У больного с синдромом цельвегера в результате мутации в гене отвечающего
Существует большое количество наследственных тяжелых болезней, о которых мало кто знает. Ведь некоторые из подобных патологий встречаются очень редко. К сожалению, в большинстве своем наследственные заболевания протекают тяжело и не поддаются лечению. Чаще всего они дают о себе знать уже в первые годы жизни ребенка. Одним из подобных недугов считается синдром Цельвегера (болезнь Боувена). Он является следствием изменений в генетическом коде. Заболевание формируется еще в утробе матери. К сожалению, патология считается настолько редкой, что её редко диагностируют во время беременности. Точных данных о частоте встречаемости заболевания у мальчиков и девочек не имеется.
Цельвегера синдром: описание патологии
Известно, что данное заболевание относится к группе пероксисомных патологий. Ещё одно название недуга – это «цереброгепаторенальный синдром». Исходя из данного термина можно понять, какие органы поражены при этой патологии. Что такое Цельвегера синдром и почему он возникает? Ответы на эти вопросы не знают даже учёные. Известно лишь малая часть информации о подобной патологии. Ведь частота встречаемости этого синдрома настолько мала, что не имеется возможности полностью исследовать его. К сожалению, на данный момент прогноз при подобном недуге неутешителен. Дети, родившиеся с подобным диагнозом, редко доживают до 1 года. Это связано с тяжелыми симптомами патологии. Среди них – задержка психомоторного и физического развития, почечная и печёночная недостаточность. Кроме того, синдром Цельвегера часто сочетается с другими аномалиями. Некоторые из пороков развития несовместимы с жизнью. В настоящее время нет достоверных данных о том, являются ли аномалии следствием недостаточности пероксисом или они возникают как самостоятельные патологии. Этиологическое лечение данной патологии отсутствует.
Синдром Цельвегера: причины возникновения болезни
Цереброгепаторенальный синдром развивается вследствие недостаточности клеточных органелл – пероксисом. Они необходимы для осуществления окислительно-восстановительных процессов. Если пероксисомы отсутствуют, развиваются биохимические нарушения. Причиной синдрома Цельвегера считается отягощённая наследственность. Известно, что заболевание передаётся от родителей по аутосомно-рецессивному признаку. Клеточная недостаточность связана с мутациями в 1, 2, 3, 5, 6, 12 генах пероксинов. Несмотря на то что ученые выяснили, какие изменения происходят в организме при цереброгепаторенальном синдроме, почему они развиваются, до сих пор неизвестно. Вероятно, помимо отягощенной наследственности, на возникновение патологии влияют и провоцирующие факторы. Среди них – вредное воздействие химических агентов на организм беременной женщины, пристрастие к алкогольным напиткам и наркотикам. Также генные мутации могут развиваться из-за стрессов.
Клиническая картина при синдроме Цельвегера
Цельвегера синдром (Боувена болезнь) характеризуется изменениями со стороны головного мозга, почек и печени. Заподозрить патологию можно сразу после рождения ребёнка. Дети, страдающие от этого заболевания, появляются на свет с малой массой тела и имеют выраженные дисморфии черепа. В лобной области отмечается выпуклость, малый родничок увеличен в размере. Отмечается такие симптомы, как «готическое нёбо», гидроцефалия, уплощение затылка. На шее новорожденных наблюдается большое количество складок.
В первые месяцы жизни обнаруживаются патологии пищеварительной системы. Среди них – синдромы холестаза, желтухи, гепатомегалии. В некоторых случаях наблюдается атрофия надпочечников. При исследовании печени и почек выявляют кисты (не всегда). Помимо этого, отмечаются нарушения зрения. Среди них – врожденная катаракта, глаукома, помутнение роговицы глаза. В некоторых случаях диски зрительных нервов атрофированы. На основании этих симптомов можно сделать заключение, что у больного синдром Цельвегера. Помимо перечисленных проявлений, часто наблюдаются аномалии сердца, половых органов.
Неврологические нарушения
В большей степени при синдроме Цельвегера страдает нервная система. С первых минут жизни ребёнка можно обнаружить выраженную гипотонию мышц, отсутствие рефлексов. Из-за слабости мускулатуры малыш не может нормально сосать грудь матери. При осмотре отмечается двусторонний нистагм. Одним из неврологических нарушений является судорожный синдром, который может привести к смертельному исходу. Психомоторное развитие ребенка не соответствует его возрасту. При исследовании головного мозга выявляется чрезмерное скопление ликвора (гидроцефилия), сглаженность извилин и борозд.
