Ведение пациентов с метаболическим синдромом
ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ
Е.Б.ГРИЩЕНКО, к.м.н., ЗАО «Группа компаний «МЕДСИ», Москва
ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТА
С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ КАК ФАКТОР РИСКА РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.
ЧТО ВКЛЮЧАЕТ ЭТО ПОНЯТИЕ?
На современном этапе задачей номер один российского здравоохранения становится профилактика сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). Угрожающий рост смертности от целого ряда ССЗ (ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии) принял характер национальной катастрофы, поскольку речь идет уже не просто о неблагоприятной демографической тенденции в стране, а о высочайшем уровне смертности из-за неуклонного роста общей и сердечно-сосудистой смертности (доля последней в общей смертности составляет 55,4%) [1, 3, 11].
Одним из серьезных факторов риска (ФР) развития ССЗ является избыточная масса тела, особенно висцеральное ожирение. По данным ВОЗ, около 30% жителей планеты страдают избыточной массой тела [8]. В целом ряде исследований [10, 11] была выявлена прямая пропорциональная зависимость между массой тела и общей смертностью, в первую очередь обусловленной сердечно-сосудистой патологией. Особую опасность представляет собой центральный тип ожирения с преимущественным отложением жира в абдоминальной области. Частое сочетание висцерального ожирения, нарушений углеводного, липидного обмена и артериальной гипертензии (АГ) и наличие тесной патогенетической связи между ними послужили основанием для выделения их в самостоятельный синдром — метаболический (МС).
Согласно рекомендациям экспертов ВНОК, МС — комплекс метаболических нарушений, являющихся факторами риска развития ССЗ и включающих абдоминальное ожирение, снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, гиперинсулинемию (ГИ), нарушение толерантности к глюкозе, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и АГ.
Важным условием для формирования МС является сочетание генетической предрасположенности к инсулинорези-стентности с факторами внешней среды: гиподинамией и избыточно калорийным питанием.
КАКОВА СВЯЗЬ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА И ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ?
В 2001 г. эксперты Национального института здоровья США назвали одним из критериев МС неалкогольную жиро-
вую болезнь печени (НАЖБП). Пациенты с МС имеют максимальный риск развития НАЖБП и, как следствие, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), который при МС выявляется в 37,5% случаев [2, 5]. Так, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением НАЖБП встречается от 70 до 100% случаев. При этом у данной группы больных стеатогепатит выявляется в 50%, а у каждого шестого при сочетании ожирения и СД 2 диагностируют более тяжелые поражения печени, включая цирроз [2, 4, 13].
Выявляемая инсулинорезистентность воздействует на все ткани организма, однако наиболее значимое отрицательное влияние оказывает на жировую, печеночную и мышечную ткани. В мышечной происходит снижение утилизации глюкозы миоцитами. В жировой ткани активируются процессы липолиза, накопление свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина. Это приводит к усиленному поступлению СЖК в печень.
Для печени характерно снижение синтеза гликогена и активация гликогенолиза и глюконеогенеза. Накопление в печени свободных жирных кислот приводит к нарушению проницаемости клеточных мембран, в т.ч. для глюкозы, нарушению использования глюкозы в гепатоцитах, что способствует повышению резистентности тканей к инсулину, а также поддерживает гипергликемию.
В ЧЕМ ЗАКЛЮЧАЮТСЯ ОСНОВНЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ НАЖБП?
Патологические изменения в ткани печени при МС развиваются за счет различных механизмов: аккумуляции цитотоксических жирных кислот; снижения содержания в гепатоцитах S-аденозилметионина (субстанции, которая предохраняет печень от жировой инфильтрации); активации перекисного окисления липидов под влиянием свободных жирных кислот; снижения скорости р-окисления этих кислот в печени; повышения выработки провоспалитель-ных цитокинов (фактора некроза опухоли, интерлейкина-6 и 8) и экспрессии рецепторов к провоспалительным цито-кинам.
На сегодняшний день существует модель патогенеза стеатогепатита — теория «двух толчков», которая объединяет различные факторы риска. Так, при нарастании ожирения на фоне ИР и ГИ увеличивается поступление в печень СЖК. Развивается дисбаланс между усиленным синтезом триглицеридов в печени и сниженным их поступлением в
кровь, что приводит к стеатозу печени — теория «первичного толчка».
