2 SD выше среднего для возраста и пола. Контрольная группа состояла из 100 детей (48 мальчиков, 52 девочки, средний возраст 12,4 ± 2,5 года). Уровень глюкозы натощак, уровни инсулина и липидные профили измеряли во всех случаях и контролировали после 12-часового голодания. Уровни адипонектина, TNF-α и лептина измеряли у субъектов, которые участвовали в адипоцитокиновой ветви исследования. У всех пациентов с ожирением также проводился тест на толерантность к глюкозе (OGTT). Тучные пациенты были сгруппированы в три подгруппы в соответствии с их толерантностью к глюкозе и оценкой чувствительности к инсулину, а также в зависимости от того, были ли они сгруппированы как MS или нет.

Результаты: Уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПНП, логарифмический триглицерид, инсулин, лептин и TNF-α были выше, тогда как уровни адипонектина ЛПВП и квадратного корня были ниже в группе с ожирением по сравнению с контрольными. Множественный регрессионный анализ среди показателей BMI-z, LDL, триглицеридов, HOMA-IR, лептина и TNF-α в качестве детерминантов адипонектина показал, что оценка BMI-z была единственным определяющим фактором для адипонектина (r: -0,45, p

Конфликт интересов: не объявлено.

Ожирение и резистентность к инсулину находятся на пути к обычно встречающимся условиям как в детстве, так и в подростковом возрасте. Это сопровождается увеличением числа молодых людей с ожирением с метаболическим синдромом (МС). Особенности MS включают резистентность к инсулину, непереносимость глюкозы, гипертонию, дислипидемию и центральное ожирение. Все эти параметры являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа (T2DM). Несколько новых особенностей, таких как уменьшение адипонектина и увеличение ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) и C-реактивного белка (CRP), были недавно добавлены к определению MS, которое считается низкосортным воспалительное состояние.

Жировая ткань в настоящее время считается гормональной активностью и участвует в борьбе с метаболизмом. Жировая ткань выделяет большое количество физиологически активных пептидов, которые имеют общие свойства с цитокинами и поэтому называются адипоцитокинами. Лептин, фактор некроза опухолей-альфа (TNF-α), PAI-1, интерлейкин-6 (IL-6) и адипонектин являются одними из этих адипоцитокинов. Адипонектин специфически экспрессируется в адипоцитах человека. Концентрация адипонектина в плазме снижается у лиц с ожирением, а уменьшение массы тела увеличивает его концентрацию (1, 2, 3, 4). В нескольких исследованиях было показано, что адипонектин может играть роль в модуляции метаболизма глюкозы и чувствительности к инсулину (5, 6, 7, 8, 9, 10). Недавние исследования показали, что введение адипонектина грызунам увеличивает индуцированное инсулином фосфорилирование тирозина рецептора инсулина в скелетных мышцах, что приводит к повышению толерантности к глюкозе (11). Также предполагается, что адипонектин оказывает противовоспалительное действие на сосудистую стенку, а также оказывает антиатеросклеротическое действие путем прямого воздействия на эндотелиальные клетки (12, 13). Клинические исследования показали, что уровни адипонектина ниже у лиц с ишемической болезнью сердца (14, 15). Однако отношения между уровнями адипонектина и атеросклерозом или нарушениями обмена веществ, такими как резистентность к инсулину, по-прежнему остаются неясными.

Целью этого исследования было проанализировать (а) взаимосвязь между степенью ожирения и адипонектином сыворотки, TNF-α, лептином, уровнями инсулина, липидным профилем; (б) взаимосвязь между дозой резистентности к инсулину / толерантности к глюкозе и уровнями адипоцитокина; и (c) значение уровня адипоцитокина в качестве маркера MS.

Пациенты и органы управления

Мы изучили 151 ожирение детей и подростков (86 мальчиков и 65 девочек). Средний возраст пациентов составил 12,3 ± 2,4 года (от 7 до 17 лет). Мы определили ожирение как индекс массы тела (ИМТ) z-score, превышающий 2 стандартных отклонения выше среднего по возрасту и полу. Из-за возрастного диапазона в популяции исследования оценка z использовалась для оценки, и вместо абсолютного значения 30 кг / м2 было выбрано 2 SD. Контрольная группа состояла из 100 (48 мальчиков, 52 девочек) nonobese, здоровых детей и подростков, которые были представлены в амбулаторную клинику для острых проблем или обычной проверки. Средний возраст контрольной группы составил 12,4 ± 2,5 года (6-16,8 года).

Высота измерялась до ближайшего миллиметра на настенный стадиометр, а вес измерялся с точностью до 100 г по цифровой шкале SECA с легкой одеждой.

