Трансплантация почек при нефротическом синдроме

Среди названных причин нефротического синдрома самыми частыми являются гломерулонефриты, амилоидоз почек.

Патогенез

Патогенез нефротического синдрома обусловлен, прежде всего, заболеванием, являющимся причиной его развития. Однако, независимо от этиологии, наиболее важным патогенетическим фактором является иммунологический. Иммунные комплексы могут образоваться в крови в результате взаимодействия антител с антигенами экзогенного (бактериальные, вирусные, пищевые, медикаментозные, пыльцевые и др. аллергены) и эндогенного (ДНК, криоглобулины, белки опухолей, денатурированные нуклеопротеины и др.) происхождения с участием комплемента сыворотки крови. В других случаях иммунные комплексы образуются вследствие продукции антител к базальной мембране клубочковых капилляров. Иммунные комплексы, осаждаясь из крови на базальных мембранах капилляров клубочков или образуясь непосредственно на них, вызывают повреждение базальных мембран, резко повышают их проницаемость. Развивается иммуновоспалительная реакция, высвобождаются ли-зосомальные ферменты, большое количество цитокинов, активируется кининовая система, развивается внутрисосудистая коагуляция, что усугубляет нарушения в системе микроциркуляции Все эти процессы способствуют дальнейшему повреждению базальных мембран и повышению проницаемости капилляров клубочков с развитием протеинурии Большую роль в повышении проницаемости играют Т-лимфоциты, принимающие участие в развитии иммунного воспаления Они вырабатывают фактор, повышающий проницаемость капилляров клубочков Способствуют повышению капиллярной проницаемости также антитела к гепарансульфату базальной мембраны капилляров клубочков и к антигену подоцитов

Появлению протеинурии способствует также уменьшение (нейтрализация) отрицательного электрического заряда стенки капилляров клубочков (благодаря отрицательному заряду стенка капилляра в норме отталкивает отрицательно заряженные белки) Снижению отрицательного заряда клубочковых капилляров способствует фиксация на капиллярной стенке катионных белков нейтрофилов и тромбоцитов, выделяемых при их активации.

Патогенез нефротических отеков сложен. Первичными признаются интерренальный механизм снижение клубочковой фильтрации и увеличение реабсорбции натрия (гиперволемический вариант НС). При этом активации системы ренин-ангиотензин-альдостерон не происходит. Однако большое значение имеют также потеря белка с мочой, развитие гипоальбуминемии, снижение онкотического давления, переход жидкости из крови в интерстициальное пространство, снижение объема циркулирующей крови (гиповолемический вариант НС). Развитие гиповолемии стимулирует ренин-ангиотензин-альдостеро-новую систему.

Гиперпродукция альдостерона поддерживает существование отеков, повышая реабсорбцию натрия в почечных канальцах В происхождении рефрактерных к лечению отеков придается большое значение активации кининовой системы, усиливающей сосудистую проницаемость. Большую роль играют также повышение продукции антидиуретического гормона, снижение секреции предсердного натрийуретического гормона.

Гипоальбулинемия способствует увеличению образования липопротеинов. Гиперлипопротеинемии и гиперхолестеринемии способствуют также увеличение активности ферментов, активирующих синтез холестерина, и снижение активности липонротеиновой липазы вследствие потери с мочой ее активаторов Общий уровень в плазме липи-дов, холестерина и фосфолипидов повышен постоянно, причем пропорционально гипоальбулинемии.

Клиническая картина

Общая слабость, боли в поясничной области, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, отеки, малое количество выделяемой за сутки мочи, жажда, сухость во рту.

Отеки, значительно выраженные в области лица, стоп, голеней; в дальнейшем в области туловища, живота; анасарка, нередко асцит, гидроперикард, гидроторакс; кожа сухая, ногти и волосы лом кие, тусклые.

Увеличение печени, расширение левой границы сердца, негромкий систолический шум на верхушке сердца, артериальное давление повышено или нормально.