КАК ПРОИСХОДИТ ФОРМИРОВАНИЕ «ВТОРОГО ТОЛЧКА» ПРИ НАЖБП?
Во время этого процесса происходят реакции окисления СЖК и образуются продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) и реактивные формы кислорода (РФК) — оксида-тивный стресс — теория «второго толчка».
Теория «второго толчка» несет ответственность за появление стеатогепатита, в связи с чем имеет более важное клиническое и прогностическое значение. Непосредственными факторами, вызывающими воспаление, считаются нарушенные функции внутриклеточных структур (митохондрий), а факторами, вызывающими гибель гепатоцитов и развитие фиброза, — ПОЛ, секреция цитокинов. Механизм трансформации стеатоза в стеатогепатит включает несколько патогенетических звеньев, которые являются идентичными как при неалкогольном, так и алкогольном поражении печени. В процессе накопления СЖК гепатоцит становится более уязвимым и чувствительным к токсическим воздействиям. СЖК, которые поступают из кишечника или синтезируются в печени, участвуют в образовании триглицеридов, которые в последующем включаются в липопро-теиды очень низкой плотности (ЛПОНП). Часть СЖК транспортируется в митохондрии, где участвует в р-окислении.
Происходит образование восстановленных коферментов НАД и ФАД, которые участвуют в переносе электронов на цитохромы митохондриальной дыхательной цепи. В результате функции последней происходит фосфорилирование АДФ с образованием АТФ. Определенная часть электронов участвует в синтезе РФК. Реактивные формы кислорода обладают прямой цитотоксичностью и могут провоцировать гибель гепатоцитов и способствовать секреции цито-кинов мононуклеарными фагоцитами, потенцирующими указанные патологические процессы. Различные токсины, включая кишечную эндотоксемию, в реакциях окисления индуцируют избыточную продукцию и накопление в печеночной клетке свободных радикалов и других токсических метаболитов. В процессе оксидативного стресса происходит чрезмерная мобилизация свободных ионов железа из ферритина, что в свою очередь увеличивает содержание гидроксильных радикалов. Свободные радикалы запускают реакции ПОЛ и секрецию цитокинов, включая фактор некроза опухоли а (ЮТ-а), интерлейкин-6 (^-6) и интерлейкин-8 (ГЬ-8). Эти патологические реакции приводят к некрозу гепатоцитов и развитию воспалительной клеточной инфильтрации. Продукты ПОЛ, некроз гепато-цитов, TNF-а, й-6, ^-8 являются активаторами стеллатных клеток М Их стимуляция сопровождается избыточной продукцией соединительной ткани с развитием фиброза, а при длительном персистировании процесса — циррозом печени.
ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ
ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ
КАК ЧАСТО РЕГИСТРИРУЕТСЯ ДИСЛИПИДЕМИЯ У ПАЦИЕНТОВ С НАЖБП?
Как уже говорилось, одним из важнейших ФР развития и прогрессирования ССЗ, связанных с атеросклерозом (АС), являются нарушения липидного обмена (атерогенная дисли-пидемия). Одну из основных ролей в развитии данных изменений играет печень. Доказана взаимосвязь структурных и функциональных нарушений печени и дислипидемий. При этом печень не только участвует в развитии нарушений липидного обмена, но и является органом-мишенью. Распространенность дислипидемий среди пациентов с НАЖБП достигает 75%, и эти показатели в 2 раза выше, чем в общей популяции [2, 11]. По данным ряда исследований [2, 7, 8, 13], у 20—92% пациентов с НАЖБП обнаруживается гипер-триглицеридемия. Однако у определенного количества пациентов это состояние носит интермиттирующий, постпранди-альный характер.
КАКОВЫ ПРОГНОЗЫ У ПАЦИЕНТОВ С МС И ДЛИТЕЛЬНО СУЩЕСТВУЮЩЕЙ НАЖБП?
В связи с прогрессированием поражения печени и развитием ССЗ пациенты с НАЖБП имеют более высокий риск развития летального исхода по сравнению с общей популяцией. Есть данные [2, 6, 13], подтверждающие большую выраженность субклинических признаков атеросклероза у данной категории больных (толщина интимы сонной артерии, эндотелиальная дисфункция). Особенно это выражено в случаях сочетания НАЖБП и уже развившегося СД 2 типа. Происходит не только утяжеление течения заболеваний, более часто выявляется ИБС, цереброваскулярная болезнь, чем при отсутствии поражения печени.
