Трансдермальные терапевтические системы в лечении болевого синдрома

Выраженный болевой синдром на фоне прогрессирования злокачест¬венной опухоли больные испытывают в 60–80% случаев, в связи с чем требуется регулярное назначение анальгетиков. Начиная с 70–80–х годов прошлого столетия, для широкого использования при лечении хронической боли у онкологических больных была предложена методика, разработанная Всемирной Организацией Здравоохранения и получившая название «трехступенчатая лестница обезболивания ВОЗ». Суть этой методики заключается в последовательном применении анальгетиков, начиная с ненаркотических, а затем, при их неэффективности – слабых и сильных опиоидов. В те годы в каждой из групп предлагалось использовать один–два анальгетика из числа имеющихся в фармакологическом арсенале. Однако за последние два десятилетия появилось значительное число новых анальгетиков как ненаркотического ряда, так и опиоидов. Еще одним достижением современной фармакотерапии является создание анальгетиков в новых лекарственных формах – ретард–таблетки, трансдермальные терапевтические системы. В настоящее время одним из длительнодействующих препаратов является морфин в виде таблеток пролонгированного действия. Однако морфин, имеющий активные метаболиты, достаточно часто вызывает классические опиоидные побочные эффекты, а в случае его пероральных форм ЖКТ–ассоциированные побочные явления особенно выражены. Кроме того, многие больные не могут принимать препараты морфина per os из–за опухоли, располагающейся в области головы и шеи, в желудочно–кишечном тракте, и непроходимости кишечника или в связи c болезненными поражениями ротовой полости, периодическими тошнотой и рвотой (при этом не всегда достигается адекватное обезболивание даже в больших дозировках препарата).