Описываются следующие клинические варианты течения нефротического синдрома (И.Е. Тареева, 2000):

эпизодический, наблюдающийся в начале основного заболевания, с исходом в ремиссию, или рецидивирующий (встречающийся у 20% больных), когда рецидивы нефротического синдрома чередуются со спонтанными или лекарственными ремиссиями. Эпизодический и рецидивирующий варианты нефротического синдрома чаще бывают при минимальных гистологических изменениях, мезангиомембранозном гломерулонефрите. Функции почек при таком течении долго сохраняются нормальными;

персистирующий вариант (у 50% больных), когда нефротический синдром упорно сохраняется в течение 5-8 лет, несмотря на активную терапию. Функция почек даже при упорном течении нефротического синдрома остается в пределах нормы. Этот вариант отмечен при мембранозном, мембранозно-пролиферативном и даже фибропластическом типах хронического гломерулонефрита. Через 8-10 лет от начала развития нефротического синдрома у этих больных постепенно (без признаков обострения) формируется ХПН. Таким образом, этот вариант течения нефротического синдрома несет в себе черты лишь относительной доброкачественности;

прогрессирующий (и быстропрогрессирующий) вариант течения нефротического синдрома с переходом за 1-3 года в стадию ХПН встречается у 29% больных. Он наблюдается при экстракапиллярном гломерулонефрите, мезангиокапиллярном, фокально-сегментарном гломерулярном гиалинозе. Как правило, этот вариант течения нефротического синдрома развивается уже в начале нефропатии или связан с терминальным обострением почечного процесса.

Осложнения нефротического синдрома

И.Е. Тареева (1994) подразделяет осложнения при нефротическом синдроме на спонтанные и ятрогенные. Спонтанные осложнения зависят от характера основного заболевания, выраженности и особенностей поражения почек. Они наблюдаются чаще при тяжело протекающих нефротических вариантах хронического гломерулонефрита и волчаночного нефрита.

Ятрогенные осложнения нефротического синдрома обусловлены лечением или обследованием больного, чаще это аллергические реакции на лекарственное средство.

Основными спонтанными осложнениями НС являются: бактериальная, вирусная, грибковая инфекция различной локализации; нефротический криз (гиповолемический шок); периферические флебо- и артери-отромбозы; ДВС-синдром; отек мозга; отек сетчатки глазного дна. Инфекционные осложнения — обусловлены снижением иммунитета, особенно на фоне иммунодепрессантной терапии. Особенно часто присоединяются инфекции мочевыводящих путей, пневмонии, плевриты, рожистое воспаление кожи (вызывается р-гемолитическим стрептококком). Нефротический криз — грозное осложнение НС. Основные его проявления: рвота, боли в животе различной локализации; болезненные мигрирующие рожеподобные эритемы, чаще в области живота, нижних конечностей; резкое падение артериального давления в связи с уменьшением объема циркулирующей крови на фоне анасарки и тяжелой степени гапопротеинемии и гиповолемии. Рожеподобные эритемы обусловлены локальным образованием свободных кининов. В отличие от рожистого воспаления рожеподобная эритема при нефротическом кризе быстро меняет локализацию (ползущая эритема) и не имеет яркой демаркационной границы.

Периферические флебо- и артериотромбозы — во многом определяют прогноз больных с нефротическим синдромом. Они обусловлены повышением агрегации тромбоцитов в связи с гиперпродукцией тромбоксана, повышением содержания в крови факторов коагуляции V, VII, VIII, XIII, фибриногена, фактора фон Виллебранда. Одновременно имеет место депрессия противосвертывающих механизмов. Могут наблюдаться периферические тромбофлебиты; тромбоэмболии легочной артерии; тромбозы почечной артерии и инфаркт почки; инсульты; инфаркт миокарда. В связи с гаперлипопротеинемией больные с нефротическим синдромом предрасположены к развитию ишемической болезни сердца.

Нередко у больных с нефротическим синдромом развивается ДВС-синдром в связи с дефицитом антитромбина III, гиперкоагуляцией, депрессией системы фибринолиза, снижением активности урокиназы. В связи с указанными изменениями гемостаза может развиться внутри-почечная, внутрисосудистая гиперкоагуляция с острой почечной недостаточностью и ДВС-синдром с последующим развитием гипокоагуляции и геморрагического синдрома. Острая почечная недостаточность — развивается вследствие тромбоза почечных вен, острой почечной гиперкоагуляции, гиповолемического шока, сепсиса, применения больших доз диуретиков и нестероидных противовоспалительных средств, рентгенокогарастных веществ. ОПН проявляется олигурией, резким повышением содержания в крови креатинина, калия, тяжелой интоксикацией (подробно см. в соответствующей главе). Отек мозга — встречается редко, обычно на высоте развития массивных отеков; при анасарке проявляется заторможенностью больных, головными болями, возможно развитие мозговой комы.