Для НАЖБП характерно доброкачественное течение. Однако уже при первичном тщательном обследовании до 40% пациентов имеют фибротические изменения в печени, а у 10—15% выявляют и цирроз печени [4, 7].
На прогноз заболевания влияет наличие и степень выраженности сопутствующей патологии в рамках МС (артериальная гипертензия, СД 2 типа, ожирение, метаболические нарушения).
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Поэтому адекватная и своевременная терапия сопутствующих заболеваний, коррекция и профилактика метаболических нарушений существенно улучшают прогноз у пациентов с МС и НАЖБП.
КАКОВЫ ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ В ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ С НАЖБП?
Одним из направлений является коррекция проявлений МС:
1. Снижение массы тела (диетические рекомендации, физическая активность, при необходимости — медикаментозная или хирургическая коррекция).
2. Повышение чувствительности к инсулину (бигуаниды, тиазолидиндионы).
3. Коррекция дислипидемий (статины, фибраты).
4. Нормализация уровня артериального давления (применение метаболически нейтральных групп антигипертензив-ных средств).
Второе направление связано с влиянием на течение стеа-тоза печени.
Поскольку при НАЖБП отмечается повреждение мембран гепатоцитов, патогенетически обоснованным является назначение терапии, оказывающей восстанавливающее и регенерирующее действие на структуру и функции клеточных мембран и обеспечивающей торможение процесса деструкции клеток. Именно средства патогенетической терапии принято обозначать термином «гепатопротекторы». К ним относятся представители различных групп лекарственных средств, повышающие устойчивость гепатоцитов к патологическим воздействиям, усиливающие их обезвреживающую функцию и способствующие восстановлению нарушенных функций печеночных клеток.
КАКИЕ ПРОБЛЕМЫ МОГУТ ВОЗНИКНУТЬ У ПАЦИЕНТОВ С МС И НАЖБП ПРИ ПРИЕМЕ СТАТИНОВ?
В настоящее время стандартом лечения дислипидемий является назначение гиполипидемических препаратов. Однако для статинов печень представляет мишень побочного действия по таким причинам: вследствие частичного гидролиза в печени происходит превращение статинов из неактивных лактонов в активную форму; статины ингибируют синтез ГМГ-КоА-редуктазы преимущественно в гепатоцитах.
Прием статинов может сопровождаться цитотоксическим воздействием на гепатоциты, повышением уровня амино-трансфераз, содержания фибриногена в крови, активации спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов. Необходимость применения статинов на протяжении длительного времени ставит под сомнение возможность их назначения лицам с заболеваниями печени. Тем не менее в многочисленных исследованиях была показана важная роль этих препаратов в лечении дислипидемии, обусловленная их способностью достоверно снижать показатели общей и коронарной смертности. Как уже отмечалось, с одной стороны, гиперлипидемия оказывает неблагоприятное воздействие на гепатоциты, а с другой — при поражении печени нарушаются все ее функции, в т.ч. липидный обмен.
КАКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫ ДЛЯ ТАКОЙ КАТЕГОРИИ БОЛЬНЫХ?
Еще в 1970 г. были сформулированы требования к идеальному гепатопротектору [12—14]:
■ достаточно полная абсорбция;
■ наличие эффекта «первого прохождения» через печень;
■ выраженная способность связывать или предотвращать образование высокоактивных повреждающих соединений;
■ возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление;
■ подавление фиброгенеза;
■ стимуляция регенерации печени;
■ естественный метаболизм при патологии печени;
■ экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;
■ отсутствие токсичности.
При назначении препаратов с гепатопротективным механизмом действия у пациентов с МС, гиперхолестеринемией, сопутствующей патологией крайне важно учитывать возможность полипрагмазии. Это может привести к невозможности контроля эффекта лечения, увеличить риск побочных эффектов, снизить приверженность пациента к лечению и повысить стоимость терапии. Так, в амбулаторных и стационарных условиях больным с ССЗ и наличием сопутствующей патологии (в рамках МС) чаще всего одновременно назначают от 2—3 до 6—10 лекарственных препаратов и более. При этом количество назначаемых препаратов зависит не только от тяжести состояния, нозологических форм у больного, но и от личных предпочтений врача и самого пациента. Поэтому актуальным становиться подбор лекарственного средства, механизм действия и клинический эффект которого позволял бы у больных с НАЖБП и ССЗ не только оказывать гепатопро-тективное действие, но и снижать уровень холестерина.