В этих случаях трансдермальная доставка лекарств является наиболее приемлемым, а подчас и единственным способом введения. Препаратами выбора являются инновационные анальгетики, представленные в новой лекарственной форме – в виде трансдермальной терапевтической системы (ТТС). ТТС представляет собой пластырь, содержащий лекарственный препарат. Длительность действия одного пластыря составляет 72 часа. При нанесении пластыря на кожу молекула лекарственного вещества диффундирует через роговой слой, проникает в эпидермис, дерму, затем через сосудистую сеть поступает в кровоток и доносится к соответствующим органам и системам. Данный путь введения лекарственного препарата имеет целый ряд преимуществ:
– прежде всего – повышение качества жизни пациентов с хронической болью, требующей длительного лечения: неинвазивность лекарственной формы, удобный режим приема лекарственного препарата (1 раз в 3 суток);
– концентрация препарата в крови нарастает постепенно и сохраняется постоянной, без колебаний при постоянном применении. Отсутствие пиков концентраций опиоида в крови обеспечивает препарату наибольшую наркологическую безопасность и снижает риск депрессии дыхательного центра, характерных для опиоидных анальгетиков короткого действия (особенно инъекционных);
– доза, необходимая для адекватного проявления действия лекарственного препарата уменьшается за счет снижения потерь препарата, связанных с эффектом «первого прохождения через печень». Препарат лучше переносится, снижается частота ЖКТ–ассоциированных побочных эффектов;
– обеспечение стабильного контроля боли с помощью трансдермальных пролонгированных форм снижает нагрузку на медицинский персонал поликлиники, бригады скорой помощи и т.д.
Тем не менее имеются и некоторые ограничения при использовании и изготовлении ТТС. Это – возможные аллергические реакции кожи на лекарственное начало или неактивные компоненты системы. Промежуток времени от момента размещения ТТС до достижения максимума действия длиннее, чем при использовании других способов введения лекарств, поэтому в первые сутки применения пациент должен получать предыдущую обезболивающую терапию.
Трансдермальный путь введения возможен не для всех лекарственных субстанций. Прежде всего они должны обладать определенными физико–химическими свойствами, позволяющими способствовать проникновению их в кожу в терапевтически эффективном количестве. Молекула препарата должна по электрическим свойствам быть нейтральной, т.к. положительный или отрицательный заряд может затруднять ее продвижение по гидрофобному роговому слою; молекулярная масса лекарства должна быть не более 500 Дальтон.
На сегодняшний день в арсенале российских врачей имеются 2 опиоидных анальгетика в виде трансдермальной терапевтической системы – ТТС фентанила и ТТС бупренорфина. Эти опиоиды отличаются как по механизму взаимодействия с опиатными рецепторами, так и по силе анальгетического эффекта. Фентанил является чистым m–агонистом и в 100 раз более сильным анальгетиком, чем морфин. Бупренорфин – частичный агонист–антагонист, его анальгетический потенциал равен 30, но, что наиболее важно, его обезболивающий эффект имеет «потолок» (рис. 1).
Т.е. ТТС с бупренорфином может применяться у пациентов с умеренно–сильной болью, а в случае нарастания интенсивности боли снова требуется перевод пациента на более сильный опиоид. Перевод больного с бупренорфина осложнен некоторыми аспектами – вследствие высокого сродства бупренорфина к опиатным рецепторам требуется до нескольких суток для его диссоциации. Соответственно, применение в этот период даже чистых m–агонистов не приведет к желаемому эффекту. ТТС фентанила же может применяться после трамадола при любой интенсивности боли вплоть до очень сильной при своевременном титровании дозы препарата.
ТТС с фентанилом представляет собой прозрачный прямоугольный пластырь, состоящий из четырех функциональных слоев. В направлении от наружной поверхности пластыря к коже слои расположены в следующем порядке: наружный защитный слой из полиэфирной пленки с нанесенной маркировкой, обозначающей название препарата и его дозировку, резервуар с фентанилом, мембрана, регулирующая скорость выделения фентанила, и липкий силиконовый слой. Адгезивный слой покрыт защитной пленкой, которую перед употреблением удаляют. ТТС «Дюрогезик» имеет рабочую поверхность 10, 20 и 30 см2, что соответствует выделению 25, 50 и 75 мкг фентанила в час, и это в перерасчете на суточную дозу составляет 0,6, 1,2 и 1,8 мг соответственно. В августе 2007 г. зарегистрирована более совершенная форма Дюрогезика – матрикс. В отличие от поставляемого в настоящее время в РФ резервуарного пластыря, в матриксном пластыре адгезивный и фентанил–содержащий слои технологически объединены в одно целое. Это позволило сделать его более тонким, гибким и незаметным, соответственно, более удобным в использовании, и улучшить его адгезивные свойства. Но, что более важно, подобное объединение функциональных слоев и уход от резервуара с фентанилом повышает безопасность препарата – даже при повреждении пластыря исключено неконтролируемое высвобождение действующего вещества и, как следствие, передозировка. Это также затрудняет извлечение фентанила из Дюрогезика® МАТРИКСа и, соответственно, ограничивает его немедицинское использование.
Дюрогезик® МАТРИКС будет представлен в виде 5 различных дозировок – 12,5, 25, 50, 75 и 100 мкг/ч. Широкая линейка дозировок существенно облегчит доктору процесс титрования дозы.
Пластырь помещается на участок чистой кожи, лишенной элементов воспаления и волосяного покрова. После аппликации ТТС концентрация фентанила в крови постепенно увеличивается в течение первых 12–24 часов и далее остается постоянной в течение оставшегося времени, обеспечивая общую длительность адекватного обезболивания до 72 часов. Доза препарата пропорциональна площади пластыря. После удаления ТТС и завершения лечения Дюрогезиком концентрация фентанила в крови медленно снижается, причем 50% снижение концентрации происходит в течение 13–22 (в среднем 17) часов. У пожилых, истощенных или ослабленных пациентов период полувыведения препарата удлиняется.
Доза препарата подбирается индивидуально, причем начальная оценка максимального анальгетического эффекта Дюрогезика может быть осуществлена не ранее чем через 24 часа после аппликации ТТС. Первоначальная доза у пациентов, не принимавших ранее наркотических анальгетиков, минимальная и составляет 25 мкг/ч. У пациентов с развившейся толерантностью к опиатам при переходе к применению Дюрогезика эквивалентная доза последнего рассчитывается по специальным таблицам эквианальгетических доз. Если после первой аппликации адекватное обезболивание не достигнуто, то последующая доза может быть увеличена после окончания действия предыдущего пластыря, т.е. через 72 часа после его размещения. Таким образом, дозу можно увеличивать каждые 3 дня. Обычно за один раз доза увеличивается на 25 мкг/ч. При превышении дозы в 100 мкг/ч одновременно используются несколько пластырей в соответствующей суммарной дозировке. При дозе Дюрогезика, превышающей 300 мкг/ч, могут быть использованы дополнительные или альтернативные способы введения опиоидных анальгетиков.
Оптимальным этапом начала применения Дюрогезика является неэффективность обезболивания трамадолом в дозе 400 мг/сут., т.е. необходимость перевода пациента с хронической болью на более сильный анальгетик. Абсолютные показания – ситуации, когда у пациентов имеются затруднения для регулярного приема анальгетиков per os, наркологическое неблагополучие в семье. Часто пациенты, испытывающие сильные запоры при приеме морфиносодержащих препаратов, после перехода на Дюрогезик практически избавлялись от проблем со стулом.
Противопоказанием для применения ТТС «Дюрогезик» является наличие генерализованной лимфоэдемы.
Побочные эффекты при использовании ТТС «Дюрогезик» проявлялись обычно в виде запоров, тошноты и рвоты и др. Надо отметить, что была отмечена в целом лучшая переносимость Дюрогезика по сравнению с пероральным морфином (рис. 2).
Для купирования запоров обычно используются слабительные, которые подбираются индивидуально. Немаловажное значение при этом имеет и соблюдение соответствующей диеты.
Тошнота – достаточно частое побочное действие Дюрогезика. Тем не менее в течение 5–10 дней эти явления проходят самостоятельно, иногда требуется применение легких антиэметиков в небольших дозах. Признаков развития психической зависимости при примене¬нии Дюрогезика обычно не отмечается. В редких случаях может быть отмечена реакция со стороны кожи на месте наклеивания пластыря в виде гиперемии, которая обычно проходит самостоятельно или на фоне приема небольших доз антигистаминных препаратов.
Таким образом, можно сделать вывод, что трансдермальное введение фентанила в виде ТТС «Дюрогезик» эффективно контролирует боль у инку¬рабельных онкологических больных в течение длительного времени. ТТС «Дюрогезик» является наиболее удобным способом лечения хронического болевого синдрома у данной категории пациентов, избавляя их от физических и психологических страданий, сопряженных с инвазивными, особенно иньекционными, путями введения анальгетиков. Несомненно, что данная методика позволяет обеспечить пациентам оптимальную жизненную активность, повышая при этом качество жизни.

