У нас транслокационный синдром дауна

Причина: транслокация лишней 21-й хромосомы на 15-ю или на 21-ю. При этом варианте в кариотипе больного содержится 46 хромосом, причем в наборе имеется две нормальные хромосомы из 21-й пары, одна нормальная 15-я и одна крупная непарная хромосома, представляющая собой соединение лишней 21-й хромосомы и второй 15-й. Другой формой транслокации может быть соединение между собой двух 21-х хромосом из трех, имеющихся в хромосомном наборе.

Как сказано выше, транслокационные формы болезни Дауна составляют 4%. Как правило, клиническая картина геномного и транслокационного варианта практически неразличима.

При транслокационной форме болезни Дауна у одного из родителей больного ребенка имеет место сбалансированная транслокация одной из хромосом 21-й пары на одну из 15-й или 21-й пары хромосом. При гаметогенезе часть гамет такого родителя может получить сразу и нормальную 21-ю хромосому, и транслоцированную. В итоге, в процессе оплодотворения аномальной гаметы нормальной, развивается зигота, содержащая три 21-е хромосомы.

Если трисомные формы болезни Дауна встречаются, как правило, у пожилых матерей, то транслокационные формы в равной степени характерны и для молодого, и для пожилого возраста. Риск рождения больного ребенка у родителей, один из которых несет сбалансированную транслокацию 21-й хромосомы, значительно выше, чем при трисомной форме.

Диагностика: та же что и при трисомной форме; в случае рождения в молодой семье ребенка с синдромом Дауна при следующей беременности обязателен амниоцентез.

Понятие о молекулярных болезнях, их причинах, методах диагностики и скрининге.

57. 64. Основные генные болезни человека:

-нарушения аминокислотного обмена (фенилкетонурия, алкаптонурия, альбинизм);

-нарушения углеводного обмена (галактоземия, фруктозурия, врожденный сахарный диабет);

-нарушения липидного обмена (болезнь Тея-Сакса, атеросклероз);

-нарушения транспортных белков (гемоглобинопатии, болезнь Вильсона-Коновалова);

-нарушения минерального обмена (наследственная форма рахита);

-аномалии структурных белков (синдром Элерса-Данлоса).

Молекулярные болезни

Молекулярные болезни — это большая группа заболеваний, в основе которых лежат нарушения в структуре молекул ДНК, т.е. генные мутации. Учитывая последнее, эти заболевания называют также генными болезнями.

Молекулярные болезни чрезвычайно разнообразны по характеру кли­нических симптомов, тяжести течения и прогнозу. Точное количество таких заболеваний не известно, однако, исходя из того, что в организме имеется около 30 тыс. генов и, теоретически, каждый из них может мутировать один или несколько раз, можно допустить, что количество возможных генных бо­лезней будет, если не превышать число генов, то, по крайней мере, соответствовать их сумме. По одной из последних сводок известного генетика Мак-Кьюсика (1988, США) в настоящее время описано 2106 аутосомно-доминантных, 1321 аутосомно-рецессивных и 276 X — сцепленных молекулярных заболеваний. В эту сводку вошли только моногенно наследуемые заболевания, подчиняющиеся менделевским закономерностям. Однако, помимо моногенных заболеваний, имеет место большое число молекулярных болезней с полигенным типом наследования (например, гипертоническая болезнь, атеросклероз, диабет, эпилепсия, шизофрения и многие другие). Для этих заболеваний характерна высокая зависимость не только от особенностей генотипа, но и средовых факторов (стрессы, неправильное питание, инфекции, неизвестные агенты). Эти заболевания получили название мультифакториальных. Для этих заболеваний имеются значительные трудности в определении риска рождения больного ребенка, поскольку наследуемость не подчиняется менделевским правилам.

При молекулярных болезнях мутации происходят не только в структурных, но и регуляторных генах. Однако, в любом случае, это сопровождается нарушением синтеза каких-либо белков: ферментных, транспортных или структурных.

