Синдрома устойчивости к тиреоидным гормонам

Клинический случай

Пациентка А., 70 лет, направлена в ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» в связи с выявленным одновременным повышением уровней ТТГ и свободного (св.) Т4.

Из анамнеза известно, что у больной в течение 5 лет фибрилляция предсердий, по поводу чего она постоянно получает β-адреноблокаторы. Одновременно с выявлением нарушения ритма сердца на основании однократного повышения уровня ТТГ до 6,5 мкЕд/мл был диагностирован субклинический гипотиреоз и назначен левотироксин натрий в суточной дозе 50 мкг. Больная принимала препарат в течение 3 лет, после чего самостоятельно его отменила. Через 1 год после отмены левотироксина натрия были выявлены изменения в гормональном анализе крови: ТТГ – 10,3 мкЕд/мл (норма – 0,25–3,5), св. Т4 – 58,0 пмоль/л (норма – 10–26), св. Т3 – 10 пмоль/л (норма – 1,4–4,0), антитела к тиреоидной пероксидазе – 890 Ед/л (при норме <50). По данным УЗИ объем щитовидной железы (ЩЖ) – 42 мл с диффузным изменением структуры, без явных узловых образований.

При обследовании в ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» не было выявлено явных клинических признаков нарушения функции ЩЖ. Однако у больной сохранялась фибрилляция предсердий с частотой сокращения желудочков 67–125 ударов/мин. АД было в пределах нормальных значений (125/80 мм рт. ст.). При пальпаторном исследовании выявлялся зоб I степени по классификации ВОЗ, узлы в ЩЖ не пальпировались. Тремора рук в позе Ромберга не было. При лабораторном исследовании подтверждено повышение уровня ТТГ в 2,5 раза, св. Т4 – в 2 раза, общего (общ.) Т3 – в 3 раза (ТТГ – 10,2 мЕ/л (норма – 0,2–4,0)), св. Т4 – 47 пмоль/л (норма – 9–23), общ. Т3 – 6,64 нмоль/л (норма – 1–2,8) соответственно), повышенный уровень фолликулостимулирующего гормона соответствовал менопаузе. Были исследованы некоторые метаболические показатели, изменяющиеся при нарушении функции ЩЖ: холестерин, глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), КФК. Все показатели были в пределах нормы (холестерин – 4,5 ммоль/л (норма – 3,3–5,2), ГСПГ – 88,1 нмоль/л (норма – 28–112), КФК – 91 Ед/л (норма – 24–170)), что подтверждало эутиреоидное состояние больной, несмотря на повышенный уровень тиреоидных гормонов. У больной было подтверждено наличие зоба по данным УЗИ с сохранением диффузных изменений структуры. Для исключения тиреотропиномы была проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) гипофиза, которая не выявила каких-либо изменений. При сцинтиграфии ЩЖ накопление радиофармацевтического препарата было достаточным, симметричным, неравномерным.

Обсуждение

В представленном клиническом случае у пациентки, с одной стороны, имеются однонаправленные изменения уровня ТТГ и тиреоидных гормонов, а с другой – отсутствуют явные клинические проявления тиреотоксикоза или гипотиреоза. При выявлении у больного одновременно повышенных уровней ТТГ и тиреоидных гормонов необходимо исключить лабораторную ошибку, а также выяснить, касается ли повышение всех фракций тиреоидных гормонов или изолированно повышен уровень общей либо свободной фракции.

Причинами повышения общей фракции тиреоидных гормонов являются высокий уровень тиреоидсвязывающего глобулина (ТСГ) или семейная дисальбуминемическая гипертироксинемия. Причины повышения ТСГ приведены в таблице 1. На показатели тиреоидных гормонов могут влиять не только уровень ТСГ, но и изменение его аффинности, причем при ее повышении растет концентрация общей фракции тиреоидных гормонов, а при снижении повышается уровень свободной фракции. Описаны семейные формы высокой аффинности ТСГ, сопровождающейся высоким уровнем общ. Т4.