Литература
1. Бесова Н.С., Горбунова В.А., Салтанов А.И. Результаты клинического испытания препарата Дюрогезик при лечении болевого синдрома опухолевого происхождения у пациентов, получавших ранее сильные опиоиды. – Новые лекарственные средства,2000, №2, с.3–11
2. Брюзгин В.В., Новые технологии в лечении хронической боли. – Материалы IV съезда онкологов и радиологов, Баку, 2006
3. Исакова М.Е., Трансдермальный фентанил (Дюрогезик): длительная терапия хронического болевого синдрома у онкологических больных, РМЖ, т.14, №14, 2006, стр.1057–1060
4. Практическое применение трансдермальной терпевтической системы фентанила для лечения хронической боли у онкологических больных. Учебное пособие. Москва, 2002
5. Petzke F, Radbruch L, Sabatowski R, Karthaus M, Mertens A. Slow–release tramadol for treatment of chronic malignant pain–an open multicenter trial. Support Care Cancer 2001;9(1):48–54
6. Radbruch L, Sabatowski R, Elsner F, Loick G, Kohnen N. Patients’ associations with regard to analgesic drugs and their forms for application. Support Cancer Care 2002; 10(6):480–485
7. Weinstein SM, Anderson PR, Yasko AW, Driwer L. Palliative and Supportive Care. Pain management. In Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. The Oncology Group 2003:819–838
8. Осипова Н.А. Новиков Г.А. Прохоров Б.М. Анальгетики центрального действия. Москва, Издательство «Медицина», 1998