Лабораторные данные

OAK: гипохромная анемия (обусловлена потерей с мочой трансферрина, плохим всасыванием железа в кишечнике, нарушением продукции эритропоэтина и высокой экскрецией его с мочой), увеличение СОЭ до 50-60 мм/ч.

БАК: гипопротеинемия (содержание альбумина падает до 30-35 г/л), гапоальбуминемия, повышение а 2- и у-глобулинов, а 2-макроглобулина, гаптоглобина, триглицеридов, (3-липопротеидов, гиперхолестеринемия, увеличение уровня креатинина, мочевины.

ОАМ: массивная протеинурия (3.5-5 г в сутки и более), цилиндрурия, микрогематурия, лейкоцитурия. Плотность мочи высокая, с развитием ХПН снижается.

Программа обследования

OAK, ОАМ.

Анализ мочи по Зимницкому, Нечипоренко, определение суточной протеинурии.

БАК: содержание общего белка и его фракций, холестерина, триглицеридов, [5-липопротеинов, мочевины, креатинина.

Проба Реберга-Тареева.

Ультразвуковое исследование почек.

Радиоизотопная ренография и сканирование почек.

ЭКГ.

Исследование глазного дна.

Прогноз

Прогноз при НС неблагоприятный. Особенно плохой прогноз у пожилых, при развитии артериальной гипертензии, выраженной гематурии, амилоидозе, длительном существовании НС.

И.Е. Тареева (1994) называет следующие причины летальных исходов у больных с нефротическим синдромом:

почечная недостаточность;

инфекционные осложнения (пневмония, эмпиема плевры, сепсис, апостематозный нефрит, присоединение к гломерулонефриту острого пиелонефрита и др.);

гиповолемический шок;

тромбозы, тромбоэмболии, ТЭЛА, инсульт, инфаркт миокарда;

нефротический криз;

ятрогенные причины (агранулоцитоз при лечении цитостатиками, тяжелое течение сывороточного гепатита, перелом позвоночника при стероидном остеопорозе и др.).

Источник

Нефротический синдром характеризуется главным образом протеинурией, которая может быть клубочковой, канальцевой и гиперпротеинемической.

Клубочковая протеинурия развивается при повышении проницаемости клубочкового фильтра для белков.
Канальцевая – при нарушении реабсорбции белков в проксимальных канальцах.
Гиперпротеинемическая – при избытке белка в крови (легких цепей иммуноглобулинов).

Этиология, патогенез, патологическая анатомия

Нефротический синдром развивается только при клубочковой протеинурии. Основными заболеваниями, приводящими к нефротическому синдрому, являются:

болезнь минимальных изменений,
фокально-сегментарный гломерулосклероз,
мембранозная нефропатия,
мезангиокапиллярный гломерулонефрит,
диабетический гломерулосклероз,
амилоидоз.

Болезнь минимальных изменений

Болезнь минимальных изменений, или липоидный нефроз, развивается при дисбалансе между субпопуляциями Т-лимфоцитов. В большинстве случаев болезнь возникает без видимых причин (идиопатический вариант), реже – при системных заболеваниях (лимфогрануломатозе, сахарном диабете, ВИЧ-инфекции, IgA-нефропатии, болезни Фабри) и применении лекарств (НПВС, рифампицина, интерферона α, комплекса декстран-железо). Морфологические изменения выявляют только при электронной микроскопии. Обнаруживают отек с диффузным набуханием отростков эпителиальных подоцитов, вакуоли, лизомы и увеличенное число органелл.

Фокально-сегментарный гломерулосклероз

Первичный фокально-сегментарный гломерулосклероз характеризуется склерозом и гиалинозом отдельных петель клубочка (отсюда сегментарный) менее чем в половине клубочков (фокальный), в большинстве случаев бывает идиопатическим, реже развивается при ВИЧ-инфекции, героинизме, лизосомных болезнях накопления. Вторичный фокально-сегментарный гломерулосклероз развивается после гибели части почечной паренхимы, приводящей к повышению внутриклубочкового давления, при врожденной агенезии почки; после резекции почки при туболоинтерстициальном нефрите, серповидной анемии. При гистологическом исследовании обнаруживают слияние ножек подоцитов и сегментарный склероз клубочков, узелковые и крупнозернистые отложения IgМ и СЗ.