Семейная дисальбуминемическая гипертироксинемия проявляется значительным повышением уровней общ. Т4 и Т3 при сохранении нормального уровня ТТГ и эутиреоидного статуса пациента. Это состояние связано с доминантно наследуемой мутацией гена альбумина, при которой повышается его аффинность к тиреоидным гормонам. Для подтверждения диагноза необходимо определить свободные фракции Т4 и Т3 высокоточным методом равновесного диализа. Нормальные значения свидетельствуют о дефекте связывания тиреоидных гормонов в сыворотке, который может быть подтвержден измерением концентрации специфического белка или генетическим анализом.

Повышение свободных фракций тиреоидных гормонов может быть связано с приемом некоторых веществ и лекарственных препаратов, что требует тщательного сбора анамнеза. Так, в первые месяцы приема амиодарона может наблюдаться повышение ТТГ при одновременном повышении уровня св. Т4, что связано с воздействием препарата на дейодиназу типа 1. Эти изменения носят транзиторный характер, хотя длительный прием амиодарона может приводить к стойким изменениям тиреоидных гормонов, но связанным с другими механизмами. Повышение свободной фракции Т4 наблюдается при применении гепарина, который, как предполагается, влияет на связь тироксина с белком. В первые минуты после введения препарата уровень св. Т4 может повышаться в 2–5 раз даже после незначительных доз гепарина. В связи с этим не рекомендуется без веских причин исследовать уровень тиреоидных гормонов у больных, получающих гепарин, или выполнять анализ ранее чем через 10 ч после введения препарата.

Некоторые широко применяемые лекарственные препараты также могут влиять на связь тиреоидных гормонов с белками, приводя к транзиторному повышению свободных фракций. К таким препаратам относятся фуросемид (особенно при в/в введении доз более 80 мг), ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты.

При исключении вышеперечисленных причин повышения уровня тиреоидных гормонов необходимо проводить дифференциальную диагностику между: а) синдромом резистентности к тиреоидным гормонам (РТГ), б) тиреотропиномой, в) наличием антител к ТТГ, г) наличием антител к тиреоидным гормонам.

РТГ – синдром, характеризующийся сниженным ответом тканей на действие тиреоидных гормонов.

Точная распространенность синдрома РТГ в популяции неизвестна, что связано с отсутствием каких-либо жалоб у большинства пациентов. В некоторых странах, где скрининг на врожденный гипотиреоз проводится путем определения св. Т4, синдром РТГ может быть выявлен сразу после рождения. Согласно этим данным, распространенность РТГ составляет 1:40000 с одинаковой встречаемостью у мальчиков и девочек. В России, как и в большинстве других стран, данная патология не выявляется при скрининге, т. к. диагностика врожденного гипотиреоза основана на определении уровня ТТГ, а в случае синдрома РТГ уровень ТТГ остается в пределах нормы или слегка повышен.

Причиной снижения чувствительности тканей к тиреоидным гормонам может быть нарушение транспорта гормонов внутрь клетки, процессов дейодинации и взаимодействия с рецептором.

Мутация МСТ8, осуществляющего транспорт тиреоидных гормонов внутрь клетки, является причиной развития синдрома Алана – Херндон – Дадли. Описано более 100 семей с этим синдромом. У больных наблюдаются умственная отсталость, нарушение глотания, спастическая тетраплегия, судороги, гипоплазия мышц. При гормональном обследовании выявляется значительное повышение уровня Т3, при этом уровень Т4 низко нормальный или немного снижен, рТ3 – снижен, а ТТГ – либо на верхней границе нормальных значений, либо немного повышен.

Нарушение процессов дейодинации, обусловленное снижением их синтеза, является крайне редким заболеванием (описано только 8 семей). У больных наблюдаются отставание в росте, задержка умственного развития легкой степени, нарушение моторики, мышечная слабость, снижение фертильности. При гормональном обследовании выявляются повышение уровней св. Т4 и рТ3, сниженный Т3 при нормальном или слегка повышенном ТТГ.