Уровни глюкозы натощак, уровни инсулина и липидные профили (общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП, холестерин ЛПОН и триглицериды) оценивались во всех случаях и контроле после 12-часового голодания. У пациентов с ожирением, тесты функции щитовидной железы, суточные уровни кортизола, базальные уровни АКТГ также измерялись, чтобы исключить гипотиреоз или гиперкортизолизм. У этих испытуемых также был проведен устный тест на толерантность к глюкозе (OGTT).

Тучные предметы и 29 органов управления (17 мальчиков, 12 девочек) согласились принять участие в отделении адипоцитокинов исследования. Средний возраст 29 контрольных случаев составил 12,7 ± 2,6 года (диапазон 7,6-18,2 года). Эта группа была похожа на всю группу в отношении возраста, распределения по полу, полового статуса и ИМТ. Уровни адипонектина, TNF-α и лептина измеряли у субъектов, которые участвовали в оценке адипоцитокина.

Пациенты не получали никаких антигипертензивных препаратов или препаратов, которые могут влиять на метаболизм глюкозы или липидов во время измерений.

вычисления

Следующие расчеты были сделаны с использованием соответствующих формул:

— Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали как: Вес (кг) / высота2 (м). BMI z-score рассчитывали по методу LMS (16) согласно уравнению BMI z-score = (BMI / M) L-1 / LS, где L представляет собой силовое преобразование Box-Cox, необходимое для устранения асимметрии из распределение, M — медиана индекса массы тела в зависимости от возраста, S — коэффициент вариации.

— HOMA-IR рассчитывали как: инсулин натощак (мкУ / мл) х глюкозы натощак (ммоль / л) / 22,5. Точку отсечки для чувствительности к инсулину определяли как 4.17, используя 95-й процентиль HOMA-IR в 100 контрольных случаях. Поскольку препубертатные субъекты содержали менее 15% как тучных, так и контрольных групп, а распределение пубертатных стадий было одинаковым в обеих группах, этот единственный уровень отсечки для HOMA-IR был использован.

Дизайн исследования

Были проведены следующие анализы:

а) Клинические и биохимические характеристики тучной популяции сравнивались с здоровым контролем.

б) Эффект степени ожирения, определяемый оценкой ИМТ-г на ​​уровнях адипоцитокина в сыворотке, анализировался линейной корреляцией. Оценка BMI-z и другие параметры (LDL, триглицерид, HOMA-IR, лептин и TNF-α, которые могут влиять на адипонектин) были проанализированы путем множественной регрессии, чтобы найти детерминанты адипонектина.

c) Проанализирована связь между толерантностью к резистентности к инсулину / глюкозе и уровням адипоцитокина. Для этого анализа пациенты с ожирением были сгруппированы в три подгруппы в соответствии с толерантностью к глюкозе и чувствительностью к инсулину. Критерии ВОЗ для толерантности к глюкозе и наш уровень отсечения для резистентности к инсулину, определенный HOMA-IR (4, 17), были использованы для группировки пациентов следующим образом:

Группа 1 (n = 90): нормальная толерантность к глюкозе и нормоинсулинемия (NGT + NI)

Группа 2 (n = 44): нормальная толерантность к глюкозе и гиперинсулинемия (NGT + HI)

Группа 3 (n = 17): нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2-го типа (IGT или DM).

Пятнадцать (9,9%) пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (IGT) и двумя пациентами (1,3%) были диабетическими.

Сравнивали уровни Leptin, TNF-α и адипонектина этих групп.

d) Мы также проанализировали значение уровня адипоцитокина в качестве маркера для МС. Тучные пациенты группировали в соответствии с наличием или отсутствием РС. Мы использовали модифицированные критерии Viner и соавт. (17) для диагностики МС (модифицированные из Национальной образовательной программы по холестерину, Группа лечения взрослых). Дислипидемия (уровень триглицеридов> 95-й процентили, уровень ЛПВП 95-й процентиль), IGT и резистентность к инсулину были четырьмя критериями MS. Пациенты были классифицированы как имеющие РС, если они отвечали 3 или более из этих критериев для возраста и пола. Для определения дислипидемии (18) использовались уровни программы Lipid Research Clinics Program (LRCP). Номограммы артериального давления для турецких детей и подростков были использованы для определения гипертонии (19). Семьдесят два пациента с ожирением (47,6%) из 151 были определены как имеющие МС.

Мы сравнивали уровни адипоцитокинов с ожирением с РС и без него.

Исследование было одобрено Комитетом по этике нашего института, и информированное согласие было получено от всех предметов и их родителей после полного объяснения исследования.