Диагностика
Диагноз «синдром Цельвегера» выставляется на основании клинических признаков, данных обследований внутренних органов. Несмотря на то что патология является очень редкой, сочетание симптомов поражения головного мозга, печени и почек позволяет заподозрить её. Клиническими особенностями являются: дисморфии черепа, гипотония и арефлексия. При осмотре выявляют желтуху, отсутствие реакции на свет и звук. Диагноз становится более вероятным после проведения офтальмологического исследования. На УЗИ органов брюшной полости выявляется синдром сгущения желчи, гепатомегалия, атрофия надпочечников, кисты. При проведении пункции печени выявляется фиброз. Рентгенография костей нижних конечностей позволяет выявить дисплазия коленного и тазобедренного сустава. Кроме того, могут наблюдаться аномалии сердца, почек и половых органов.
Заключительный диагноз выставляется после проведения биохимического исследования крови. О наличии заболевания можно сказать с точностью при повышении уровня в плазме крови пероксисомальных кислот. Также выполняется генетическая диагностика.
Осложнения пероксисомных патологий
Осложнения синдрома Цельвегера приводят к летальному исходу. Они могут быть связаны с аномалией внутренних органов или головного мозга. К тяжелым осложнениям относят острую печёночную и почечную недостаточность, генерализованные судороги, гидроцефалию. В некоторых случаях развиваются тяжелые последствия, вызванные аномалиями сердца. Среди них — выраженная недостаточность кровообращения, легочная гипертензия. Прогрессирующее ухудшение состояния обусловлено гипотонией, так как имеется слабость дыхательной мускулатуры. Лечение патологии – симптоматическое. К нему относят – парентеральное питание, введение противосудорожных препаратов (медикамент «Седуксен», «Фенобарбитал»), при необходимости – ИВЛ.
Прогноз при пероксисомных болезнях
Синдром Цельвегера – это заболевание, терапия которого на данный момент не разработана. К сожалению, прогноз при этой патологии неблагоприятный. В большинстве случаев дети не доживают до 1 года. Летальный исход наступает вследствие тяжелых аномалий внутренних органов или осложнений заболевания.
Источник
Определение
Синдром Цельвегера — наиболее тяжелый вариант нарушения биогенеза пероксисом спектра синдрома Цельвегера, который характеризуется дефектами миграции нейронов в головном мозге, челюстно-лицевым дизморфизмом, сильной гипотонией,
неонатальными судорогами и нарушением функции печени.
Эпидемиология
Примерная заболеваемость нарушениями биогенеза пероксисом спектра синдрома Цельвегера составляет 1:50 000 новорождённых в США и 1:500 000 новорождённых в Японии. Самый высокий процент заболеваемости синдромом Цельвегера был зарегистрирован в округе Сагеней-Лак-Сен-Жан, Квебек (около 1:12 000 новорождённых).
Болезнь возникает в неонатальном периоде, проявляясь как пороками развития органов, так и прогрессированием болезни вследствие непреходящей дисфункции пероксисом.
Патогенез
Нарушения биогенеза пероксисом спектра синдрома Цельвегера обусловлены мутациями в одном
из 13 генов PEX, кодирующих пероксины. Мутации в этих генах ведут к аномалиям биогенеза
пероксисом.
Морфология
- челюстно-лицевой дизморфизм: сплюснутое лицо, увеличенный большой родничок, сильно разобщенные черты, ярко выраженный высокий лоб, уплощенный затылок, направленные вверх щели век,эпикантальные складки и широкая переносица),
- выраженная гипотония,
- судороги.
- макроцефалия и микроцефалия,
- сильно выпуклое небо,
- микрогнатия,
- избыточные кожные складки на шее.
- аномалии скелета (точечная эпифизарная дисплазия, чаще всего в области коленных чашечек и бедер)
- субкортикальные кисты в почках.
- катаракты,
- крипторхизм, гипоспадия
Функции ЦНС сильно нарушены, у младенцев отмечается сильная задержка психомоторного развития.
