Трансдермальные терапевтические системы при хроническом болевом синдроме
Выраженный болевой синдром на фоне прогрессирования злокачест¬венной опухоли больные испытывают в 60–80% случаев, в связи с чем требуется регулярное назначение анальгетиков. Начиная с 70–80–х годов прошлого столетия, для широкого использования при лечении хронической боли у онкологических больных была предложена методика, разработанная Всемирной Организацией Здравоохранения и получившая название «трехступенчатая лестница обезболивания ВОЗ». Суть этой методики заключается в последовательном применении анальгетиков, начиная с ненаркотических, а затем, при их неэффективности – слабых и сильных опиоидов. В те годы в каждой из групп предлагалось использовать один–два анальгетика из числа имеющихся в фармакологическом арсенале. Однако за последние два десятилетия появилось значительное число новых анальгетиков как ненаркотического ряда, так и опиоидов. Еще одним достижением современной фармакотерапии является создание анальгетиков в новых лекарственных формах – ретард–таблетки, трансдермальные терапевтические системы. В настоящее время одним из длительнодействующих препаратов является морфин в виде таблеток пролонгированного действия. Однако морфин, имеющий активные метаболиты, достаточно часто вызывает классические опиоидные побочные эффекты, а в случае его пероральных форм ЖКТ–ассоциированные побочные явления особенно выражены. Кроме того, многие больные не могут принимать препараты морфина per os из–за опухоли, располагающейся в области головы и шеи, в желудочно–кишечном тракте, и непроходимости кишечника или в связи c болезненными поражениями ротовой полости, периодическими тошнотой и рвотой (при этом не всегда достигается адекватное обезболивание даже в больших дозировках препарата).
В этих случаях трансдермальная доставка лекарств является наиболее приемлемым, а подчас и единственным способом введения. Препаратами выбора являются инновационные анальгетики, представленные в новой лекарственной форме – в виде трансдермальной терапевтической системы (ТТС). ТТС представляет собой пластырь, содержащий лекарственный препарат. Длительность действия одного пластыря составляет 72 часа. При нанесении пластыря на кожу молекула лекарственного вещества диффундирует через роговой слой, проникает в эпидермис, дерму, затем через сосудистую сеть поступает в кровоток и доносится к соответствующим органам и системам. Данный путь введения лекарственного препарата имеет целый ряд преимуществ:
– прежде всего – повышение качества жизни пациентов с хронической болью, требующей длительного лечения: неинвазивность лекарственной формы, удобный режим приема лекарственного препарата (1 раз в 3 суток);
– концентрация препарата в крови нарастает постепенно и сохраняется постоянной, без колебаний при постоянном применении. Отсутствие пиков концентраций опиоида в крови обеспечивает препарату наибольшую наркологическую безопасность и снижает риск депрессии дыхательного центра, характерных для опиоидных анальгетиков короткого действия (особенно инъекционных);
– доза, необходимая для адекватного проявления действия лекарственного препарата уменьшается за счет снижения потерь препарата, связанных с эффектом «первого прохождения через печень». Препарат лучше переносится, снижается частота ЖКТ–ассоциированных побочных эффектов;
– обеспечение стабильного контроля боли с помощью трансдермальных пролонгированных форм снижает нагрузку на медицинский персонал поликлиники, бригады скорой помощи и т.д.
Тем не менее имеются и некоторые ограничения при использовании и изготовлении ТТС. Это – возможные аллергические реакции кожи на лекарственное начало или неактивные компоненты системы. Промежуток времени от момента размещения ТТС до достижения максимума действия длиннее, чем при использовании других способов введения лекарств, поэтому в первые сутки применения пациент должен получать предыдущую обезболивающую терапию.
Трансдермальный путь введения возможен не для всех лекарственных субстанций. Прежде всего они должны обладать определенными физико–химическими свойствами, позволяющими способствовать проникновению их в кожу в терапевтически эффективном количестве. Молекула препарата должна по электрическим свойствам быть нейтральной, т.к. положительный или отрицательный заряд может затруднять ее продвижение по гидрофобному роговому слою; молекулярная масса лекарства должна быть не более 500 Дальтон.
