Синдром жильбера почему нарушился ген
Синдром Жильбера — наследственная доброкачественная негемолитическая непрямая гипербилирубинемия (повышение непрямой фракции желчного пигмента билирубина в крови). Заболевание впервые было описано французским гастроэнтерологом Gilbert с соавторами в 1901 году.
Синдром Жильбера является наиболее часто встречающимся заболеванием из группы наследственных гипербилирубинемий. В популяции частота синдрома составляет 5-10%. Количество носителей достигает 40%. Основным и зачастую единственным клиническим признаком заболевания является повышение уровня общего билирубина сыворотки крови за счет непрямой фракции билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл. Внешние проявления при синдроме Жильбера могут отсутствовать либо представлены небольшой желтушностью кожных покровов, склер. Кроме того возможны диспептические явления, боли в правом подреберье. В редких случаях наблюдаются клинические проявления со стороны центральной нервной системы: усталость, головокружение, головные боли, нарушение памяти.
В основе заболевания лежит дефект в гене UGT1A1, приводящий к снижению активности фермента печени уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1 (УДФ-ГТ1). Предполагается, что тип наследования синдрома Жильбера — аутосомно-рецессивный, те вероятность рождения ребенка с синдромом Жильбера у родителей-носителей мутации в гене UGT1 A1 составляет 25%.
Клинические признаки и лабораторно-инструментальные показатели при синдроме Жильбера
Первые признаки заболевания, как правило, проявляются в возрасте 15-30 лет. Провоцирующими факторами возникновения клинических признаков являются стрессовые ситуации, физическое перенапряжение, погрешности в питании (употребление жирных, консервированных продуктов, алкоголя), голодание, острые инфекционные заболевания, прием лекарственных препаратов с гепатотоксическими свойствами.
Основным клиническим признаком является постоянная или периодически возникающая желтушность небольшой интенсивности кожных покровов и/или склер, слизистой оболочки рта. Типично желтушное окрашивание стоп, ладоней, носогубного треугольника, подмышечных впадин.
Со стороны желудочно-кишечного тракта возможны диспептические явления (изжога, тошнота, вздутие живота), потеря аппетита, боль в животе и правом подреберье, непереносимость углеводов, алкоголя, гипогликемическая реакция на продукты питания. При функционально-инструментальном исследовании размеры печени остаются в пределах нормы либо увеличены незначительно.
В редких случаях наблюдаются проявления со стороны центральной нервной системы: головные боли, головокружение, бессоница, раздражительность, трудности с концентрацией внимания, нарушение памяти, депрессия, приступы паники, тремор.
В биохимическом анализе крови выявляется повышение общего билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл со значительным преобладанием его непрямой фракции. Остальные биохимические показатели крови и печеночные пробы не изменены.
Причины синдрома Жильбера
Синдром Жильбера – наследственное заболевание, при котором снижена функциональная активность фермента УДФ-ГТ1. Данный фермент кодируется геном UGT1A1, расположенном на 2-ой паре хромосом в районе 2q37. Основным и обязательным генетическим дефектом при синдроме Жильбера является дополнительная динуклеотидная вставка тимидин-аденин (ТА) в области ТА-повтора в промоторной (регуляторной) области гена UGT1A1. Значимость ТАТАА последовательности промоторной области гена UGT1A1 заключается в том, что он является сайтом связывания для транскрипционного фактора, необходимого для инициации процесса транскрипции гена.
В норме промоторная область гена UGT1A1 содержит 6 ТА-повторов. Генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)6ТАА соответствуют нормальной функциональной активности фермента УДФ-ГТ1. Для синдрома Жильбера характерна обратная зависимость между увеличением ТА повторов в промоторной области гена UGT1A1 и активностью фермента УДФ-ГТ1: увеличение ТА повторов ведёт к снижению экспрессии гена UGT1A1 и как следствие к снижению функциональной активности фермента УДФ-ГТ1. Так, при увеличении количества ТА повторов до 7 в гомозиготном состоянии (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА) наблюдается снижение ферментативной активности УДФ-ГТ1 примерно на 30%. У гетерозиготных носителей дополнительной вставки ТА в промоторе гена UGT1A1 (генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)7ТАА) также может выявляется гипербилирубинемия, но менее выраженная, в виду снижения ферментативной активности УДФ-ГТ1 в среднем на 14%.
Помимо вставки дополнительных ТА динуклеотидов в промоторном регионе гена синдром Жильбера может быть ассоциирован с частой мутацией Gly71Arg в кодирующей области гена UGT1A1.