Мембранозная нефропатия

Мембранозная нефропатия характеризуется диффузным утолщением базальных мембран клубочковых капилляров. Причины первичной мембранозной нефропатии неизвестны. Вторичная осложняет течение системных заболеваний (злокачественных новообразований, СКВ, гепатита В) или развивается при введении пеницилламина и препаратов золота. При электронной микроскопии на ранних стадиях болезни выявляют субэпителиальные отложения с выступами lamina densa между ними. Позже отложения образуются внутри ГБМ, происходит диффузное и гранулярное распределение IgG вдоль нее без клубочковой пролиферации, экссудации и некроза.

Мезангиокапиллярный гломерулонефрит

Мезангиокапиллярный гломерулонефрит бывает двух типов, сходных по основным морфологическим признакам (увеличение числа клеток в мезангии, расширение мезангиального матрикса, двухконтурность и утолщение базальных мембран, дольчатость клубочков) и различающихся по локализации и составу отложений. При I типе отложения субэндотелиальные и мезангиальные, они содержат СЗ, IgG или IgМ. При II типе отложения содержат СЗ, не содержат иммуноглобулинов и располагаются внутри мембран. Мезангиокапиллярный гломерулонефрит – иммунокомплексное заболевание, которое развивается при инфекционном эндокардите, ВИЧ-инфекции, гепатитах В и С, СКВ и злокачесвенных новообразованиях (лейкозах и лимфоме).

Симптомы

Основным признаком нефротического синдрома является протеинурия обычно больше 2 г/м2. Протеинурия обусловлена повышением проницаемости клубочкового фильтра при повреждении клубочковой базальной мембраны и фильтрационных щелей между ножками подоцитов. Следствием протеинурии является гипоальбуминемия, уровень которой зависит от количества выводимого с мочой альбумина. Гипоальбуминемия обусловлена также распадом реабсорбированного альбумина в проксимальных канальцах и нарушением синтеза альбумина в печени.

Ведущим клиническим признаком заболевания являются отеки, возникающие исподволь, постепенно нарастающие и достигающие нередко степени анасарки с асцитом, гидротораксом и гидроперикардом. Но первичное обращение к врачу может быть связано с очаговым отеком из-за жалоб на затрудненное дыхание (отек гортани или плевральный выпот), загрудинную боль (гидроперикард), распухшие колени (гидроартроз), боли в животе (отек брыжейки), набухание мошонки.

Отеки обычно появляются по утрам на веках и лице и в коленях ближе к вечеру после хождения. По мере прогрессирования заболевания отеки становятся постоянными и массивными, приводящими к растяжению кожи с образованием бледных атрофических участков – стрий, особенно на животе и бедрах. Патогенез отеков сложен. Жидкость скапливается главным образом в связи с гипоальбуминемией и изменением соотношения гидравлического и онкотического давления в капиллярах и интерстиции (старлинговые силы) и повышением канальцевой реабсорбции Na и воды, обусловленным усиленной секрецией АДГ и активацией ренин-ангиотензинальдостеронового механизма.

Еще один важный диагностический признак данного синдрома – гиперлипопротеидемия. Уровни ЛПНП и холестерина повышены у большинства больных, а ЛПОНП и триглицеридов – в наиболее тяжелых случаях. Но риск атеросклероза и ИБС при нефротическом синдроме не доказан. При нефротическом синдроме обычно развиваются нарушения свертывания крови за счет уменьшения активности антикоагулянтных и фибринолитических факторов сывороточных протеиназ. Нарушения свертываемости крови и эпизодическая гиповолемия создают риск ТЭЛА, тромбоза периферических сосудов, особенно почечных вен.

Характерными клиническими симптомами являются недомогание, анорексия, увеличение массы тела, атрофия мышц, которая может быть замаскирована отеком. В зависимости от степени выработки у больных ангиотензина II возможны гипо-, нормо- или гипертензивное состояние.