Тесты

Уровни глюкозы в плазме и липидов измеряли с помощью автоанализатора (Roche Diagnostics). Уровни плазменного инсулина измеряли с использованием иммунорадиометрического анализа (комплект Biosource INS-IRMA). Уровни адипонектина в плазме измеряли радиоиммуноанализом (Linco Laboratories). Коэффициенты вариации внутри- и меж-анализа составляли 4,5-7,6% и 3,9-6,6%. TNF-α измеряли с использованием иммуноферментного анализа с использованием фермента (ELISA) (Biosource). Коэффициенты вариации внутри- и меж-анализа составляли 3,9-5,2% и 5,9-8,5%. Лептин измеряли с использованием иммунорадиометрического анализа (IRMA) (Diagnostic System Laboratories, Inc.).

Статистический анализ

Сравнение нормально распределенных параметров проводилось с использованием t-теста учащегося. Мы использовали логарифмическое (log) преобразование для нескольких переменных (триглицерид, HOMA-IR), так как их распределение искажено. Преобразование квадратного корня использовалось для преобразования значений адипонектина в нормальное распределение. В анализах мы использовали корреляционный анализ Спирмена, множественную регрессию, t-тест учащегося и ANOVA. Для статистического анализа использовался статистический пакет для социальных наук (SPSS) версии 13.0. Значения P

а) Сравнение клинических и биохимических показателей исследуемой популяции с контрольными

Клинические и биохимические характеристики исследуемой популяции показаны в таблицах 1 и 2. Уровни общего холестерина, холестерина LDL и VLDL, логарифмического триглицерида, инсулина, лептина и TNF-α были выше (p

б) Влияние степени ожирения на уровни адипоцитокина в сыворотке

BMI z-score положительно коррелирует с TNF-α, лептином, логарифмическим триглицеридом, холестерином, LDL, VLDL и log HOMA-IR (r = 0,448, p

Множественный регрессионный анализ среди показателей BMI-z, LDL, триглицеридов, HOMA-IR, лептина и TNF-α в качестве детерминантов адипонектина показал, что оценка BMI-z была единственным определяющим фактором для адипонектина (r = -0,45, p

c) Связь между резистентностью к инсулинорезистентности / толерантности к глюкозе и уровням адипоцитокина

Уровни лептина, адипонектина и TNF-α у тучных субъектов значительно отличались от контрольных. Однако уровни адипоцитокина не различались по группам чувствительности к инсулину среди пациентов с ожирением. Наблюдалась слабая отрицательная корреляция между уровнями адипонектина против групп пациентов с ожирением с увеличением тяжести резистентности к инсулину (r = -0,23, p = 0,005) (таблица 3).

d) Значение уровней адипоцитокина в качестве маркера MS

Базовые метаболические характеристики пациентов с ожирением с МС показаны в таблице 4. Средний уровень адипонектина в сыворотке у субъектов с МС составил 6,1 ± 2,4 мкг / мл, тогда как этот уровень составлял 7,2 ± 2,5 мкг / мл у пациентов с ожирением без МС. Разница между двумя группами была статистически значимой (р = 0,008).

Уровни лептина и TNF-α в сыворотке были сопоставимы между двумя группами (p = 0,547 и p = 0,281). (Фигура 2).

Известно, что адипоциты обладают активной эндокринной функцией; IL-6, TNF-α, PAI-1, лептин и адипонектин производятся в жировой ткани (20). Лептин и адипонектин являются основными адипоцитокинами, секретируемыми жировыми клетками. Лептин воздействует на гомеостаз энергии, уменьшая потребление пищи и воздействуя на липогенез и окисление жирных кислот. В отличие от лептина, концентрации адипонектина в плазме обратно пропорциональны ожирению. Доказательства предполагают, что адипонектин ингибирует продукцию и действие TNF-α (21). TNF-α мешает инсулиновому сигнальному каскаду (21). Лептин и адипонектин изменяют метаболизм глюкозы и липидов, чувствительность к инсулину, потребление пищи, воспалительные процессы и сердечно-сосудистую функцию. Хотя физиологическая роль адипонектина еще не была полностью выяснена, этот белок был вовлечен в патофизиологию резистентности к ожирению, непереносимость глюкозы, метаболизм липопротеинов, опосредованный инсулином, атеросклероз и ишемическую болезнь сердца (1, 7, 8, 12, 13, 22).

Механизмы, ответственные за контроль синтеза адипонектина, пока не определены. Инсулин был единственным гормоном, участвующим в регуляции экспрессии адипонектина. Во время гиперинсулинемико-эвгликемического глюкозного зажима уровни адипонектина подавлялись ниже базального уровня как у пациентов с диабетом, так и у пациентов без диабета (23). Потеря веса вызывает увеличение уровней адипонектина у пациентов с ожирением. Это состояние предполагает наличие механизма отрицательной обратной связи между массой жировой ткани и образованием адипонектина у людей (4).

