Сколько живут с синдромом бругада

Pedro Brugada MD, PhD

Andrea Sarkozy MD

Стратификация риска при синдроме Бругада

За последние несколько лет стратификация риска при синдроме Бругада стала центром общего внимания. Это произошло по нескольким причинам: во-первых, была доказана эффективность терапии с помощью имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД); во-вторых, данные аппараты являются дорогостоящими, а ИКД-терапия имеет ряд побочных эффектов; в-третьих, выявление и лечение пациентов с повышенным потенциальным риском внезапной смерти может спасти жизни многих молодых здоровых людей.

Активные исследования в этой области показали, что стратификация риска при синдроме Бругада является довольно сложной проблемой и приводит ко многим разногласиям. Главная цель стратификации риска – прогноз потенциального возникновения эпизодов желудочковых фибрилляций (ЖФ) на протяжении жизни пациента. Этот процесс особенно сложен у больных среднего возраста без патологического анамнеза, у которых диагноз был поставлен при случайной находке признаков синдрома Бругада на ЭКГ. Большинство из этих пациентов никогда не испытывают симптомов болезни, но некоторые из них могут умереть внезапно, через 1 неделю или через 20 лет после постановки диагноза. Идентификация этих больных является сложной по нескольким причинам: во-первых, синдром Бругада – это редкая патология и поступление информации происходит лишь из крупных интернациональных регистров. При этом, критерии включения и стратегии ведения этих больных в каждом клиническом центре отличаются; во-вторых, количество событий при долговременном наблюдением за пациентами является низким и очень сложно определить статистически достоверные предикторы; в-третьих, синдром был открыт лишь 14 лет назад и, на сегодняшний день, исследования с наиболее длительными периодами наблюдения могут предоставить информацию лишь 5-летней давности от момента постановки диагноза. Продолжается поиск идеального предиктора риска, который был бы несложен в использовании, недорог, воспроизводим, неинвазивен, применим и доступен для пациентов во всём мире. Кроме того, этот предиктор должен быть достаточно чувствителен, предотвращая внезапную смерть у молодых людей, и достаточно специфичен для избежания излишней имплантации ИКД. Однако при оценке целесообразности использования отдельного фактора риска для прогноза больных, необходимо помнить, что низкая чувствительность и положительная предиктивная ценность (отсутствие ЖФ у пациентов с положительным результатом диагностического теста), на протяжении 5-летнего следования, не означает, что данный предиктор не является прогностическим, так как синдром Бругада, по-видимому, имеет пожизненный риск внезапной смерти. Мы считаем, что в связи со значительной угрозой для жизни больного при фальшивом негативном результате диагностического теста (внезапная смерть при негативном результате теста), показатели специфичности и отрицательной предиктивной ценности являются ещё более важными.

Существует общее единогласие в том, что пациенты выжившие после остановки сердца, подвергнуты высокому риску повторных угрожающих жизни аритмических событий (от 17 до 62%, на протяжении 4-7 лет). По этой причине данные больные нуждаются в установке ИКД (1-5). В этом обзоре раскрыты преимущества и недостатки признанных в данный момент факторов риска, у пациентов без предшествующей абортированной внезапной смерти.