Источник
Визуализация на КТ и МРТ
- полимикрогирия в лобных и височных долях
- гипомиелинизация
- герминолитические кисты
- гепатомегалия
- кисты почек
Источник
Лабораторная диагностика
Подтверждается диагноз посредством биохимического анализа. Уровни жирных кислот с очень длинной цепью в плазме обнаруживают нарушения метаболизма пероксисомальных жирных кислот с повышенными концентрациями в плазме C26:0 и C26:1 и повышенными соотношениями C24/C22 и C26/C22. Концентрации плазмалогенов C16 и C18 в мембранах эритроцитов понижены.
Уровни пипеколиновой кислоты и промежуточных продуктов желчной кислоты (THCH и DHCA) в плазме повышены. Можно выполнить анализ последовательности 13 генов PEX. Для обнаружения перисильвиарной полимикрогирии и других пороков развития головного мозга можно
воспользоваться МРТ.
Дифференциальный диагноз
- синдром Ушера I и II,
- другие нарушения биогенеза пероксисом спектра синдрома Цельвегера,
- дефекты одного фермента при бета-окислении жирных кислот в пероксисомах, а также расстройства, характеризующиеся тяжелой гипотонией, неонатальными судорогами, нарушением функции печени или лейкодистрофией.
Генетика
Синдром Цельвегера наследуется по аутосомно-рецессивному типу, поэтому можно провести генетическое консультирование.
Лечение
Лекарства от синдрома Цельвегера не существует. Для контроля судорог используются стандартные противоэпилептические препараты. Печеночную коагулопатию можно облегчить замещением витамина К, при холестазе могут потребоваться жирорастворимые витамины. Для
обеспечения потребления необходимых калорий может потребоваться установка гастростомической трубки. Необходимо ограничить потребление продуктов питания с высоким содержанием фитановой кислоты (например, коровьего молока). Замещение желчных кислот,
холевой и хенодезоксихолевой кислот может смягчить болезнь печени у младенцев с тяжелой гепатопатией. Можно также использовать докозагексаеновую кислоту, так как у пациентов, страдающие синдромом Цельвегера, она не синтезируется. Независимо от вмешательства в течение заболевания, прогноз плохой. Большинство младенцев умирает в течение первого года жизни вследствие дыхательной недостаточности, связанной с инфекцией или инкурабельной эпилепсией.
Автор: Dr. Nancy Braverman
Переведено: к.м.н. Белова Наталья Александровна 06 2013Переведено:
Источник
Определение
Синдром Цельвегера — наиболее тяжелый вариант нарушения биогенеза пероксисом спектра синдрома Цельвегера, который характеризуется дефектами миграции нейронов в головном мозге, челюстно-лицевым дизморфизмом, сильной гипотонией,
неонатальными судорогами и нарушением функции печени.
Эпидемиология
Примерная заболеваемость нарушениями биогенеза пероксисом спектра синдрома Цельвегера составляет 1:50 000 новорождённых в США и 1:500 000 новорождённых в Японии. Самый высокий процент заболеваемости синдромом Цельвегера был зарегистрирован в округе Сагеней-Лак-Сен-Жан, Квебек (около 1:12 000 новорождённых).
Болезнь возникает в неонатальном периоде, проявляясь как пороками развития органов, так и прогрессированием болезни вследствие непреходящей дисфункции пероксисом.
Патогенез
Нарушения биогенеза пероксисом спектра синдрома Цельвегера обусловлены мутациями в одном
из 13 генов PEX, кодирующих пероксины. Мутации в этих генах ведут к аномалиям биогенеза
пероксисом.
Морфология
- челюстно-лицевой дизморфизм: сплюснутое лицо, увеличенный большой родничок, сильно разобщенные черты, ярко выраженный высокий лоб, уплощенный затылок, направленные вверх щели век,эпикантальные складки и широкая переносица),
- выраженная гипотония,
- судороги.
- макроцефалия и микроцефалия,
- сильно выпуклое небо,
- микрогнатия,
- избыточные кожные складки на шее.
- аномалии скелета (точечная эпифизарная дисплазия, чаще всего в области коленных чашечек и бедер)
- субкортикальные кисты в почках.
- катаракты,
- крипторхизм, гипоспадия
Функции ЦНС сильно нарушены, у младенцев отмечается сильная задержка психомоторного развития.