На сегодняшний день в арсенале российских врачей имеются 2 опиоидных анальгетика в виде трансдермальной терапевтической системы – ТТС фентанила и ТТС бупренорфина. Эти опиоиды отличаются как по механизму взаимодействия с опиатными рецепторами, так и по силе анальгетического эффекта. Фентанил является чистым m–агонистом и в 100 раз более сильным анальгетиком, чем морфин. Бупренорфин – частичный агонист–антагонист, его анальгетический потенциал равен 30, но, что наиболее важно, его обезболивающий эффект имеет «потолок» (рис. 1).
Т.е. ТТС с бупренорфином может применяться у пациентов с умеренно–сильной болью, а в случае нарастания интенсивности боли снова требуется перевод пациента на более сильный опиоид. Перевод больного с бупренорфина осложнен некоторыми аспектами – вследствие высокого сродства бупренорфина к опиатным рецепторам требуется до нескольких суток для его диссоциации. Соответственно, применение в этот период даже чистых m–агонистов не приведет к желаемому эффекту. ТТС фентанила же может применяться после трамадола при любой интенсивности боли вплоть до очень сильной при своевременном титровании дозы препарата.
ТТС с фентанилом представляет собой прозрачный прямоугольный пластырь, состоящий из четырех функциональных слоев. В направлении от наружной поверхности пластыря к коже слои расположены в следующем порядке: наружный защитный слой из полиэфирной пленки с нанесенной маркировкой, обозначающей название препарата и его дозировку, резервуар с фентанилом, мембрана, регулирующая скорость выделения фентанила, и липкий силиконовый слой. Адгезивный слой покрыт защитной пленкой, которую перед употреблением удаляют. ТТС «Дюрогезик» имеет рабочую поверхность 10, 20 и 30 см2, что соответствует выделению 25, 50 и 75 мкг фентанила в час, и это в перерасчете на суточную дозу составляет 0,6, 1,2 и 1,8 мг соответственно. В августе 2007 г. зарегистрирована более совершенная форма Дюрогезика – матрикс. В отличие от поставляемого в настоящее время в РФ резервуарного пластыря, в матриксном пластыре адгезивный и фентанил–содержащий слои технологически объединены в одно целое. Это позволило сделать его более тонким, гибким и незаметным, соответственно, более удобным в использовании, и улучшить его адгезивные свойства. Но, что более важно, подобное объединение функциональных слоев и уход от резервуара с фентанилом повышает безопасность препарата – даже при повреждении пластыря исключено неконтролируемое высвобождение действующего вещества и, как следствие, передозировка. Это также затрудняет извлечение фентанила из Дюрогезика® МАТРИКСа и, соответственно, ограничивает его немедицинское использование.
Дюрогезик® МАТРИКС будет представлен в виде 5 различных дозировок – 12,5, 25, 50, 75 и 100 мкг/ч. Широкая линейка дозировок существенно облегчит доктору процесс титрования дозы.
Пластырь помещается на участок чистой кожи, лишенной элементов воспаления и волосяного покрова. После аппликации ТТС концентрация фентанила в крови постепенно увеличивается в течение первых 12–24 часов и далее остается постоянной в течение оставшегося времени, обеспечивая общую длительность адекватного обезболивания до 72 часов. Доза препарата пропорциональна площади пластыря. После удаления ТТС и завершения лечения Дюрогезиком концентрация фентанила в крови медленно снижается, причем 50% снижение концентрации происходит в течение 13–22 (в среднем 17) часов. У пожилых, истощенных или ослабленных пациентов период полувыведения препарата удлиняется.