Синкопе у носителей синдрома Бругада

В трёх крупных регистрах, включивших пациентов с синдромом Бругада и синкопе было отмечено, что на протяжении 24-39-месячного периода следования, 6-19% пациентов испытали аритмические события (документированную ЖФ или внезапную смерть) (2-5). Согласно нашему международному регистру, состоящему из пациентов без прежней остановки сердца (из 547 пациентов, 124 – с синкопе), наличие синкопе при одно- и многофакторных анализах является достоверным предиктором потенциальных аритмичесикх событий (соответственно: соотношение риска 2,79; 95% доверительный интервал: 1,5-5,1; Р=0.002 и соотношение риска 2,5; 95% доверительный интервал:1,2-5,3, Р=0.017) (Рисунок 1/a) (5). В другом крупном европейском регистре, включившем 212 пациентов с остановкой сердца и без неё (из них 65 пациентов с синкопе), несмотря на низкую статистическую значимость вследствие незначительного числа возникновения событий, при многофакторном анализе наличие синкопе было всё ещё надёжным предиктором потенциальных аритмических событий (Р=0.0028) (результат многофакторного анализа этого исследования не был опубликован) (рисунок1/б) (3). Итальянский регистр включил 200 пациентов с ЭКГ признаками типа «седла» (saddle) или «свода» (coved), с предшествующей остановкой сердца или без неё (среди них 65 пациентов с синкопе). Согласно данным мультифакторного анализа этого регистра, синкопе, сам по себе, не был предиктором потенциальных аритмических событий. Однако синкопе в комбинации со спонтанным подъёмом сегмента ST являлся достоверным предиктором (Р

Имеются некоторые проблематические разногласия по отношению синкопе как фактора риска. Во-первых, не всегда имеется точный этиологичесеий диагноз синкопе. Среди молодых пациентов чаще всего встречаются вазо-вагальные синкопальные состояния. При детальном сборе анамнеза у некоторых больных с синдромом Бругада выявляются синкопе неясной этиологии, возникшие за 10-20 лет перед постановкой диагноза. Например, среди наших 47 пациентов, получивших ИКД в целях первичной профилактики, 4 – имели повторяющиеся вазо-вагальные состояния на протяжении периода следования. Это указывает на тот факт, что перед имплантацией ИКД синкопальные эпизоды также имели вазо-вагальную этиологию. У этих пациентов наличие синкопе является, возможно, обманчивым предиктором внезапной смерти. Однако, по нашему мнению, недооценка симптомов и неправильное лечение больных – без установки ИКД – может привести к такому тяжёлому последствию, как внезапная смерть у молодых людей.

ЭКГ при синдроме Бругада

Предиктивная значимость наличия спонтанных изменений ЭКГ также была рассмотрена в трёх указанных регистрах. В нашем регистре, состоящем из 547 пациентов с синкопе или без него а также без предшествующей остановки сердца, однофакторный анализ показал, что спонтанные изменения ЭКГ были достоверным предиктором возникновения аритмии (соотношение риска: 7,69; 95% доверительный интервал: 1,9-33,3; Р=0.0001) (рисунок 2) (5). При многофакторном анализе наличие спонтанных изменений ЭКГ не было независимым предиктором событий (соотношение риска: 2,86; 95% доверительный интервал 0,7-12,3; Р=0.103). Однако в комбинации с наличием или отсутствием синкопальных состояний и индуцируемости или неиндуцируемости при электрофизиологическом исследовании, изменения ЭКГ являются важным показателем для дифференциации между пациентами низкого и высокого риска. В анализе с логической регрессией, при выявлении спонтанных изменений ЭКГ (в зависимости от наличия синкопе и индуцируемости) 2-х летняя вероятность аритмических событий колебалась между 1,8 и 27%, в то время как при отсутствии спонтанных изменений ЭКГ – между 0,5 и 9,7% (5). Во втором крупном европейском регистре, включившем 212 больных с предшествующей остановкой сердца или без неё, при однофакторном анализе, несмотря на низкую статистическую достоверность вследствие небольшого числа событий, спонтанные изменения ЭКГ I типа (типа «свода») имели тенденцию быть предикторами потенциальных аритмических событий (Р=0.046) (результаты многофакторного анализа этого исследования не были информированы) (Рисунок 3/а) (3). В итальянском регистре, включившем 200 пациентов с ЭКГ типа «седла» или «свода», с предшествующей остановкой сердца или без неё, при методе анализа таблиц смертности (который учитывал возраст пациентов, вместо продолжительности их следован>ия), базовый спонтанный подъём ST (типа «седла» или «свода») был достоверным предиктором потенциальных событий (Р 0.05).