Источник
Визуализация на КТ и МРТ
- полимикрогирия в лобных и височных долях
- гипомиелинизация
- герминолитические кисты
- гепатомегалия
- кисты почек
Источник
Лабораторная диагностика
Подтверждается диагноз посредством биохимического анализа. Уровни жирных кислот с очень длинной цепью в плазме обнаруживают нарушения метаболизма пероксисомальных жирных кислот с повышенными концентрациями в плазме C26:0 и C26:1 и повышенными соотношениями C24/C22 и C26/C22. Концентрации плазмалогенов C16 и C18 в мембранах эритроцитов понижены.
Уровни пипеколиновой кислоты и промежуточных продуктов желчной кислоты (THCH и DHCA) в плазме повышены. Можно выполнить анализ последовательности 13 генов PEX. Для обнаружения перисильвиарной полимикрогирии и других пороков развития головного мозга можно
воспользоваться МРТ.
Дифференциальный диагноз
- синдром Ушера I и II,
- другие нарушения биогенеза пероксисом спектра синдрома Цельвегера,
- дефекты одного фермента при бета-окислении жирных кислот в пероксисомах, а также расстройства, характеризующиеся тяжелой гипотонией, неонатальными судорогами, нарушением функции печени или лейкодистрофией.
Генетика
Синдром Цельвегера наследуется по аутосомно-рецессивному типу, поэтому можно провести генетическое консультирование.
Лечение
Лекарства от синдрома Цельвегера не существует. Для контроля судорог используются стандартные противоэпилептические препараты. Печеночную коагулопатию можно облегчить замещением витамина К, при холестазе могут потребоваться жирорастворимые витамины. Для
обеспечения потребления необходимых калорий может потребоваться установка гастростомической трубки. Необходимо ограничить потребление продуктов питания с высоким содержанием фитановой кислоты (например, коровьего молока). Замещение желчных кислот,
холевой и хенодезоксихолевой кислот может смягчить болезнь печени у младенцев с тяжелой гепатопатией. Можно также использовать докозагексаеновую кислоту, так как у пациентов, страдающие синдромом Цельвегера, она не синтезируется. Независимо от вмешательства в течение заболевания, прогноз плохой. Большинство младенцев умирает в течение первого года жизни вследствие дыхательной недостаточности, связанной с инфекцией или инкурабельной эпилепсией.
Автор: Dr. Nancy Braverman
Переведено: к.м.н. Белова Наталья Александровна 06 2013Переведено:
Источник
Русский Медицинский Сервер / Лечение в Италии / Центр лечения редких заболеваний в Милане / Синдром Zellweger — лечение в Италии
Синдром Цельвегера (Zellweger) или цереброгепаторенальный синдром является редким наследственным заболеванием, при котором во всех тканях отсутствуют пероксисомы . У больных, страдающих синдромом Цельвегера, в мозгу накапливаются C26-C38- полиеновые кислоты , поскольку из-за отсутствия пероксисом у них не происходит процесс окисления длинноцепочечных жирных кислот.
Возникновение пероксисомных болезней обусловлено нарушением сложных ферментативных реакций внутри органелл, процессов транспорта белков через мембраны органелл и функции их рецепторов. Белки, вовлеченные в биогенез пероксисом, называют пероксинами. В настоящее время определены функции более 20 пероксинов, для 9 из которых установлена хромосомная локализация кодирующих генов, обозначаемых РЕХ.
В большинстве случаев патогенетические механизмы пероксисомных болезней связаны с нарушением четырех основных биохимических процессов — синтеза плазмалогенов, окисления ОДЦЖК и фитановой кислоты и деградации пипеколиновой кислоты. Особенностью пероксисомных болезней является возникновение нескольких заболеваний при мутациях в одном и том же гене, или появление одного клинического фенотипа, при наличии мутаций в разных генах пероксинов. Среди наиболее распространенных пероксисомных болезней гепато-церебро-ренальный синдром Цельвегера, ризомелическаяточечная хондродиетрофия, синдром Рефсума и адренолейкодистрофия.
Частота пероксисомных болезней составляет ): 25000-1:50000 новорожденных. На основании двух важных критериев — количества пероксисом в печени и степени нарушения их функций — эти болезни принято делить на три основные группы. К первой группе относятся пероксисомные болезни, при которых количество пероксисом в печени значительно снижено, а биохимические процессы в них нарушены. Во вторую группу входят заболевания, характеризующиеся нарушением лишь нескольких биохимических процессов в пероксисомах и нормальным их количеством в печени. При заболеваниях третьей группы биологическая функция пероксисом полностью подавлена, но их количество в печени соответствует норме.