Осложнения

Осложнения развиваются при длительно существующем нефротическом синдроме. К ним относятся:

дефицит питательных веществ, включая белковую недостаточность, проявляющуюся ломкостью волос и ногтей, задержкой роста, деминерализацией костей;
синдром недостаточности калия;
миопатия;
снижение метаболизма.

В связи с потерей иммуноглобулинов нередко развиваются инфекционные заболевания. Артериальная гипертензия может осложниться поражением сердца и головного мозга. Но возможно развитие ортостатической гипотензии и гиповолемического шока, иногда с фатальным исходом.

Диагностика

Анализ мочи выявляет значительную протеинурию с экскрецией 3,5 г и более белка в сутки. В мочевом осадке выявляют обычно гиалиновые, восковидные, зернистые и эпителиальноклеточные цилиндры. Протеинурия при гломерулонефрите может сочетаться с гематурией и лейкоцитурией.

В крови снижается содержание альбумина (меньше 1,5–2,5 г%), уровней α- и γ-глобулинов, адренокортикальных и тиреоидных гормонов, а также трансферина, антистрептолизина-О, других Ig и комплемента. Наоборот, при системной красной волчанке уровень IgG повышен, при очаговом гломерулосклерозе – снижен, при мембранозном гломерулонефрите уровень СЗ нормальный. Содержание азота мочевины и креатинина в сыворотке крови зависит от степени поражения почек.

Нарушение свертываемости крови обусловлено выведением IX, XII и тромболитических факторов (урокиназы и антитромбина III) с мочой и повышением содержания фактора VIII, фибриногена и тромбоцитов в сыворотке. Потеря с мочой трансферрина приводит к развитию микроцитарной анемии. Для нефротического синдрома характерно увеличение в сыворотке общего холестерина, триглицеридов, свободного и эстерифицированного холестерина и фосфатов. Резко повышенная концентрация липидов сочетается с выраженной гипоальбуминемией.

Диагноз основывается на клинических проявлениях и лабораторных исследованиях. Однако окончательный диагноз ставится только после гистологического и электронно-микроскопического исследования биоптатов почки.

Дифференциальный диагноз:

В первую очередь проводится между первичным нефротическим синдромом, для которого характерны тяжелая протеинурия, выраженные биохимические изменения сыворотки и сравнительно позднее развитие почечной недостаточности, и вторичным нефротическим синдромом, при котором почечная недостаточность имеется уже к началу нефротического синдрома или развивается вскоре после этого.
Болезнь минимальных изменений встречается чаще у детей и характеризуется гипертензией и азотемией.
Мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит также развивается главным образом у детей (60–80% случаев), протекает с макрогематурией, азотемией и артериальной гипертензией.
Мезангиокапиллярный гломерулонефрит выявляется чаще у взрослых больных (75%), протекает с микрогематурией в 20% и гипертензией в 35% случаев.

Течение и прогноз

Течение нефротического синдрома длительное, прогноз зависит от этиологии. Более благополучный прогноз при заболеваниях, поддающихся лечению кортикостероидами. Некоторые из них, например мезангиокапиллярный гломерулонефрит, могут проходить самостоятельно через 5–8 лет. При болезни минимальных изменений прогноз у 90% детей и взрослых хороший. Рецидивы у них возникают часто, но поддаются лечению, и почечная недостаточность обычно не развивается.

Мембранозная нефропатия протекает медленно, постепенно прогрессирует до почечной недостаточности у 50% больных на протяжении 15–20 лет, у 50% могут сохраняться протеинурия или нефротический синдром без нарушения функции почек. Тяжелее протекают фокально-сегментарный гломерулосклероз и мезангиокапиллярный гломерулонефрит, при которых почти у половины больных развивается хроническая почечная недостаточность в течение 8–10 лет. Лечение кортикостероидами обычно не эффективно. Стойкая ремиссия наблюдается у немногих больных (5%).

После трансплантации почек рецидивы нефротического синдрома часто развиваются у больных с фокально-сегментарным гломерулосклерозом, мезангиокапиллярным гломерулонефритом, СКВ, Ig – нефропатией.

Прогноз обычно ухудшается при инфекционных заболеваниях, азотемии, артериальной гипертензии, выраженной азотемии, тромбозах периферических сосудов.

Лечение

Лечение больных проводится с учетом нозологической формы, вызвавшей нефротический синдром, функционального состояния почек, продолжительности и особенностей его течения. Не следует строго ограничивать режим и диету больных.