Однако, как мы упомянули раньше, наличие спонтанного подъёма ST в комбинации с синкопе было достоверным предиктором (Р

Электрофизиологическое исследование

В настоящее время наиболее противоречивой проблемой в стратификации риска у пациентов с синдромом Бругада является проведение электрофизиологического (ЭФ) исследования. Наша группа неоднократно проанализировала данные регистра общей популяции и различных субпопуляций пациентов (симптоматических и бессимптомных). При однофакторном анализе 547 пациентов с предшествующим синкопе или без него (но без остановки сердца), невозможность индуцирования стойкой желудочковой тахикардии являлась мощным предиктором выживаемости без аритмических событий (соотношение риска 8,33; 95% доверительный интервал : 2,8-25), Р=0.0001 (5) (Рисунок 4/a). При многофакторном анализе индуцируемость аритмии во время ЭФ исследования также служило независимым предиктором событий (соотношение риска 5,88; 95% доверительный интервал: 2-16,7), Р=00001 (5). Второй регистр, состоящий из 212 пациентов с остановкой сердца или без неё, при низкой статистической значимости показал, что индуцируемость не является предиктором потенциальных аритмических событий. В этом анализе, при небольшом количестве возникновения событий, специфичность и чувствительность были низкими (соответственно 50% и 56%) с очень низкой положительной (5,4%) и высокой негативной предиктивной ценностью (95,7%). То есть, все бессимптомные пациенты без индуцирования у них аритмии, в будущем продолжали бессимптомное течение (3). Подобным же образом, в итальянском регистре, включившем 200 пациентом с изменениями ЭКГ типа «седла» или «свода», индуцируемость, анализированная упомянутым методом таблиц смертности, не являлась предиктором потенциальных событий (рисунок 4/б). В этом исследовании, при использовании программированной электрической стимуляции, были отмечены низкая специфичность и чувствительность (соответственно 36% и 66%) и очень низкая положительная (14%), но высокая отрицательная (86%) предиктивная ценность (2).

Сложно объяснить значительную разбежность между 3-мя регистрами в отношении предиктивной важности ЭФ исследования. Возможной причиной данной разбежности, по мнению Eckardt и соавторов, является тот факт, что в наш регистр были включены более тяжёлые больные (начиная с 90-х годов, когда был открыт синдром) с более высокой частотой событий (3). В то время были диагностированы лишь более тяжёлые случаи синдрома Бругада. Для подтверждения этой причины недавно мы провели анализ пациентов, которые были полностью бессимптомными и не имели в своём семейном анамнезе случаев внезапной смерти, ни синдрома Бругада (fortuitous individuals). Среди 168 больных, у 92% — наблюдались спонтанные изменения на ЭКГ. На протяжении среднего 28-месячного периода следования возникло 5 случаев внезапной смерти и 7 – ЖФ (6%). Все 5 случаев возникли у пациентов, у которых не было проведено ЭФ исследование, ни был установлен ИКД (6). Это ещё раз показывает предиктивную важность ЭФ исследования в популяции бессимптомных пациентов. Другим объяснением разногласий может быть различие в протоколах электрической стимуляции. Хотя наш регистр возник в результате многоцентрового исследования с различными протоколами, используемыми в каждом центре, тем не менее большинство больных стимулировались из единственного сайта (верхушки ПЖ) с максимальной продолжительностью в 3 базальных цикла и максимальным числом 3-х экстрасистол, с минимальным интервалом сцепления не менее чем 200мс. Кроме того, сыграли роль различия в критериях включения. Так, в италийский регистр вошли пациенты с недиагностическими ЭКГ типа «седла». Также следует отметить, что в двух других исследованиях предиктивная ценность ЭФ исследования определялась вместе – у симптомных и бессимптомных больных. Может также играть роль различие в статистических подходах, особенно анализ на основании таблицы смертности, при котором, вместо времени следования, принимался во внимание возраст пациентов (в исследованной популяции средний возраст составлял (41±18) лет). И в конце концов, следует отметить, что при очень низкой частоте возникновения событий и относительно коротком периоде следования при болезни, которая имеет пожизненный риск аритмий, является невозможным сделать конечные выводы о предиктивной ценности какого-либо метода.