Наиболее частой причиной сниженной чувствительности тканей к тиреоидным гормонам является мутация генов рецепторов тиреоидных гормонов. Описаны более 1000 случаев и 350 семей. Выделяют 2 типа рецепторов: ТРα и ТРβ, гены которых локализуются на 17-й и 3-й хромосомах соответственно.

Разные виды рецепторов неравномерно экспрессируются в тканях организма. ТРα представлены в головном мозге, костной ткани и сердце. ТРβ подразделяют на 2 типа – 1 и 2. ТРβ1 представлены в печени, почках и ЩЖ, а ТРβ2 – в сетчатке, внутреннем ухе и гипофизе. Наибольшее значение в развитии синдрома РТГ имеют мутации гена ТРβ. Мутация может затрагивать более 50 аминокислот.

До выявления генетической основы РТГ подразделяли на генерализованную и гипофизарную формы на основании клинической картины и оценки биохимических параметров, отражающих ответ тканей на действие тиреоидных гормонов. При генерализованной форме РТГ пациенты находятся в эутиреоидном состоянии. Имеющийся у таких пациентов дефект тиреоидных рецепторов компенсируется высокими концентрациями тиреоидных гормонов в крови. При гипофизарной РТГ у пациентов имеются признаки тиреотоксикоза. При этом уровни тиреоидных гормонов высокие, а ТТГ не подавлен, в отличие от «классического» тиреотоксикоза, связанного, например, с диффузным токсическим зобом. В настоящее время классификация РТГ основывается на типе выявленной мутации.

В литературе описано всего несколько случаев мутации гена ТРα, причем это состояние имеет клинические особенности. У больных выявлялись симптомы гипотиреоза и аномалии органов, экспрессирующих ТРα  (кости, ЖКТ, сердце, ЦНС, поперечно-полосатая мускулатура). При гормональном исследовании выявляются низкие уровни св. Т4 и рТ3, пограничное повышение Т3, нормальный или повышенный уровень ТТГ.

Большинство случаев синдрома РТГ связаны с мутацией гена ТРβ. При наличии мутации снижается чувствительность тиреотрофов к тиреоидным гормонам, вследствие чего увеличивается продукция ТТГ, который вызывает повышенный синтез тиреоидных гормонов и гипертрофию ЩЖ. При лабораторном исследовании уровни св. Т3 и св. Т4 в сыворотке крови превышают нормальные показатели, при этом уровень ТТГ либо нормальный, либо слегка повышен.

Несмотря на высокие концентрации тиреоидных гормонов, у пациентов с РТГ, как правило, нет жалоб. При объективном исследовании наиболее часто выявляется зоб. Однако в редких случаях могут присутствовать незначительные симптомы тиреотоксикоза, а в некоторых случаях – еще и гипотиреоза, что связано с распределением ТРα и ТРβ в организме (табл. 2).

Как было указано выше, ТРα преобладают в сердце, головном мозге и костях. При наличии мутации ТРβ ТРα не изменяется, и при высоком уровне тиреоидных гормонов органы, экспрессирующие α-рецепторы, испытывают «локальный» тиреотоксикоз, проявляющийся наиболее часто в виде тахикардии. Степень компенсации низкой чувствительности тканей к тиреоидным гормонам варьирует не только у разных пациентов, но и в разных тканях одного пациента. Именно поэтому у пациента могут наблюдаться одновременно незначительные проявления как тиреотоксикоза (например, тахикардия, гиперактивность), так и гипотиреоза (например, отставание в росте у детей, задержка созревания скелета).

Так как гормональные изменения схожи при синдроме РТГ и тиреотропиноме, требуется проведение их дифференциальной диагностики.