Патогенез синдрома Жильбера
Желчный пигмент билирубин – продукт распада гемоглобина (95%) и гемсодержащих ферментов. В организме существует две фракции данного соединения: непрямой свободный билирубин в связи с альбумином плазмы крови и прямой билирубин, связанный с глюкуроновой кислотой (билирубин-диглюкуронид).
Распад гема (небелковой железосодержащей части гемоглобина) осуществляется в ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезёнки, костного мозга. В результате образуется пигмент биливердин. Далее фермент биливердин-редуктаза катализирует превращение биливердина в билирубин. В плазме крови билирубин связывается с альбумином (непрямой неконъюгированный билирубин) и в такой форме доставляется в печень, где происходит переход билирубина от альбумина на синусоидальную поверхность гепатоцитов. Неконъюгированная свободная форма билирубина является жирорастворимой, поэтому для выведения билирубина из организма необходимо его трансформировать в водорастворимую форму путём его конъюгации (соединения) с глюкуроновой кислотой. Процесс конъюгирования билирубина с глюкуроновой кислотой в гепатоцитах происходит при помощи фермента уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансферазы 1 (УДФ-ГТ1). В результате данной реакции происходит образование сначала билирубин-моноглюкуронида, в ходе дальнейшей реакции конъюгации билирубин-моноглюкуронида с глюкуроновой кислотой, также катализируемой ферментом УДФ-ГТ1, образуется водорастворимая форма билирубина — билирубин-диглюкуронид. Таким образом, фермент УДФ-ГТ1 является главным ферментом в реакции глюкуронизации билирубина. При синдроме Жильбера УДФ-ГТ1 обладает сниженной ферментативной активностью в среднем на 30 %, что приводит к накоплению непрямого билирубина в организме с возможным проявлением его токсических свойств.
Для синдрома Жильбера характерно повышение в крови концентрации только непрямой фракции билирубина. Соответственно такой биохимический показатель как общий уровень билирубина в крови, складывающийся из двух составляющих (прямой и непрямой билирубин) при данном заболевании также завышен. Так, концентрация общего билирубина в крови при синдроме Жильбера варьирует в пределах 20-50 мкмоль/л, но в период обострения заболевания может достигать значения до 100 мкмоль/л.
Прием лекарственных средств при синдроме Жильбера
Лекарственные вещества, попадая в организм, подвергаются биотрансформации, то есть претерпевают ряд физико- и биохимических превращений, в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), легковыводящиеся из организма. Данные процессы обеспечиваются слаженной работой ряда ферментативных систем организма, отличающихся по уровню активности у каждого человека, что обуславливает индивидуальную чувствительность к различным фармакологическим препаратам.
Главным органом метаболизации лекарств является ферментативная система печени, где протекают две основные фазы биотрансформации веществ:
- метаболическая трансформация, включающая реакции окисления, восстановления и гидролиза, катализизируемые микросомальной ферментативной системой цитохрома Р450;
- конъюгация с различными субстратами, в результате которой высокомолекулярные вещества превращаются в водорастворимые соединения, способные к выведению с желчью. На данной стадии значительную роль играет ферментативное семейство уридиндифосфатглюкуронидаз, которые катализируют реакцию конъюгации различных субстратов с глюкуроновой кислотой.
Кроме билирубина специфическими субстратами для семейства ферментов УДФ-ГТ являются гормоны (стероидные, гормоны щитовидной железы), простые фенолы, катехоламины, флавоноиды. Также имеются данные об участии фермента УДФ-ГТ1 в метаболизме лекарств: противоопухолевого препарата иринотекана, траниласта, парацетамола. Учитывая высокую частоту синдрома Жильбера в популяции, рекомендуется проводить генетический анализ перед началом лечения лекарственными препаратами, обладающих гепатотоксическими эффектами для предотвращения нежелательных реакций.
Диагностика синдрома Жильбера
Наиболее быстрым и точным способом диагностики синдрома Жильбера является прямая ДНК-диагностика, посредством молекулярно-генетического анализа гена UGT1A1. Данный вид исследования основан на детекции вставки дополнительных ТА-повторов в промоторной области гена UGT1A1. Синдром Жильбера считается подтвержденным в случае увеличения количества ТА-повторов до 7 и выше в гомозиготном состоянии (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА).
В Центре Молекулярной Генетики данный вид анализа проводится в течение 3-х рабочих дней.
Источник
Существует множество заболеваний человеческого организма, о котором люди могут годами и не догадываться. Синдром Жильбера — это врожденная патология (редко бывает приобретенной в подростковом возрасте), в результате которой в организме наблюдается повышенный уровень билирубина. Все это сказывается на работе печени, которая не способна перерабатывать лишний пимент.