Источник

Е. И. Шмидт, И. В. Белозерова, М. Е. Дмитриева, М. А. Билинская, Городская клиническая больница №1 им. Н. И. Пирогова, Москва

Боль является одним из наиболее частых и выраженных симптомов в клинической картине различных воспалительных и дегенеративных заболеваний опорнодвигательного аппарата. Именно этот симптом является первым, а иногда единственным поводом для обращения пациента к доктору.

В современных условиях у врача имеется широчайший выбор различных нестероидных противовоспалительных препаратов, анальгетиков, отличающихся по механизму действия, способам введения, степени безопасности. В то же время наличие у больных сопутствующих заболеваний, необходимость одновременного приема лекарственных препаратов с разными механизмами действия, ограничивает в ряде случаев возможность применения даже самых безопасных из нестероидных противовоспалительных препаратов и анальгетиков.

Трансдермальная терапевтическая система местного действия (ТТС) – Версатис является новым местноаналгезирующим препаратом, содержащим местный анестетик – 5% лидокаин. Анальгетический эффект обеспечивается за счет блокады натриевых каналов нейронов. В ряде исследований показано, что при применении пластин с 5% лидокаином отмечается очень низкая концентрация анестетика в системном кровотоке по сравнению с другими лекарственными формами, которая оказывается в 20 раз ниже концентрации препарата, оказывающей антиаритмическое действие, и в 60 раз ниже токсической концентрации препарата. Таким образом, важнейшим преимуществом применения лидокаина в форме ТТС служит отсутствие системного действия, что гарантирует безопасность лечения. ТТС с лидокаином – единственная ТТС, которая действует только местно и не оказывает системного действия. Более того, при длительном использовании ТТС с лидокаином концентрация действующего вещества в плазме остается стабильной – нет эффекта его накопления.

Имеющиеся публикации касаются в основном применения препарата для лечения периферической нейропатической боли (например, постгерпетической невралгии), вертеброгенных болевых синдромов. Эффективность применения ТТС с лидокаином (Версатис) при столь выраженных болевых синдромах позволила нам предположить возможность использования нового анальгетического средства у больных с заболеваниями суставов и позвоночника как воспалительного, так и дегенеративного характера.

Исследование проведено на базе ревматологического отделения ГКБ № 1 им. Н.И.Пирогова, и в нем приняли участие 30 больных с различными заболеваниями суставов и позвоночника, сопровождавшимися болевым синдромом (дорсопатия, остеохондроз, остеоартроз, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, плечелопаточный периартрит). Из 30 больных было 25 женщин и 5 мужчин в возрасте от 28 до 96 лет (средний возраст – 61±8 лет).

Пластины с лидокаином Версатис наклеивалась на болезненные участки на 12 ч. Затем пластину снимали и делали 12-часовой перерыв. Процедура повторялась на протяжении 3–7 дней. Оценка эффективности лечения проводилась на основании сопоставления показателей выраженности боли в покое и при движении по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) до лечения и по его окончании. Общая оценка результативности лечения проводилась как пациентом, так и врачом. Оценивалась также переносимость препарата.

У 15 больных причиной болевого синдрома были дорсопатия, остеохондроз с преимущественным поражением пояснично-крестцового отдела позвоночника у большинства пациентов, причем у 4 из них имел место корешковый синдром. У 3 больных боль была обусловлена преимущественно поражением шейного отдела позвоночника. Все больные до начала лечения Версатисом использовали различные нестероидные противовоспалительные препараты, а также анальгетики на протяжении 2–4 нед без существенного и стойкого эффекта. Исходный уровень боли в покое по ВАШ в данной группе больных составлял в среднем 60,7 мм, а при движении – 76,7 мм. Через 3–5 дней уровень боли в покое в среднем уменьшился на 37,7 мм, а уровень боли при движении – в среднем на 40,4 мм. Таким образом, оба показателя уменьшились более чем вдвое. 9 больных с дорсопатией отметили отличный эффект, 4 – хороший; отсутствие эффекта наблюдалось у 2 больных. Оценки врача и пациентов совпадали во всех случаях. Из нежелательных явлений в одном случае наблюдалось кратковременное снижение артериального давления, сопровождавшееся легким головокружением и не повлекшее за собой ни дополнительных терапевтических назначений, ни прекращения лечения Версатисом.