В случае тиреотропиномы имеется автономная гиперпродукция ТТГ, приводящая к повышению синтеза тиреоидных гормонов и развитию симптомов тиреотоксикоза. Тиреотропинома относится к редким опухолям гипофиза с встречаемостью 1 случай на 1 млн населения. Она характеризуется агрессивным ростом с инвазией в окружающие ткани. Обычно в момент установления диагноза выявляются макроаденомы. Для подтверждения диагноза определяют α-субъединицу ТТГ: высокое соотношение α-субъединица/ТТГ подтверждает наличие ТТГ-секретирующей аденомы гипофиза. Для дифференциальной диагностики могут применяться функциональные пробы: стимулирующая с тиреолиберином и подавляющая с лиотиронином. В случае тиреотропиномы отсутствуют стимуляция ТТГ тиреолиберином и подавление его после введения лиотиронина. К сожалению, тиреолиберин не всегда доступен в клинической практике. Этот препарат не зарегистрирован в России. Проба с лиотиронином подразумевает назначение этого препарата в повышающейся дозе в течение 10 дней. Так как лиотиронин вызывает тахикардию и увеличивает потребность миокарда в кислороде, проведение этой пробы противопоказано пожилым больным и при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Решающее значение в диагностике тиреотропиномы имеет МРТ гипофиза, при которой выявляется макроаденома.

Некоторые биохимические показатели отражают периферическое биологическое действие тиреоидных гормонов и используются для выяснения тиреоидного статуса пациента. Например, уровни креатининфосфокиназы и холестерина повышены при гипотиреозе и снижены при тиреотоксикозе. Гормоны ЩЖ увеличивают синтез ГСПГ, поэтому его концентрация снижена при гипотиреозе и повышена при тиреотоксикозе. Уровень ферритина также повышен при тиреотоксикозе как результат влияния тиреоидных гормонов на эритропоэз. У больных с тиреотропиномой биохимические показатели соответствуют состоянию тиреотоксикоза, а при синдроме РТГ изменений, как правило, не наблюдается, т. к. больные находятся в состоянии эутиреоза.

Антитела к ТТГ и тиреоидным гормонам могут влиять на результат лабораторного обследования. При этом они могут приводить как к ложноположительным, так и ложноотрицательным результатам. К сожалению, определение таких антител не входит в перечень рутинных исследований, выполняющихся в диагностических лабораториях, и часто недоступно для практического врача.

Заключительным этапом обследования при подозрении на РТГ является генетическое исследование. Известно, что в большинстве случаев РТГ является наследственным синдромом с аутосомно-доминантным типом наследования, с локализацией мутации в 8–10 экзонах 3-й хромосомы. В настоящее время идентифицированы более 100 мутаций гена. Выявление мутации или наличие схожих гормональных изменений у родственников подтверждают диагноз РТГ. Однако у 10–15% больных мутация не выявляется. В 20–25% случаев мутация спорадическая, т. е. отсутствуют данные о наличии РТГ у ближайших родственников.

Пациентам с РТГ лечение не требуется. При наличии тахикардии назначают симптоматическую терапию β–адреноблокаторами или недигидропиридиновыми антагонистами кальция. Однако в клинической практике довольно часто пациентам с РТГ назначают лечение, направленное на устранение тиреотоксикоза. Причем в связи с неэффективностью консервативного лечения в некоторых случаях больные подвергаются радиойодтерапии и тиреоидэктомии. В этом случае для компенсации возникшего гипотиреоза назначается заместительная доза левотироксина натрия, которая может быть необычно высокой и в некоторых случаях достигает 1000 мкг/сут.

В случае выявления тиреотропиномы требуется оперативное лечение. В некоторых случаях, когда радикальная операция невозможна, прибегают к тиреоидэктомии с последующей заместительной терапией левотироксином натрия, а для контроля роста тиреотропиномы назначаются медикаментозное лечение аналогами соматостатина или лучевая терапия.

Таким образом, выявление у больного необычного сочетания повышенного уровня тиреоидных гормонов и неподавленного уровня ТТГ требует тщательного обследования больного и проведения дифференциальной диагностики для определения правильной тактики ведения.