Если блокируются ферментные белки, развиваются различные патологические состояния, получившие название энзимопатии (греч. «энзим» — фермент, «патос» — страдание, болезнь). Следствием энзимопатии являются болезни обмена. Причем, нарушаться может любой вид обмена: аминокислотный, белковый, углеводный, липидный, минеральный и другие.

При болезнях обмена, обусловленных отсутствием какого-либо фермента, снижением его активности или уровня содержания в организме, нака­пливаются вещества, подлежащие расщеплению (например, продукты промежуточного обмена), или же какие-то аномальные продукты. Накапливаясь в организме, они оказывают на него токсическое действие, что приводит к развитию различных патологических признаков.

Клинически выраженные симптомы молекулярных болезней могут проявляться в разные периоды онтогенеза. Некоторые из них диагностируются сразу после рождения, поскольку сопровождаются выраженными внутриутробными пороками развития. Другие — проявляют себя в раннем детстве, третьи — на более поздних периодах индивидуального развития, чаще до на­ступления репродуктивного (детородного) возраста.

Многие генные болезни характеризуются нарушениями не только физического, но и психического развития, и, как правило, в большинстве случаев укорачивают жизнь больного, приводят к частичной или полной инвалидности.

Характерный для молекулярных болезней полиморфизм (многообразие) патологических симптомов является следствием не только мутаций, происходящих в разных генах, но и особенностями действия на них генов-модификаторов и различных средовых факторов. В итоге при сходном генотипе патологические признаки имеют различную экспрессивность и пенетрантность даже среди ближайших родственников. В то же время сходные симптомокомплексы могут наблюдаться при мутациях различных генов(генокопии). Это объясняется тем, что разные мутации могут нарушать процесс функционирования одного и того же звена. А мутации в пределах одного и того же гена (множественные аллели) могут приводить к формированию различных фенотипов. Например, метгемоглобинемия — это, в отличие от серповидноклеточной анемии, совершенно другое заболевание, хотя мутация в обоих случаях приходится на один и тот же локус.

Общая частота молекулярных болезней в человеческих популяциях составляет 1 -2%. Однако доказано то, что среди детей этот показатель в три раза выше, чем среди взрослых.

Условно считают частоту генных болезней высокой, если встречается 1 больной на 10 тыс. новорожденных; средней — в случае, если больной при­ходится на 10-40 тыс. новорожденных, а далее — низкой.

Многие молекулярные болезни могут лечиться при условии, что лечение начато своевременно. В связи с этим разработаны просеивающие программы (скрининг-программы) по раннему выявлению наиболее часто встречающихся генных болезней. Для этого используются простые биохимические методы диагностики, с помощью которых в крови, моче, околоплодных водах при массовых обследованиях определяются аномальные продукты обмена. Скрининговые методы качественные и должны быть специфичными. Важно правильно выбрать время скрининга: в доклинический период развития заболевания, т.е. в досимптомный период, когда возможно эффективное лечение.

Кроме чисто биохимических методов, в состав просеивающих программ включают такие специальные методы, как микробиологические тесты, электрофорез, хроматография, радио-иммунологический метод.

В практике мирового здравоохранения используются 2 типа просеивающих программ.

1.Среди новорожденных на нарушение аминокислотного обмена — аминоацидопатии, галактоземию, гипотиреоз, муковисцидоз и недостаточность α1 – антитрипсина.

2.Среда определенных расовых и национальных групп на гетерозиготное носительство болезни Тея-Сакса, серповидно-клеточной анемии и талассемии.

Кроме того, показанием к скринингу у новорожденных в любом случае служат такие нарушения, как судороги, летаргия, кома, трудности кормле­ния, рвота, двигательные беспокойства, необычный запах, катаракта и др.

 С возрастом риск родить ребенка с данной патологией повышается. Например, для женщины 45 лет частота возникновения трисомии 21-й хромосомы у плода составляет 1:19.

95% случаев синдрома Дауна представлено простой трисомной (регулярной) формой, 4% — транслокационной и 2-3% – мозаичной. В чем же отличия всех этих форм, и каков механизм появления лишней 21-й хромосомы у ребенка?