Исследования взрослых поддерживают роль адипонектина в патогенезе резистентности к инсулину и T2DM (24, 25, 26). Несколько исследований продемонстрировали связь между адипонектином и мерами резистентности к инсулину также в педиатрической возрастной группе (9, 27, 28, 29, 30). Punthkee и др. (31) показали, что адипонектин не был независимо связан с маркерами резистентности к инсулину в молодости. В нашем исследовании уровни адипоцитокина не отличались в группах с ожирением, когда они были сгруппированы в соответствии с резистентностью к инсулину и толерантностью к глюкозе. Уровни адипонектина в группах с гиперинсулинемией и IGT имели тенденцию быть ниже, чем у нормоинсулинемических пациентов с ожирением, однако разница была незначительной. Отсутствие статистической значимости между уровнями адипонектина у тучных детей с разной степенью толерантности к глюкозе не обязательно означает, что эти два параметра не связаны. Количество пациентов в каждой группе в текущем исследовании может быть слишком маленьким для такого вывода. Кроме того, в сыворотке имеются три изоформы адипонектина: низкий, средний и высокомолекулярный. Недавние исследования показали, что толерантность к глюкозе лучше коррелирует с уровнями высокомолекулярных (HMW) комплексов в сыворотке, а не с полным адипонектином (32). Амипонектин HMW может быть лучшим биомаркером резистентности к инсулину, чем обычно используемый показатель общего адипонектина. Механизмы, связанные с низкими уровнями адипонектина у пациентов с резистентностью к инсулину, также остаются неясными. TNF-α является одной из молекул-кандидатов, ответственных за резистентность к инсулину. Выражение и выделение адипонектина из адипоцитов значительно снижаются с помощью TNF-α. Поэтому увеличение TNF-α может частично отвечать за снижение производства адипонектина при ожирении.

У взрослых эпидемиологические исследования показали, что уровни адипонектина в сыворотке отрицательно коррелируют с различными показателями МС, такими как гипертония, резистентность к инсулину, непереносимость глюкозы и дислипидемия. У 967 японских взрослых пациентов с нормальным весом Ямамото и др. (26) показали, что адипонектин плазмы отрицательно коррелирует с ИМТ, систолическим и диастолическим артериальным давлением, глюкозой в плазме натощак, инсулином, резистентностью к инсулину, липопротеином холестерина общей и низкой плотности, триглицеридов и мочевой кислоты и положительно коррелирует с холестерином высокой плотности липопротеинов. Более низкие уровни адипонектина в плазме наблюдаются не только у пациентов с ожирением, но и у пациентов с Т2DM и болезнью коронарной артерии также снижаются уровни адипонектина. Hotta и др. (8) показали, что уровни адипонектина у пациентов с T2DM были ниже, чем у пациентов без диабета, и были особенно низки у пациентов с ишемической болезнью сердца. Исследование Weyer et al (24) показало, что гипоадипонектинемия более интенсивно связана со степенью резистентности к инсулину и гиперинсулинемией, чем с степенью ожирения или непереносимости глюкозы. Мацубара и др. (33) показали, что адипонектин плазмы отрицательно коррелирует с триглицеридом сыворотки, атерогенным индексом, апо B или апо E и положительно коррелирует с уровнями HDL-холестерина или апо A-I. Эти данные свидетельствуют о том, что низкие концентрации адипонектина связаны с некоторыми из известных факторов риска атеросклероза, такими как низкий уровень ЛПВП-холестерина или гипертриглицеридемия. Кажется вероятным, что существует связь между гипоадипонектинемией и РС.

Сообщалось также об обратной корреляции между уровнями адипонектина в сыворотке и гиперинсулинемией, резистентностью к инсулину и дислипидемией в ограниченном числе исследований, проведенных у детей (3, 10, 28, 29, 31, 34). Winer et al (35) выполнили стандартную OGTT и получили базовые измерения для адипонектина, липидного профиля плазмы, CRP, IL-6 и лептина в многонациональной когорте из 589 детей и подростков с ожирением. Эти авторы обнаружили, что связь между уровнями адипонектина и сильным маркером воспаления, CRP, не зависит от резистентности к инсулину и ожирения у детей и подростков с ожирением. Они предположили, что адипонектин может функционировать как биомаркер МС в детском ожирении. Огава и др. (36) показали, что гипоадипонектинемия связана с накоплением висцерального жира и МС у мальчиков, страдающих ожирением. Наши результаты согласуются с предыдущими сообщениями о том, что уровни адипонектина в сыворотке могут служить маркером для MS (36, 37, 38, 39, 40).

В заключение, среди адипоцитокинов, оцененных в настоящем исследовании, адипонектин является лучшим показателем РС, и мы считаем, что оценка уровней адипонектина может способствовать раннему вмешательству у страдающих ожирением детей с РС.