Доза препарата подбирается индивидуально, причем начальная оценка максимального анальгетического эффекта Дюрогезика может быть осуществлена не ранее чем через 24 часа после аппликации ТТС. Первоначальная доза у пациентов, не принимавших ранее наркотических анальгетиков, минимальная и составляет 25 мкг/ч. У пациентов с развившейся толерантностью к опиатам при переходе к применению Дюрогезика эквивалентная доза последнего рассчитывается по специальным таблицам эквианальгетических доз. Если после первой аппликации адекватное обезболивание не достигнуто, то последующая доза может быть увеличена после окончания действия предыдущего пластыря, т.е. через 72 часа после его размещения. Таким образом, дозу можно увеличивать каждые 3 дня. Обычно за один раз доза увеличивается на 25 мкг/ч. При превышении дозы в 100 мкг/ч одновременно используются несколько пластырей в соответствующей суммарной дозировке. При дозе Дюрогезика, превышающей 300 мкг/ч, могут быть использованы дополнительные или альтернативные способы введения опиоидных анальгетиков.
Оптимальным этапом начала применения Дюрогезика является неэффективность обезболивания трамадолом в дозе 400 мг/сут., т.е. необходимость перевода пациента с хронической болью на более сильный анальгетик. Абсолютные показания – ситуации, когда у пациентов имеются затруднения для регулярного приема анальгетиков per os, наркологическое неблагополучие в семье. Часто пациенты, испытывающие сильные запоры при приеме морфиносодержащих препаратов, после перехода на Дюрогезик практически избавлялись от проблем со стулом.
Противопоказанием для применения ТТС «Дюрогезик» является наличие генерализованной лимфоэдемы.
Побочные эффекты при использовании ТТС «Дюрогезик» проявлялись обычно в виде запоров, тошноты и рвоты и др. Надо отметить, что была отмечена в целом лучшая переносимость Дюрогезика по сравнению с пероральным морфином (рис. 2).
Для купирования запоров обычно используются слабительные, которые подбираются индивидуально. Немаловажное значение при этом имеет и соблюдение соответствующей диеты.
Тошнота – достаточно частое побочное действие Дюрогезика. Тем не менее в течение 5–10 дней эти явления проходят самостоятельно, иногда требуется применение легких антиэметиков в небольших дозах. Признаков развития психической зависимости при примене¬нии Дюрогезика обычно не отмечается. В редких случаях может быть отмечена реакция со стороны кожи на месте наклеивания пластыря в виде гиперемии, которая обычно проходит самостоятельно или на фоне приема небольших доз антигистаминных препаратов.
Таким образом, можно сделать вывод, что трансдермальное введение фентанила в виде ТТС «Дюрогезик» эффективно контролирует боль у инку¬рабельных онкологических больных в течение длительного времени. ТТС «Дюрогезик» является наиболее удобным способом лечения хронического болевого синдрома у данной категории пациентов, избавляя их от физических и психологических страданий, сопряженных с инвазивными, особенно иньекционными, путями введения анальгетиков. Несомненно, что данная методика позволяет обеспечить пациентам оптимальную жизненную активность, повышая при этом качество жизни.
Литература
1. Бесова Н.С., Горбунова В.А., Салтанов А.И. Результаты клинического испытания препарата Дюрогезик при лечении болевого синдрома опухолевого происхождения у пациентов, получавших ранее сильные опиоиды. – Новые лекарственные средства,2000, №2, с.3–11
2. Брюзгин В.В., Новые технологии в лечении хронической боли. – Материалы IV съезда онкологов и радиологов, Баку, 2006
3. Исакова М.Е., Трансдермальный фентанил (Дюрогезик): длительная терапия хронического болевого синдрома у онкологических больных, РМЖ, т.14, №14, 2006, стр.1057–1060
4. Практическое применение трансдермальной терпевтической системы фентанила для лечения хронической боли у онкологических больных. Учебное пособие. Москва, 2002
5. Petzke F, Radbruch L, Sabatowski R, Karthaus M, Mertens A. Slow–release tramadol for treatment of chronic malignant pain–an open multicenter trial. Support Care Cancer 2001;9(1):48–54
6. Radbruch L, Sabatowski R, Elsner F, Loick G, Kohnen N. Patients’ associations with regard to analgesic drugs and their forms for application. Support Cancer Care 2002; 10(6):480–485
7. Weinstein SM, Anderson PR, Yasko AW, Driwer L. Palliative and Supportive Care. Pain management. In Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. The Oncology Group 2003:819–838