В большинстве случаев болезнь Жильбера не вызывает серьезного дискомфорта, неудобств и осложнений, являясь скорее косметическим изъяном. Но в случае чрезмерного накопления билирубина признаки болезни могут усиливаться, дополняясь другими осложнениями на фоне дисфункции печени. Чтобы научиться жить с таким диагнозом и подавлять периоды рецидивов, нужно хорошо ознакомиться с тонкостями синдрома.
Что это за заболевание?
Печень у человека является самым крупным и многофункциональным органом, который в народе принято называть биохимической лабораторией. При синдроме Жильбера наблюдается нарушенный обмен билирубина в печени. Гемоглобин отвечает за перенос по крови кислорода, а все старые, нефункционирующие и погибшие белки перерабатываются печенью. Это приводит к формированию непрямого билирубина.
Билирубин — это нерастворимый в воде компонент, что воспринимается организмом в роли яда, особенно отравляет билирубин центральную нервную систему. Печень все свои силы направляет на связку такого билирубина с ферментами, чтобы непрямой билирубин перевоплотить в прямой растворимый в воде компонент. Прямой билирубин быстро и без препятствий покидает организм вместе с каловыми массами, придавая им темный оттенок.
Для справки! При чрезмерном уровне непрямого билирубина печень не справляется с поставленными задачами, а весь организм страдает от отравления ядами. Реагировать на такие процессы может нервная система, печень, кожные и слизистые покровы.
Причины возникновения
Чтобы понимать, каким образом можно подавить заболевание печени синдром Жильбера и почему происходят такие патологические процессы в организме, важно знать причины самого заболевания. Первое, что нужно запомнить, болезнь Жильбера передается по наследству и признана мутацией гена UGT 1A1. Передача болезни по родословной может быть как от матери, так и от отца.
Вызвать обострение болезни могут следующие факторы:
- простудные заболевания, ОРВИ;
- чрезмерное злоупотребление вредными привычками;
- систематические переедания или голодания;
- долгий прием лекарственных средств;
- хронические заболевания на стадии обострения;
- стрессы, переутомление;
- хирургические операции;
- травмы;
- чрезмерные нагрузки физического характера;
- предменструальный синдром и падение иммунитета;
- прием анаболиков и др.
Любые из перечисленных факторов влияния могут стать причиной проявления симптомов болезни Жильбера. Поэтому врачи советуют людям с таким диагнозом и предрасположенностью к заболеванию избегать перечисленных ситуаций, чтобы не столкнуться с серьезными осложнениями.
Какие могут быть осложнения и их последствие
Чтобы оценить серьезность ситуации, нужно проконсультироваться с медицинским специалистом, чем опасен синдром Жильбера, и как правильно его нужно лечить. В большинстве случаев врачи утверждают, что болезнь ничем серьезным не угрожает здоровью и жизни пациента, если грамотно справляться с периодами рецидивов. Основная угроза — это специфичный внешний вид человека, который может отпугивать окружающих.
Парней с таким диагнозом берут в армию, так как физически человек не ущемлен ни в чем, к инвалидности или другим осложнениям синдром Жильбера не приводит. При отсутствии лечения на стадии рецидива болезнь может привести к формированию камней в желчном пузыре на фоне закупорки протоков. В остальном жизнедеятельность и здоровье человека не пострадают.
Клиническое проявление, симптомы
Заболевание Жильбера отличается тем, что проявляется сразу же видимыми и типичными симптомами, в связи с чем врач может предварительно вынести вердикт еще до момента обследования. Клиническая картина появляется сразу после того, как уровень билирубина превышает максимальный предел. До тех пор болезнь протекает в бессимптомной латентной фазе.
Симптомы рецидива следующие:
- желтый оттенок кожи;
- желтушность склер и слизистой глаз;
- формирование из соединительной ткани желтых зернышек под кожей;
- расстройство пищеварительной системы (тошнота, изжога, метеоризм, плохой аппетит, проблемы со стулом);
- недомогание и слабость, горечь и металлический привкус во рту, боли в области печени;
- головные боли;
- изменение вкусовых ощущений;
- похудение;
- болевой синдром в области мышц;
- низкое артериальное давление;
- отеки нижних конечностей;
- печеночная недостаточность с рвотным рефлексом, мышечным тремором, жаждой, спутанным сознанием и лимфаденитом.
Последний симптом является поводом для скорого посещения врача или вызова специалиста на дом, так как без немедленного лечения могут начаться непоправимые последствия. Чаще всего единственным симптомом болезни выступает желтушность кожи.
Основная классификация Синдрома Жильбера
Классификация болезни Жильбера подразумевает два подвида — врожденная патология и постгепатитная гипербилирубинемия. В первом случае понятно, что человек получает склонность к такому заболеванию на генетическом уровне по наследству. