Синдромы связанные со структурными перестройками хромосом

Хромосомный комплекс нормальных соматических клеток современного человека состоит из 46 хромосом (2п = 46). В клетках индивидуума женского пола кроме 44 аутосом имеется пара половых хромосом XX, а у лиц мужского пола — ХУ. Принятые формулы для изображения соответствующих кариотипов представлены следующим образом: 46, XX; 46, ХУ.

Хромосомные болезни — это большая группа врожденных патологических состояний с множественными врожденными пороками развития, причиной которых является изменение количества или структуры хромосом. Возникают они в результате мутаций в половых клетках одного из родителей. Тогда все клетки организма больного имеют аномальный кариотип. Из поколения в поколение передаются нс более 3— 5% из них.

Однако изменение набора хромосом может произойти и во время первых делений зиготы, даже если она была сформирована из нормальных гамет. В таких случаях образуется мо- заицизм, т. е. часть клеток организма имеет другой набор хромосом.

Клиническое описание этих заболеваний появилось сше до открытия их хромосомной природы. Наиболее часто встречающаяся болезнь, трисомия 21, особый вид умственной отсталости у детей, была описана в 1866 г. английским педиатром Дауном и получила название «синдрома Дауна». Н.А. Ше- рсшсвским в 1925 г. дано первое клиническое описание синдрома моносомии по Х-хромосоме, а затем Г. Тернер в 1938 г. описал этот синдром. По фамилии этих ученых миосомию называют синдром Шсрсшсвского -Тернера. Г. Клайнфель- тср впервые описал аномалии в системе половых хромосом у мужчин — трисомия ХХУ. Изучение хромосомных болезней активно началось с 60-х гг. XX в. благодаря широкому развертыванию цитогенетических исследований, когда полностью сложилась клиническая цитогенетика.

Учение о хромосомной патологии сложилось в результате интенсивного изучения хромосом человека и хромосомных болезней.

Была показана роль хромосомных и геномных мутаций в патологии человека, расшифрована хромосомная причина многих синдромов врожденных пороков развития. В настоящее время описано около 1 000 различных видов аномалий хромосом у человека. Примерно 100 форм имеют клинически очерченную картину и называются синдромами.

Распространенность хромосомных болезней одинакова во всех национальных и этнических группах и составляет в среднем 7—8 больных на каждую 1 000 новорожденных. В России эта патология регистрируется примерно у 12 000 новорожденных ежегодно.

Хромосомные аберрации у плода часто являются причиной неблагополучного исхода беременности. Около 90% эмбрионов человека, имеющих эти аномалии, погибают еще внутриутробно. Примерно 50% всех диагностированных самопроизвольных абортов обусловлены хромосомными нарушениями. Подобные нарушения выявляются у 7% мертворожденных. Примерно 45% всех случаев множественных врожденных пороков у детей составляют хромосомные синдромы.

Различают геномные синдромы и структурные изменения хромосом.

Геномные синдромы характеризуются изменением числа хромосом. У человека обнаружены только три типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия.

Полиплоидия редко обнаруживается у новорожденных, у которых зарегистрированы случаи триплоидии (69 хромосом) и тетраплоидии (92 хромосомы). Это нарушение хромосомного набора чаще выявляется у эмбрионов при выкидышах в первом триместре беременности.

Анеуплоидия — это увеличение или уменьшение числа хромосом, не кратное гаплоидному. Чаще всего у человека регистрируется наличие дополнительной хромосомы — трисомия по аутосомам. При этом какая-либо хромосома представлена в организме тремя копиями, а кариотип включает 47 хромосом. Возможно и больше копий (4 или 5) одной хромосомы в организме. Увеличиваться может число как аутосом, так и половых хромосом. Отсутствие одной хромосомы называется моносомией. Встречаются полисомии по половым хромосомам — три-, тетра-, пентасомии. Кариотип человека в этом случае содержит 45 хромосом. Совместимой с жизнью является только моносомия по Х-хромосоме (синдром Шерешевс- кого —Тернера).

Все хромосомные болезни принято делить на две группы:

• 1) Связанные с аномалиями числа хромосом. В эту группу входят три подгруппы:
  • — болезни, причиной которых является нарушение числа хромосом;

• — болезни, связанные с увеличением или уменьшением числа половых X- и У-хромосом;
• — болезни, обусловленные полиплоидией — кратным увеличением гаплоидного набора хромосом.
• 2) Связанные со структурными нарушениями (аберрациями) хромосом.

Их причинами являются:

• — Транслокации — обменные перестройки между нсгомо- логичными хромосомами.
• — Делеции — потери участка хромосомы.
• — Инверсии — повороты участка хромосомы на 180°.
• — Дупликации — удвоения участка хромосомы.
• — Изохромосомия — хромосомы с повторяющимся генетическим материалом в обоих плечах.
• — Возникновение кольцевых хромосом — соединение двух концевых делеций в обоих плечах хромосомы (рис. 8.1).

Рис. 8.1. Основные типы структурных изменений хромосом: 1 — делеция; 2 — дупликация (частичная трисомия);

• 3 — кольцевая хромосома; 4 — инверсия;
• 5а и 5Ь — изохромосомы; 6ал 6Ь — транслокации

В настоящее время у человека известно более 700 таких заболеваний, вызванных структурными нарушениями хромосом. 25% приходится на аутосомныс трисомии, 46% — на патологию половых хромосом. Среди хромосомных перестроек наиболее часто встречаются транслокации и делеции.

Кроме классификации хромосомных болезней на геномные синдромы и структурные аберрации выделяют сбалансированные и несбалансированные нарушения. Если транслокация взаимная, без потери участков вовлеченных в нее хромосом, то она называется сбалансированной.

Сбалансированные хромосомные аномалии обычно нс сопровождаются фенотипическими нарушениями. При этом количество наследственного материала остается в норме, хотя структура хромосом изменяется. Сбалансированными аберрациями могут быть инверсии и транслокации (рис. 8.2, 8.3).

Рис. 8.2. Кариотип мужчины — носителя сбалансированной транслокации 21-й хромосомы на 13-ю хромосому

Рис. 8.3. Возможные типы гамет и кариотипы потомков носителя сбалансированной транслокации

Несбалансированные аномалии хромосом характеризуются утерей или удвоением части или целой хромосомы. В таких ситуациях происходит значительное изменение состава генетического материала, что отражается на состоянии больного. 95% всех случаев несбалансированных нарушений — это геномные синдромы (из них 75% — это синдром Дауна). Остальные 5% патологических состояний вызваны структурными аберрациями хромосом.

Здоровый человек имеет повышенный риск рождения ребенка с хромосомным синдромом. Причиной такого риска является случайное расхождение хромосом в процессе мейо- за, что может привести к нарушению баланса генетического материала в гаметах. Если такая половая клетка вступит в оплодотворение, то может родиться больной ребенок.

Хромосомные синдромы обычно являются спорадическими, т. е. в семье регистрируется только один такой больной. Причиной этого является то, что большинство изменений хромосом происходит в результате случайной мутации. Такие мутации чаще происходят при оогенезе, чем при сперматогенезе. Риск возникновения геномных мутаций в гаметах значительно увеличивается с возрастом женщины, особенно если она старше 35 лет.

Точно охарактеризовать хромосомную патологию и ее варианты позволяют три основных принципа:

• 1) Тип мутации — характеристика хромосомной ши геномной мутации с учетом конкретной хромосомы (триплои- дия, простая трисомия по хромосоме 21, частичная мо- носомия и т. д.).
• 2) Определение типа клеток, в которых возникла мутация, — в гаметах или зиготе. Мутации в гаметах ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию. Если хромосомная аномалия возникает в зиготе или на ранней стадии дробления, то развивается организм с клетками хромосомной конституции. Такие формы хромосомных болезней называются мозаичными.
• 3) Выявление поколения, в котором возникла мутация. Возникла она заново в гаметах здоровых родителей, спорадически, или родители уже имели такую аномалию.

Степень тяжести физических и функциональных отклонений в организме больного определяется характером изменений хромосом. Например, геномные мутации приводят к более тяжелым нарушениям состояния здоровья ребенка, чем структурные аберрации. Мозаичные варианты трисомий сопровождаются менее выраженными изменениями фенотипа.

Данные о механизмах нарушений при хромосомных болезнях показывают, что можно выделить три типа генетических эффектов: специфические, связанные с изменением числа структурных генов, кодирующих синтез белка, — при трисо- мии их число увеличивается, при моносомии уменьшается; полуспецифичсские эффекты, обусловленные изменением числа генов, и в норме представленных в виде многочисленных копий. К таким генам относятся гены рибосомных и транспортных РНК, рибосомных и гистоновых белков, сократительных белков актина и тубулина. Эти белки контролируют этапы метаболизма клеток, процессов ее деления, межклеточных взаимодействий; неспсцифичсские — связывают с измененным содержанием гетсрохроматина в клетке.

Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражения. Для них характерны врожденные пороки развития внутренних и наружных органов, замедленные внутриутробные и постнатальные рост и развитие, черепно-лицевые дизморфии, отставание психического развития, нарушения функций нервной, эндокринной и иммунной систем.

ВНИМАНИЕ! САЙТ ЛЕКЦИИ.ОРГ проводит недельный опрос. ПРИМИТЕ УЧАСТИЕ. ВСЕГО 1 МИНУТА!!!

Синдром Вольфа-Хиршхорна (синдром 4р-). Описан в 1965 году. Популяционная частота 1 на 100000. Цитогенетически обусловлен частичной делецией короткого плеча 4 хромосомы. Наследственная форма составляет 10%, а 90% случаев представлены мутациями de novo. Отмечены кольцевые и изохромосомы. Критической областью, ответственной за формирование основных признаков синдрома, является сегмент 4р16. Основными клиническими признаками заболевания являются: низкая масса тела при рождении, микроцефалия, клювовидный нос, гипертелоризм, микрогнатия, маленький рот с опущенными уголками рта. Уши крупные, оттопыренные, мочка и завиток, как правило, не выражены. Часто встречаются расщелины губы и неба. У мальчиков встречаются гипоспадия и крипторхизм. Из внутренних пороков — поликистоз почек и поражение сердечно-сосудистой системы. Ведущим клиническим признаком является задержка психомоторного развития.

Синдром «кошачьего крика» (моносомия 5р). Описан в 1963 году. Популяционная частота 1 на 50000. Цитогенетические варианты варьируют от частичной до полной делеции короткого плеча хромосомы 5. Для развития основных признаков синдрома большое значение имеет сегмент — 5р15. Кроме простой делеции отмечены кольцевые хромосомы 5, мозаичные формы, а также транслокации между коротким плечом хромосомы 5 (с потерей критического сегмента) и другой аутосомой. Диагностическими признаками заболевания являются: микроцефалия, необычный крик или плач, напоминающий мяуканье кошки (особенно в первые недели после рождения); антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, лунообразное лицо, гипертелоризм, широкая переносица. Ушные раковины низко посажены и деформированы. Имеется поперечная ладонная складка, клинодактилия, синдактилия. Умственная отсталость в стадии имбецильности. Иногда встречаются крипторхизм и аномалии почек. Нужно отметить, что такие признаки как лунообразное лицо и кошачий крик с возрастом сглаживаются, а микроцефалия и косоглазие выявляются более отчетливо. Продолжительность жизни зависит от тяжести врожденных пороков развития внутренних органов. Большинство больных погибают в первые годы жизни.

Синдром дупликации короткого плеча хромосомы 9 (синдром 9р+). Описан в 1970 году. Это наиболее частая форма частичных трисомий у человека. Цитогенетика синдрома разнообразна: простые дупликации, изохромосомы 9р, несбалансированные транслокации, но во всех случаях имеется тройной набор генов части короткого плеча хромосомы 9. Диагностическими признаками заболевания являются: микробрахицефалия, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм, анофтальм, широкий и округлый кончик носа, выступающая верхняя губа и верхняя челюсть. Ушные раковины низко расположены с аномальным противозавитком и противоузелком, узкий слуховой канал. Кроме того имеется короткая шеяс низкой линией роста волос, поперечная ладонная складка, рентгенологически отмечается задержка костного возраста. Убольных обнаруживают патологию почек. Олигофрения. Прогноз жизни благоприятный, больные доживают до пожилого возраста 25%

Синдром Альфи (синдром 9р-). Впервые описан в 1973 году. Цитогенетические варианты могут быть различны: частичная делеция короткого плеча 9 хромосомы, изохромосома 9q, несбалансированные транслокации, однако во всех случаях наблюдается потеря сегмента 9р22. Диагностическими признаками заболевания являются: тригоноцефалия, резко выступающий лоб, монголоидный разрез глаз, эпикант, экзофтальм, гипертелоризм, уплощенная и широкая переносица, маленький рот с большой верхней губой, высокое небо. Ушные раковины без мочки или она недоразвита, со сглаженным завитком. Шея короткая, отмечен гипертелоризм сосков. Пальцы рук и ног длинные, с дополнительными сгибательными складками; ногти широкие, выпуклые, квадратной формы. У девочек выражена гипоплазия малых и больших половых губ, у мальчиков — гипоплазия мошонки и полового члена. Из пороков внутренних органов отмечено поражение сердечно-сосудистой системы и гидронефроз почек. Умственная отсталость в стадии имбецильности, реже — дебильности. По характеру больные ласковые, спокойные, послушные. Прогноз жизни благоприятный.

Синдром Орбели (синдром 13q-). Описан в 1962 году. Цитогенетические варианты могут быть различны. Наиболее часто встречаются кольцевая хромосома 13, реже — простые делеции, но во всех случаях наблюдается утрата сегмента 13q14. Дети с синдромом Орбели рождаются с низкой массой тела. Основными диагностическими признаками заболевания являются: микроцефалия с признаками краниостеноза; асимметрия лица; широкая, выступающая переносица; гипертелоризм, эпикант; маленький подбородок. Имеет место глазная патология, включающая микрофтальмию, катаракту и страбизм. Скелетные аномалии представлены гипоплазией 1 пальца кисти и 1 пястной кости, клинодактилией. Из внутренних пороков развития наблюдаются ВПС, нарушение поворота кишечника, гипоплазия и поликистоз почек. Встречается атрезия ануса. У мальчиков выражен крипторхизм, гипоспадия. Больные отличаются резким отставанием в физическом и психическом развитии. Умственная отсталость в стадии имбецильности или идиотии. Дети с грубыми пороками умирают до года, хотя отмечены пациенты в возрасте старше 40 лет.

Синдром трисомии длинного плеча 14-й хромосомы (синдром 14q+). Описан в 1970 году. Цитогенетически проявляетсякак дупликация участка хромосомы 14, имеются транслокационные формы и изохромосома 14 по длинному плечу. Типичными признаками заболевания являются: микроцефалия, луковицеобразный нос, тонкая верхняя губа, микростомия, опущенные углы рта, низко расположенные ротированные назад ушные раковины, короткая шея. Характерно неправильное расположение пальцев на руке, клинодактилия, косолапость. Из внутренних пороков описана патология сердечно-сосудистой системы. Дети резко отстают в психомоторном и физическом развитии.

Синдром кольцевой хромосомы 18. Описан в 1962 году. Цитогенетически представлен кольцевой хромосомой 18, возможны мозаичные варианты. Основные клинические признаки заболевания: микроцефалия, гипертелоризм, страбизм, птоз, нистагм, колобома радужной оболочки глаза, уплощенная спинка носа, рот «карпа», тонкая верхняя губа, высокое небо (часто с расщелиной). Патология внутренних органов встречается редко. Умственная отсталость как правило тяжелая ипроявляется у 100% больных.

Синдром 18q-. Описан в 1964 году. Цитогенетически представлен делециеи длинного плеча 18 хромосомы. Типичными признаками заболевания являются: микроцефалия, гипоплазия средней части лица, глубоко посаженные глаза, рот «карпа», профиль лица плоский или вогнутый. Характерно высокое небо или его расщелина, де­формированные ушные раковины с атрезией или сужением наружных слуховых каналов. Аномалии глаз включают нистагм, страбизм, глаукому, эпикант, атрофию зрительных нервов. У мальчиков отмечен крипторхизм, гипоплазия полового члена и мошонки, у девочек гипоплазия малых половых губ. Из пороков внутренних органов встречаются пороки сердца, реже — почек. Умственная отсталость, как правило, глубокая и наблюдается в 100% случаев. Типичны изменения дерматоглифики: избыток завитков на пальцах и поперечная ладонная складка.

Синдром моносомии короткого плеча 18 хромосомы (синдром 18р-). Описан в 1963 году. Цитогенетически характеризуется делециеи короткого плеча 18 хромосомы. Отмечается низкая масса тела при рождении. Основными диагностическими признаками синдрома являются: мышечная гипотония, умеренная микроцефалия, высокий лоб, гипертелоризм, эпикант, птоз, широкая уплощенная переносица, микрогения, широкий рот с опущенными уголками губ и выпячиванием верхней губы в виде «полицейской фуражки», аномалии зубов, крупные деформированные ушные раковины. Часто встречаются короткая шея, вдавленная грудная клетка, пупочная и паховая грыжы. Скелетные аномалии могут быть представлены вывихом бедра, деформацией локтевого сустава. Из пороков внутренних органов встречается ВПС. Выявляется также дефицит IgA. Все больные отстают в психомоторном развитии, во многих случаях отсутствует фразовая речь до 7-9 лет.

Синдром делеции длинного плеча 21 хромосомы (синдром 21 q-). Выделен в отдельную нозологическую группу в 1970 году. Цитогенетически характеризуется частичной делециеи длинного плеча хромосомы 21, а также кольцевой хромосомой. Отмечены мозаичные формы этих хромосомных нарушений. Диагностическими признаками заболевания являются: низкая масса тела при рождении, микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, широкая переносица, большие низко посаженные деформированные уши с расширенным слуховым каналом, микрогнатия. К основным признакам относятся также сколиоз, клинодактилия, паховая грыжа, косолапость и крипторхизм. Их пороков внутренних органов наблюдаются пороки сердца и патология почек (гидронефроз, удвоение почечных лоханок). Отмечена задержка психомоторного развития. При грубых пороках развития дети умирают в первые недели жизни, хотя описаны больные в возрасте 50 лет.

Синдром кольцевой хромосомы 22. Выделен в самостоятельный синдром в 1972 году. Цитогенетические варианты могутбыть различны: кольцевая хромосома 22, делеции длинного плеча этой хромосомы и мозаичные варианты. В 90% случаев данные хромосомные нарушения являются мутациями de novo. Основными диагностическими признаками заболевания являются: микроцефалия, эпикант, гипертелоризм, крупные выступающие глаза («глаза лани»), расщелина язычка инеба, густые брови и ресницы. Кроме того, отмечается дисплазия тазобедренных суставов, клинодактилия и синдактилия. Пороки внутренних органов не характерны. Умственная отсталость проявляется как легкой, так и выраженной олигофренией. Больные легко возбудимы, отмечается частая смена настроения, нарушение координации, а также грубое недоразвитие речи, вплоть до ее отсутствия.

Дата добавления: 2017-01-28; просмотров: 1128 | Нарушение авторских прав | Изречения для студентов

Читайте также:

Рекомендуемый контект:

Поиск на сайте:

© 2015-2020 lektsii.org — Контакты — Последнее добавление