8. Осипова Н.А. Новиков Г.А. Прохоров Б.М. Анальгетики центрального действия. Москва, Издательство «Медицина», 1998
Источник
Выраженный болевой синдром на фоне прогрессирования злокачест¬венной опухоли больные испытывают в 60–80% случаев, в связи с чем требуется регулярное назначение анальгетиков. Начиная с 70–80–х годов прошлого столетия, для широкого использования при лечении хронической боли у онкологических больных была предложена методика, разработанная Всемирной Организацией Здравоохранения и получившая название «трехступенчатая лестница обезболивания ВОЗ». Суть этой методики заключается в последовательном применении анальгетиков, начиная с ненаркотических, а затем, при их неэффективности – слабых и сильных опиоидов. В те годы в каждой из групп предлагалось использовать один–два анальгетика из числа имеющихся в фармакологическом арсенале. Однако за последние два десятилетия появилось значительное число новых анальгетиков как ненаркотического ряда, так и опиоидов. Еще одним достижением современной фармакотерапии является создание анальгетиков в новых лекарственных формах – ретард–таблетки, трансдермальные терапевтические системы. В настоящее время одним из длительнодействующих препаратов является морфин в виде таблеток пролонгированного действия. Однако морфин, имеющий активные метаболиты, достаточно часто вызывает классические опиоидные побочные эффекты, а в случае его пероральных форм ЖКТ–ассоциированные побочные явления особенно выражены. Кроме того, многие больные не могут принимать препараты морфина per os из–за опухоли, располагающейся в области головы и шеи, в желудочно–кишечном тракте, и непроходимости кишечника или в связи c болезненными поражениями ротовой полости, периодическими тошнотой и рвотой (при этом не всегда достигается адекватное обезболивание даже в больших дозировках препарата).
В этих случаях трансдермальная доставка лекарств является наиболее приемлемым, а подчас и единственным способом введения. Препаратами выбора являются инновационные анальгетики, представленные в новой лекарственной форме – в виде трансдермальной терапевтической системы (ТТС). ТТС представляет собой пластырь, содержащий лекарственный препарат. Длительность действия одного пластыря составляет 72 часа. При нанесении пластыря на кожу молекула лекарственного вещества диффундирует через роговой слой, проникает в эпидермис, дерму, затем через сосудистую сеть поступает в кровоток и доносится к соответствующим органам и системам. Данный путь введения лекарственного препарата имеет целый ряд преимуществ:
– прежде всего – повышение качества жизни пациентов с хронической болью, требующей длительного лечения: неинвазивность лекарственной формы, удобный режим приема лекарственного препарата (1 раз в 3 суток);
– концентрация препарата в крови нарастает постепенно и сохраняется постоянной, без колебаний при постоянном применении. Отсутствие пиков концентраций опиоида в крови обеспечивает препарату наибольшую наркологическую безопасность и снижает риск депрессии дыхательного центра, характерных для опиоидных анальгетиков короткого действия (особенно инъекционных);
– доза, необходимая для адекватного проявления действия лекарственного препарата уменьшается за счет снижения потерь препарата, связанных с эффектом «первого прохождения через печень». Препарат лучше переносится, снижается частота ЖКТ–ассоциированных побочных эффектов;
– обеспечение стабильного контроля боли с помощью трансдермальных пролонгированных форм снижает нагрузку на медицинский персонал поликлиники, бригады скорой помощи и т.д.
Тем не менее имеются и некоторые ограничения при использовании и изготовлении ТТС. Это – возможные аллергические реакции кожи на лекарственное начало или неактивные компоненты системы. Промежуток времени от момента размещения ТТС до достижения максимума действия длиннее, чем при использовании других способов введения лекарств, поэтому в первые сутки применения пациент должен получать предыдущую обезболивающую терапию.
Трансдермальный путь введения возможен не для всех лекарственных субстанций. Прежде всего они должны обладать определенными физико–химическими свойствами, позволяющими способствовать проникновению их в кожу в терапевтически эффективном количестве. Молекула препарата должна по электрическим свойствам быть нейтральной, т.к. положительный или отрицательный заряд может затруднять ее продвижение по гидрофобному роговому слою; молекулярная масса лекарства должна быть не более 500 Дальтон.