Другие факторы риска

Пол

Хорошо известно, что среди носителей синдрома Бругада соотношение между мужчинами и женщинами составляет 3:1 (1-5), кроме южно-азиатского варианта болезни, при котором данное соотношение достигает 8:1 (7). Однофакторный анализ нашего регистра показал, что мужской пол является предиктором выживания без аритмических событий (соотношение риска 5,26; 95% доверительный интервал:1,6-16,6, Р=0.001). В то время как при многофакторном анализе мужской пол не являлся независимым предиктором (5). Таким же образом в других 2-х регистрах мужской пол не являлся предиктором (2,3). Необходимо принять во внимание, что большинство пациентов в упомянутых регистрах – мужчины. При этом, вследствие небольшого количества женщин среди пациентов, нет доступных данных об отличительных характеристиках течения синдрома среди женщин. В данный момент не определено, имеют ли женщины меньший риск аритмических событий.

Внезапная смерть в семейном анамнезе

Хотя на сегодняшний день считается, что внезапная смерть в семейном анамнезе является дополнительным фактором риска, ни один из упомянутых регистров не показал предиктивной ценности данного параметра (2-5). Однако необходимо отметить, что в регистрах не была принята верхняя возрастная граница, во избежание влияния эффекта внезапной смерти при ИБС. Кроме того, также не было исследовано значение нескольких случаев внезапной смерти в семейном анамнезе или внезапной смерти среди родственников 1-ой или 2-ой степени. Несмотря на доступные современные доказательства, иногда является сложным не учитывать внезапную смерть близкого родственника молодого возраста, особенно при сильных психологических факторах у остальных членов семьи. До получения большего количества данных, во многих случаях, терапевтическое решение будет приниматься на индивидуальной, а не на чёткой научной основе.

Возраст

Хотя при первых описаниях синдрома Бругада у 8 пациентов, 3 из них были детского возраста (8), последующие регистры показали, что данный синдром встречается очень редко в педиатрической популяции. Кроме того, популяционные исследования педиатрических пациентов показали, что частота встречаемости бессимптомных изменений ЭКГ является очень низкой (0,005%), даже в азиатской популяции (0,14%-0,7%) (9,10). Более того, небольшое исследование 16 пробандов из членов семей носителей мутации SCN5A показало, что пенетрантность у детей составила лишь 17%, по сравнению со 100% у взрослых (11). В другом семейном исследовании мутации SCN5A, вызывающей синдромы Бругада и удлинённого интервала QT-3, подъём сегмента ST на ЭКГ начал проявляться только после 5-летнего возраста (12). Все эти данные показывают, что по неизвестным причинам, фенотип ЭКГ и симптомы у большинства пациентов начинают проявляться лишь во взрослом возрасте. Недавно мы провели исследование группы бессимптомных членов семей детского возраста, у которых с помощью антиаритмических препаратов I класса были спровоцированы типичные изменения ЭКГ. На протяжении промежуточного строка следования данной небольшой популяции пациентов, ни один из них не имел аритмических событий (данные для презентации на Всемирном Кардиологическом Конгрессе в Барселоне, 2006 года). Эти прежние данные должны быть подтверждены в большей популяции пациентов, но, очевидно, они предполагают, что бессимптомные члены семьи детского возраста имеют очень низкий риск аритмических событий при недлительном периоде наблюдения.

Другие параметры ЭКГ

В небольших исследованиях симптомных и бессимптомных пациентов с синдромом Бругада были обнаружены многообещающие результаты с использованием сигнал-усреднённой ЭКГ (SAECG, signal average ECG) для определения предикторов аритмических событий (13,14). Однако необходимы дальнейшие исследования с большей популяцией пациентов и с проспективным следованием, для подтверждения полученных наблюдений.