У 8 из 30 больных Версатис применяли по поводу остеоартроза. В эту подгруппу вошли больные наиболее пожилого возраста (средний возраст – 68,5 года). У 5 больных преобладало поражение коленных суставов, у 3 ведущим в клинической картине остеоартроза было поражение тазобедренных суставов. Исходный уровень боли по визуально-аналоговой шкале и у тех, и у других больных составлял в среднем 40 мм; среднее значение ВАШ при движении до лечения у больных с гонартрозом составляло 69 мм, а при коксартрозе – 73,3 мм. Следует отметить, что в связи с выраженными болями в суставах все больные длительно применяли различные нестероидные противовоспалительные препараты и анальгетики, и Версатис был применен на фоне неэффективной предшествующей терапии. Через 3–7 дней применения Версатиса у больных гонартрозом средний показатель выраженности боли в покое составлял 32, а при коксартрозе – 30 мм. Версатис, как по мнению больных, так и по мнению врача, оказался существенно эффективным у половины больных остеоартрозом. Боль при движении в среднем уменьшилась у больных гонартрозом до 58 мм, а при коксартрозе – до 46,7 мм. Переносимость препарата у всех больных была отличной, без развития каких-либо нежелательных явлений.

4 больных с ревматоидным артритом, со II степенью активности воспалительного процесса и II степенью функциональной недостаточности суставов, с различными стадиями заболевания (стадия 3 – у 2 больных; стадия 2 – у 1 больного, стадия 4 – у 1 больного) получили курс лечения Версатисом в течение 3–7 дней. Трансдермальная система применялась в области наиболее болезненных суставов (плечевых, коленных, голеностопных). Исходный уровень боли в покое у них был в среднем 60 мм, при движении – 88,8 мм. В результате применения Версатиса боль в покое уменьшилась в среднем до 36,3 мм, а при движении – до 47,5 мм. Таким образом, у пациентов с ревматоидным артритом боль, как при движении, так и в покое уменьшалась почти вдвое. Ни в одном случае не было отмечено отсутствия эффекта лечения (как по мнению врача, так и по мнению пациента). Эффект в одном случае был расценен как отличный, в двух – как хороший, в одном – как удовлетворительный.

Версатис был применен также у 42-летней пациентки с анкилозирующим спондилоартритом, страдавшей от сильных болей в спине в течение 3 мес. Нестероидные противовоспалительные препараты не приносили существенного облегчения. Уровень боли в покое до применения Версатиса был 50 мм ВАШ, при движении – 40 мм. Через 5 дней боль в покое уменьшилась до 20 мм, а при движении – до 10 мм ВАШ. Эффект расценен как отличный.

Нами был отмечен положительный эффект применения Версатиса и у 2 пациентов с плечелопаточным периартритом, у которых боль до лечения составляла в среднем 30 мм ВАШ, а после применения Версатиса уменьшилась до 20 мм. Боль при движении уменьшилась через 5 дней почти вдвое (с 57,5 до 30 мм ВАШ). Эффект расценен в одном случае как отличный, в другом – как удовлетворительный.