На сегодняшний день в арсенале российских врачей имеются 2 опиоидных анальгетика в виде трансдермальной терапевтической системы – ТТС фентанила и ТТС бупренорфина. Эти опиоиды отличаются как по механизму взаимодействия с опиатными рецепторами, так и по силе анальгетического эффекта. Фентанил является чистым m–агонистом и в 100 раз более сильным анальгетиком, чем морфин. Бупренорфин – частичный агонист–антагонист, его анальгетический потенциал равен 30, но, что наиболее важно, его обезболивающий эффект имеет «потолок» (рис. 1).
Т.е. ТТС с бупренорфином может применяться у пациентов с умеренно–сильной болью, а в случае нарастания интенсивности боли снова требуется перевод пациента на более сильный опиоид. Перевод больного с бупренорфина осложнен некоторыми аспектами – вследствие высокого сродства бупренорфина к опиатным рецепторам требуется до нескольких суток для его диссоциации. Соответственно, применение в этот период даже чистых m–агонистов не приведет к желаемому эффекту. ТТС фентанила же может применяться после трамадола при любой интенсивности боли вплоть до очень сильной при своевременном титровании дозы препарата.
ТТС с фентанилом представляет собой прозрачный прямоугольный пластырь, состоящий из четырех функциональных слоев. В направлении от наружной поверхности пластыря к коже слои расположены в следующем порядке: наружный защитный слой из полиэфирной пленки с нанесенной маркировкой, обозначающей название препарата и его дозировку, резервуар с фентанилом, мембрана, регулирующая скорость выделения фентанила, и липкий силиконовый слой. Адгезивный слой покрыт защитной пленкой, которую перед употреблением удаляют. ТТС «Дюрогезик» имеет рабочую поверхность 10, 20 и 30 см2, что соответствует выделению 25, 50 и 75 мкг фентанила в час, и это в перерасчете на суточную дозу составляет 0,6, 1,2 и 1,8 мг соответственно. В августе 2007 г. зарегистрирована более совершенная форма Дюрогезика – матрикс. В отличие от поставляемого в настоящее время в РФ резервуарного пластыря, в матриксном пластыре адгезивный и фентанил–содержащий слои технологически объединены в одно целое. Это позволило сделать его более тонким, гибким и незаметным, соответственно, более удобным в использовании, и улучшить его адгезивные свойства. Но, что более важно, подобное объединение функциональных слоев и уход от резервуара с фентанилом повышает безопасность препарата – даже при повреждении пластыря исключено неконтролируемое высвобождение действующего вещества и, как следствие, передозировка. Это также затрудняет извлечение фентанила из Дюрогезика® МАТРИКСа и, соответственно, ограничивает его немедицинское использование.
Дюрогезик® МАТРИКС будет представлен в виде 5 различных дозировок – 12,5, 25, 50, 75 и 100 мкг/ч. Широкая линейка дозировок существенно облегчит доктору процесс титрования дозы.
Пластырь помещается на участок чистой кожи, лишенной элементов воспаления и волосяного покрова. После аппликации ТТС концентрация фентанила в крови постепенно увеличивается в течение первых 12–24 часов и далее остается постоянной в течение оставшегося времени, обеспечивая общую длительность адекватного обезболивания до 72 часов. Доза препарата пропорциональна площади пластыря. После удаления ТТС и завершения лечения Дюрогезиком концентрация фентанила в крови медленно снижается, причем 50% снижение концентрации происходит в течение 13–22 (в среднем 17) часов. У пожилых, истощенных или ослабленных пациентов период полувыведения препарата удлиняется.
Доза препарата подбирается индивидуально, причем начальная оценка максимального анальгетического эффекта Дюрогезика может быть осуществлена не ранее чем через 24 часа после аппликации ТТС. Первоначальная доза у пациентов, не принимавших ранее наркотических анальгетиков, минимальная и составляет 25 мкг/ч. У пациентов с развившейся толерантностью к опиатам при переходе к применению Дюрогезика эквивалентная доза последнего рассчитывается по специальным таблицам эквианальгетических доз. Если после первой аппликации адекватное обезболивание не достигнуто, то последующая доза может быть увеличена после окончания действия предыдущего пластыря, т.е. через 72 часа после его размещения. Таким образом, дозу можно увеличивать каждые 3 дня. Обычно за один раз доза увеличивается на 25 мкг/ч. При превышении дозы в 100 мкг/ч одновременно используются несколько пластырей в соответствующей суммарной дозировке. При дозе Дюрогезика, превышающей 300 мкг/ч, могут быть использованы дополнительные или альтернативные способы введения опиоидных анальгетиков.