Выводы

Полученные данные показывают, что пациенты с синдромом Бругада без остановки сердца или синкопе неизвестной этиологии в своём анамнезе, имеют низкий риск аритмических событий. В этой бессимптомной популяции пациенты с нормальной ЭКГ имеют потенциальный риск аритмий такой же, как и общая популяция населения. Основываясь на доступных современных данных, бессимптомные пациенты с изменениями на ЭКГ имеют низкий риск, но он является достаточно высоким для необходимости последующей его стратификации, используя ЭФ исследование как наилучший доступный метод. Если при ЭФ исследовании не индуцируется аритмия, можно отнести пациента к группе низкого риска потенциальных аритмических событий. Наши последние данные показывают, что дети выявленные при семейном скрининге пробандов с нормальной ЭКГ, также имеют хороший прогноз. Однако даже в этой группе низкого риска мы считаем необходимым выполнять ряд рекомендаций, наиболее важной из которых является обращение к нам пациентов в случае возникновения синкопального состояния. Все носители синдрома Бругада должны избегать приёма антиаритмических препаратов I класса, которые могут ухудшать течение болезни, а в случае повышения температуры тела, необходимо принимать меры для быстрой её нормализации. Кроме того, мы рекомендуем скрининг всех родственников 1-ой степени.

Литература

1. Antzelevitch C, Brugada P, Borggrefe M et al: Brugada syndrome: Report of the second consensus conference. Circulation 2005; 111: 659-670.

2. Priori SG, Napolitano C, Gasparini M et al: Natural history of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management. Circulation 2002; 105:1342–1347.

3. Eckardt L, Probst V, Smits JPP et al: Long-term prognosis of individuals with right precordial ST-segment- elevation Brugada syndrome Circ 2005;111:257-63

4. Brugada J, Brugada R, Antzelevitch C et al: Long-term follow-up of individuals with the electrocardiographic pattern of right bundle-branch block and ST-segment elevation in precordial leads V1 to V3. Circulation 2002; 105:73–78.

5. Brugada J, Brugada R, Brugada P. Determinants of sudden cardiac death in individuals with the electrocardiographic pattern of Brugada syndrome and no previous cardiac arrest. Circulation 2003; 108:3092–3096.

6. Brugada P, Brugada J, Brugada R: The fortuitous individual with a Brugada-like electrocardiogram Heart Rhythm 2005;AB31-2

7. Nademanee K, Veerakul G, Nimmannit S et al: Arrhythmogenic marker for the sudden unexplained death syndrome in Thai men Circ 1997;96:2595-600

8. Brugada P, Brugada J: Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome JACC 1992;20:1391-6

9. Oe H, Tagaki M, Tanaka A et al: Prevalence and clinical course of the juveniles with Brugada-type ECG in Japanese population PACE 2005;28:549-54

10. Yamakawa Y, Ishikawa T, Uchino K et al: Prevalence of right bundle-branch block and right precordial ST-segment elevation (Brugada-type electrocardiogram) in Japanese children Circ J 2004;68:275-9

11. Schulze-Bahr E, Eckardt L, Breithardt G et al: Sodium channel gene (SCN5A) mutations in 44 index patients with Brugada syndrome; different incidences in familial and sporadic disease Hum Mutat 2003;21:651-2

12. Beaufort-Krol GC, Van den Berg MP, Wilde AAM et al: Developmental aspects of long QT syndrome type 3 and Brugada syndrome on the basis of a single SCN5A mutation in childhood J Am Coll Cardiol 2005;46:331-7

13. Ikeda T, Sakurada H, Sakabe K et al: Assessment of noninvasive markers in identifying patients at risk in the Brugada syndrome: Insight into risk stratification J Am Coll Cardiol 2001;37:1628-34

14. Ajiro Y, Hagiwara N, Kasanuki H: Assessment of markers for identifying patients at risk for life-threateaning arrhythmic events in Brugada syndrome J Cardiovasc Electrophsyiol 2005;16:45-51