Первые симптомы отмечаются с рождения. Для больных характерна внутриутробная гипотрофия (вес при рождении не превышает 2500 г), дисморфизм в строении лица и черепа — увеличение размеров лба, монголоидный разрез глаз, периорбитальная полнота тканей, короткий вздернутый нос, микрогнатия. Среди наиболее типичных признаков: резкая мышечная гипотония, доходящая до атонии, и поликистоз почек. У всех больных отмечаются полиморфные пороки развития головного мозга. Часто диагностируется полимикрогирия, лизэнцефалия, агенезия мозолистого тела, очаги демиелинизации в белом веществе мозга, гидроцефалия. В ряде случаев выявляется патология глаз в виде врожденных катаракт и глауком, а также пороки сердца и наружных половых органов.
Для заболевания характерна длительная желтуха и симптомы надпочечниковой недостаточности в первые месяцы жизни. У всех детей отмечается грубая задержка раннего психомоторного развития и снижение продолжительности жизни. Большинство больных погибает в течение первого года.
При морфологическом изучении биоптатов печени больных выявляется характерный морфологический признак — резкое снижение или полное отсутствие пероксисом в печени, Биохимический анализ демонстрирует значительное снижение активности основных групп ферментов, участвующих в синтезе плазмалогенов, метаболизме фитановой кислоты, окислении жирных кислот, деградации пипеколиновой кислоты. Важный диагностический признак СЦ, выявляемый при лабораторном обследовании, — повышение концентрации очень длинноцепочечных жирных кислот в плазме крови.
Во время беременности, если врач заподозрит возможность развития у плода синдрома Цельвегера, можно провести пренатальное исследование амниоцитов, а также специальный анализ биопсии ворсин хориона на существование жирных кислот со слишком длинными цепочками. Также проводится анализ синтеза плазмелогена. Если оба анализа показали аллельные гены, которые могут вызвать синдром, стоит провести исследование ДНК с помощью пренатальной диагностики, а также диагностику генов (предимплантационную).
К сожалению, лекарств от синдрома Цельвегера на сегодняшний день не существует. Можно использовать некоторые медицинские препараты, чтобы контролировать судороги. Как правило, для этой цели подходят обычные противоэпилептические средства:
Актиневрал. Основным действующим компонентом является карбамазепин. Является популярным противоэпилептическим средством. Принимается внутрь во время еды, запивая небольшим количеством жидкости. Дозировка для детей, примерно, такая: до 20 мг на 1 кг в день.
Бензонал. Активным компонентом является бензобарбитал. Детям выписывают таблетки по 0,05 грамм. Принимают после еды, запивая большим количеством воды. Доза зависит от частоты припадков и их силы, поэтому является индивидуальной.
Чтобы облегчить последствия печеночную печеночной коагулопатии, можно давать назначают витамин К, а при развитии холестаза в некоторых случаях можно использовать используют жирорастворимые витамины. Иногда необходимо устанавливать специальную гастростомическую трубку, чтобы заменить недостающие калории. Постарайтесь ограничить потребление тех продуктов, в составе которых есть большое количество фитановой кислоты (коровье молоко). Младенцам с тяжелым развитием гепатопатии необходимо давать холевую, желчную и хенодезоксихолевую кислоты. Это поможет снять болевые ощущения. Так как докозагексаеновая кислота не синтезируется организмом у больных на синдром Цельвегера, ее также необходимо доставлять штучным путем.
! Несмотря на то, что многие из описанных в данном разделе болезней считаются неизлечимыми, в Центре лечения редких заболеваний в Милане постоянно ведется поиск новых методов. Благодаря генной терапии удалось добиться выдающихся результатов и полностью излечить некоторые редкие синдромы.
Обратитесь к консультанту на сайте или оставьте заявку — так вы можете узнать, какие методы предлагают итальянские врачи. Возможно, данное заболевание уже научились лечить в Милане.
+7 (925) 50 254 50 –
срочное лечение в Италии
ЗАПРОС в КЛИНИКУ
Источник