КАКОЙ ЖЕ ПРЕПАРАТ МОЖЕТ ОТВЕЧАТЬ ПОДОБНЫМ ТРЕБОВАНИЯМ?
Этим требованиям отвечает гепатопротектор Резалют® — фосфолипидный препарат нового поколения. Известно, что фосфолипиды крайне чувствительны к присутствию кислорода, легко подвергаются воздействию различных факторов внешней среды. Резалют® единственный из зарегистрированных на сегодня в России фосфолипидных препаратов, который изготавливается в специальных бескислородных условиях в виде бесшовных капсул (так называемый полный цикл бескислородного производства: от производства содержимого капсул и их наполнения до упаковки бесшовным методом). Поскольку такая технология обеспечивает герметичность, это делает нецелесообразным дополнительное введение в состав препарата стабилизаторов. Также в препарате отсутствуют какие-либо красители и ароматизаторы. Кроме этого новейшие технологические разработки позволяют подобрать оптимальное соотношение полинена-сыщенных жирных кислот в составе препарата Резалют® для того, чтобы обеспечить дополнительное холестеринснижа-ющее действие. Все это придает препарату Резалют® дополнительные преимущества сразу по трем ключевым параметрам:
■ эффективность действия: максимальная сохранность фосфолипидов за счет новейшей технологии производства и оптимальных условий доставки в организм действующего вещества закономерно повышает эффективность терапии;
■ безопасность: Резалют® как препарат, максимально свободный от химических соединений для стабилизации основной субстанции, обеспечивает оптимальные показатели переносимости при любом сроке применения, что делает его приоритетным средством для пациентов с длительно текущими хроническими заболеваниями, вынужденных постоянно принимать препараты, оказывающие в т.ч. и гепатоток-сический эффект различной степени тяжести;
■ дополнительное холестертснижающее действие: оказывая помимо гепатопротекторного еще и холестеринснижаю-щее действие, Резалют® актуален для многих пациентов с сочетанной патологией во избежание развития полипрагмазии.
Терапия препаратом Резалют® показана молодым пациентам с МС и НАЖБП. У пациентов с уже имеющейся СС-патоло-гией, СД, выраженной инсулинорезистентностью, дислипиде-мией его прием целесообразен для улучшения состояния печени и уменьшения негативного влияния на нее статинов.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
КАК НАЗНАЧАЮТ ПРЕПАРАТ РЕЗАЛЮТ® ПАЦИЕНТАМ С МС И НАЖБП?
Резалют® принимают по 2 капсулы 3 раза в день перед едой, запивая жидкостью и не разжевывая. Курс лечения подбирается индивидуально в зависимости от степени тяжести и течения заболевания. Но надо принимать во внимание, что терапия фосфолипидными препаратами проводится длительно (курсы 1—3 месяца), а при наличии дислипидемии от 6 месяцев и более.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В заключение следует еще раз подчеркнуть, что НАЖБП представляет собой патологию, с которой сталкивается в своей практике широкий круг врачей, включающий не только гастроэнтерологов, но и кардиологов, эндокринологов, терапевтов. Широкая распространенность ССЗ, высокий уровень смертности актуализируют вопросы адекватной профилактики и лечения данной патологии.
Поэтому своевременное выявление, адекватная оценка факторов, усугубляющих течение заболевания, и проведение комплексной терапии позволят препятствовать прогрессированию поражения печени.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аронов Д.М. Лечение атеросклеротической дислипидемии и атеросклероза // Трудный пациент. — 2003. — Т. 1, №4. — С. 31—34.
2. Мехтиев С.Н., Мехтиева О.А., Зиновьева Е.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени в вопросах и ответах // Санкт-Петербург. — 2011.
— С. 56.
3. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. М.: «Триада — X», 2000. — 411 с.
4. Богомолов П.О., Павлова Т.В. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению // Фарматека. — 2003. — №10. — С. 31—39.
5. Буеверов А.О. Неалкогольный стеатогепатит. Методические рекомендации. — 2005. — 25 с.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ
Источник