Что есть норма?

В норме хромосомный набор человека состоит из 46 хромосом. 23 хромосомы мы получаем от мамы, 23 – от папы. В том случае, когда вместо обычных 2-х хромосом в ядре клетки появляется лишняя 3-я хромосома по какой-то паре, возникает трисомия. Если обнаружена 3-я копия по хромосоме 21, то данная хромосомная аномалия называется синдромом Дауна.

Простая трисомная форма возникает в результате случайной «ошибки» – нерасхождения хромосом во время деления ядер половых зародышевых клеток. В норме из одной зародышевой половой клетки образуются 2 клетки, и каждая несет 23 хромосомы. При оплодотворении нормальным спермием, также несущим 23 хромосомы, образуется эмбрион с нормальным численным набором – 46 хромосомами.

Если же при делении происходит ошибка, то в одну половую клетку попадает 3 хромосомы (одна лишняя), а в другую – ни одной хромосомы (нулисомная гамета). При оплодотворении такой яйцеклетки с 3-мя хромосомами образуется трисомия, и ребенок будет болен.

Нерасхождение хромосом в мейозе – это случайное событие, которое предугадать невозможно. Примерно в 90% случаев ошибки при делении происходят во время оогенеза (деления женских половых клеток) и в 10% во время сперматогенеза (деления мужских половых клеток).

Транслокационная форма синдрома Дауна может передаться ребенку от родителя, являющегося носителем сбалансированной перестройки в своем хромосомном наборе (транслокации). В этом случае происходит перенос дополнительной (третьей) копии хромосомы или ее части на другие хромосомы.

Мозаичной форма возникает в результате нерасхождения хромосом на ранней стадии развития оплодотворенной яйцеклетки. В организме образуется 2 клона клеток: в одной части клеток определяется нормальный набор хромосом, а в другой – лишняя хромосома по 21-й паре.

Клиническая картина

Клинически для синдрома Дауна характерны брахицефалия, плоское лицо, монголоидный разрез глаз, пигментные пятна по краю радужки, аномалии зубов, короткая широкая шея, короткие конечности и другие особенности фенотипа. В 40% случаев у больных диагностируют врожденные пороки сердца, в 8% — атрезию или стеноз двенадцатиперстной кишки, лейкоз. В большинстве случаев больным ставят диагноз «умственная отсталость». Продолжительность жизни варьирует в зависимости от наличия пороков сердца и желудочно-кишечного тракта.

Детей с синдромом Дауна также называют «солнечными». Они добрые и радушные. Зачастую семьи рассказывают о достижениях своих детей благодаря постоянным занятиям, направленным

на развитие крупной и мелкой моторики, а также развития речи. Некоторые дети ходят в обычный детский сад и общеобразовательную школу, играют в театре.

Как можно обнаружить синдром Дауна у плода на ранних сроках беременности, и каким образом снизить риск рождения ребенка с данной патологией?

В качестве «профилактики» транслокационной формы синдрома Дауна супругам рекомендуется при планировании беременности сдать кровь для анализа кариотипа с целью исключения сбалансированных перестроек в хромосомном наборе.

Во время беременности существует диагностика, направленная на раннее выявление трисомий по 21, 13 и 18 хромосомам. В первом триместре на сроке 11-13,6 недель беременная женщина сдает кровь и проходит УЗИ для выявления маркеров хромосомной патологии у плода (скрининг 1-го триместра). При определении женщины в группу высокого риска по хромосомной аномалии у плода (по результатам скрининга или обнаружении маркеров хромосомной патологии на УЗИ) рекомендовано проведение инвазивной пренатальной диагностики с целью определения кариотипа плода.

В некоторых случаях врач-генетик может рекомендовать неинвазивный пренатальный тест. У беременной женщины из венозной крови выделяют внеклеточную ДНК плода и с точностью до 99,9% определяют риск трисомии 21 хромосомы. Если по результатам теста определяют высокий риск, то для исключения хромосомной аномалии у плода также рекомендовано проведение инвазивной пренатальной диагностики.