Оценка результатов применения трансдермальной системы Версатис у всей группы больных в целом проводилась на основании того, что уровень боли в покое в среднем снизился с 52,7 до 26,7 мм ВАШ, а боль при движении уменьшилась с 74,2 до 41,2 мм ВАШ. У 29 больных переносимость препарата была отличной. Кратковременное снижение артериального давления у одной пациентки не потребовало ни отмены Версатиса, ни каких-либо дополнительных назначений. Ни в одном случае не отмечено местных нежелательных реакций со стороны кожи. В 14 случаях эффект лечения врачами и пациентами был расценен как отличный, у 7 – как хороший, у 3 – как удовлетворительный. Быстрота наступления эффекта колебалась от 2 до 4 ч. Обезболивающий эффект сохранялся на протяжении 20 ч. В 6 из 30 случаев было отмечено отсутствие лечебного эффекта.

Следует подчеркнуть, что Версатис применялся у пациентов с выраженным болевым синдромом, который был обусловлен различными воспалительными и дегенеративными заболеваниями опорно-двигательного аппарата и продемонстрировал свою эффективность в 80% случаев. Особого внимания заслуживает тот факт, что практически у всех больных исследуемой группы болевой синдром до начала применения Версатиса существовал длительное время, и предшествующая терапия анальгетиками и нестероидными противовоспалительными препаратами не приносила существенного облегчения.

Таким образом, на основании проведенного исследования мы пришли к следующим заключениям, позволяющим рекомендовать широкое применение Версатиса у больных с различными воспалительными и дегенеративными заболеваниями суставов и позвоночника, сопровождающимися выраженным болевым синдромом:

Версатис является эффективным средством борьбы с болью, вызванной различными заболеваниями суставов и позвоночника, независимо от длительности существования болевого синдрома;
Версатис обеспечивает быстрое наступление обезболивающего эффекта;
препарат отличается хорошей совместимостью с другими лекарственными средствами;
Версатис может использоваться как в виде монотерапии у больных с непереносимостью или невозможностью назначить другие обезболивающие средства, так и в сочетании с другими лекарственными средствами с целью получения более быстрого и выраженного эффекта;
при применении препарата отсутствует необходимость титровать дозу;
удобство применения Версатиса в виде пластины позволяет широко использовать ее как в амбулаторных условиях, так и в условиях стационара.

Режим дозирования лекарственного препарата

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) с лидокаином предназначена для местного применения, ее следует наклеить на неповрежденную кожу таким образом, чтобы покрыть кожу над местом боли. ТТС может находиться на коже в течение 12 ч. Затем ТТС снимают и делают 12-часовой перерыв. Одновременно можно наклеивать до трех ТТС. Если в период применения ТТС возникнет чувство жжения или покраснение кожи, необходимо удалить систему и не применять ТТС, пока покраснение не исчезнет. После наложения системы следует избегать контакта рук с глазами, руки необходимо сразу вымыть.

Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Источник: Справочник поликлинического врача, 2007 г., № 3.

Смотрите также

Проблемы лечения хронической боли у пожилых
Проф. О.С. Левин
Терапия боли. Как избежать осложнений?
Данилов А.Б., кафедра нервных болезней ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова
Лечение локальных периферических невропатических болевых синдромов. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности применения пластин с 5% лидокаином
По материалам статьи Т. Мейер, Г. Васнер, М. Фауст, Т. Кунцер и соавт. Pain, 2003; 106: 151-8.
Применение пластин с лидокаином при лечении боли в спине
Левин О.С., кафедра неврологии Российской медицинской академии постдипломного образования, Москва
Новый лекарственный препарат для локальной терапии боли: трансдермальная терапевтическая система с 5% лидокаином
Л.П. Ананьева, Институт ревматологии РАМН, Москва
Трансдермальная терапевтическая система с лидокаином – новый подход к лечению периферической нейропатической боли
С.К.Зырянов, Ю.Б.Белоусов, Российский государственный медицинский университет, Москва
Применение трансдермальной терапевтической системы с лидокаином «Версатис» в лечении болевых синдромов
О. С. Левин, кафедра неврологии РМАПО, Москва
Вопросы медикаментозного лечения боли в спине

Опрос о бремени болезни среди пациентов

Помогите докторам узнать о мигрени больше. Ваше мнение и ощущения очень важны, чтобы мы могли лучше помогать вам справляться с мигренью!

Пройти опрос

Источник