Оптимальным этапом начала применения Дюрогезика является неэффективность обезболивания трамадолом в дозе 400 мг/сут., т.е. необходимость перевода пациента с хронической болью на более сильный анальгетик. Абсолютные показания – ситуации, когда у пациентов имеются затруднения для регулярного приема анальгетиков per os, наркологическое неблагополучие в семье. Часто пациенты, испытывающие сильные запоры при приеме морфиносодержащих препаратов, после перехода на Дюрогезик практически избавлялись от проблем со стулом.
Противопоказанием для применения ТТС «Дюрогезик» является наличие генерализованной лимфоэдемы.
Побочные эффекты при использовании ТТС «Дюрогезик» проявлялись обычно в виде запоров, тошноты и рвоты и др. Надо отметить, что была отмечена в целом лучшая переносимость Дюрогезика по сравнению с пероральным морфином (рис. 2).
Для купирования запоров обычно используются слабительные, которые подбираются индивидуально. Немаловажное значение при этом имеет и соблюдение соответствующей диеты.
Тошнота – достаточно частое побочное действие Дюрогезика. Тем не менее в течение 5–10 дней эти явления проходят самостоятельно, иногда требуется применение легких антиэметиков в небольших дозах. Признаков развития психической зависимости при примене¬нии Дюрогезика обычно не отмечается. В редких случаях может быть отмечена реакция со стороны кожи на месте наклеивания пластыря в виде гиперемии, которая обычно проходит самостоятельно или на фоне приема небольших доз антигистаминных препаратов.
Таким образом, можно сделать вывод, что трансдермальное введение фентанила в виде ТТС «Дюрогезик» эффективно контролирует боль у инку¬рабельных онкологических больных в течение длительного времени. ТТС «Дюрогезик» является наиболее удобным способом лечения хронического болевого синдрома у данной категории пациентов, избавляя их от физических и психологических страданий, сопряженных с инвазивными, особенно иньекционными, путями введения анальгетиков. Несомненно, что данная методика позволяет обеспечить пациентам оптимальную жизненную активность, повышая при этом качество жизни.
Литература
1. Бесова Н.С., Горбунова В.А., Салтанов А.И. Результаты клинического испытания препарата Дюрогезик при лечении болевого синдрома опухолевого происхождения у пациентов, получавших ранее сильные опиоиды. – Новые лекарственные средства,2000, №2, с.3–11
2. Брюзгин В.В., Новые технологии в лечении хронической боли. – Материалы IV съезда онкологов и радиологов, Баку, 2006
3. Исакова М.Е., Трансдермальный фентанил (Дюрогезик): длительная терапия хронического болевого синдрома у онкологических больных, РМЖ, т.14, №14, 2006, стр.1057–1060
4. Практическое применение трансдермальной терпевтической системы фентанила для лечения хронической боли у онкологических больных. Учебное пособие. Москва, 2002
5. Petzke F, Radbruch L, Sabatowski R, Karthaus M, Mertens A. Slow–release tramadol for treatment of chronic malignant pain–an open multicenter trial. Support Care Cancer 2001;9(1):48–54
6. Radbruch L, Sabatowski R, Elsner F, Loick G, Kohnen N. Patients’ associations with regard to analgesic drugs and their forms for application. Support Cancer Care 2002; 10(6):480–485
7. Weinstein SM, Anderson PR, Yasko AW, Driwer L. Palliative and Supportive Care. Pain management. In Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. The Oncology Group 2003:819–838
8. Осипова Н.А. Новиков Г.А. Прохоров Б.М. Анальгетики центрального действия. Москва, Издательство «Медицина», 1998
Источник