Больным назначают лечебную физкультуру, ежедневную ходьбу до 3–4 км, полноценное питание с содержанием животного белка в пище до 1 г/кг массы тела и снижение потребления натрия хлорида до 5 г/сут. Медикаментозное лечение включает: лечение основного заболевания, снижение протеинурии и уменьшение отдельных клинических проявлений.

Лечение основного заболевания

При болезни минимальных изменений рекомендуют первичную терапию преднизолоном в дозе 1–1,5 мг/кг внутрь в течение 4–6 нед. Положительный эффект проявляется прекращением протеинурии и увеличением диуреза. В последующем больные переводятся на поддерживающую терапию преднизолоном по 2–3 мг/кг через день в течение 4 нед и затем дозу постепенно в течение последующих 4 мес сводят на нет. Если больные не реагируют на кортикостероиды или развиваются частые рецидивы, рекомендуется назначение преднизолона с циклофосфамидом по 2–3 мг/кг/сут в течение 3 нед или хлорамбуцилом по 0,2 мг/кг/сут в течение 12 нед.

Такое лечение обычно эффективно, но цитостатические препараты вызывают многочисленные побочные эффекты (подавление функции половых желез, иммунитета, цистит, канцерогенность), особенно в препубертатном возрасте. Возможно назначение вместо алкилирующих средств циклоспорина внутрь по 5 мг/кг/сут в два приема. Циклоспорин вызывает ремиссию в 60–80% случаев, но после уменьшения дозы возможен рецидив.

Нефротический синдром при мембранозной нефропатии проходит без лечения у 40%, у 35–40% он протекает волнообразно – с рецидивами и ремиссиями, у остальных 20–25% он сохраняется постоянно, при этом постепенно нарушается функция почек, и через 10–15 лет развивается терминальная почечная недостаточность. Эффективность глюкокортикоидов, циклофосфамида, хлорамбуцила и циклоспорина не доказана. При терминальной хронической почечной недостаточности показана трансплантация почки.

Лечение фокально-сегментарного гломерулосклероза не эффективно. Протеинурия может быть уменьшена 8-недельным курсом преднизолона и циклофосфамида. Восстановление клубочковой фильтрации и снижение протеинурии возможно при лечении циклоспорином в дозах, применяемых при лечении болезни минимальных изменений. Ремиссия обычно непродолжительная, быстро развивается рецидив. Не существует доказательств эффективности лечения нефротического синдрома антикоагулянтами и антитромболитическими средствами.

При мезангиокапиллярном гломерулонефрите эффективно лечение глюкокортикоидами в сверхвысоких дозах («пульс-терапия»), чередующимися с хлорамбуцилом. Преднизолон назначают по 1000 мг в/в в течение 3 дней, а затем внутрь по 0,4 мг/кг/сут в течение 27 дней; хлорамбуцил – внутрь по 0,2 мг/кг/сут. Курс лечения 6 мес. Возможно назначение антиагрегантов (дипиридамола 200–400 мг/сут и аспирина 300–500 мг/сут).

Снижение протеинурии и уменьшение клинических проявлений

В комплекс лечения включают ингибиторы АПФ, которые могут снижать протеинурию и липемию. Но при тяжелой почечной дисфункции они могут усилить гиперкалиемию.

При массивных отеках и асците целесообразно проводить лечение тиазидовыми диуретиками. Но они могут привести к гипокалиемии и метаболическому алкалозу. Поэтому при их назначении следует дополнительно использовать препараты калия. Кроме того, диуретики в больших дозах уменьшают объем плазмы, что может привести к ухудшению функции почек и угрозе тромбоза.

При выраженной гиповолемии, угрожающей развитием гиповолемического шока, необходимы вливания плазмы или альбумина. Артериальную гипертензию лечат диуретиками, ингибиторами АПФ и антагонистами кальция. Бактериурия, эндокардит, перитонит и другие очаги инфекции требуют своевременного выявления и интенсивного лечения.

НПВС уменьшают протеинурию, вероятно, за счет снижения кровотока в клубочках, но они не влияют на активность процесса. Учитывая способность этих препаратов вызывать острую почечную недостаточность, задержку натрия и воды, гиперкалиемию и другие побочные эффекты, их применяют ограничено.

Источник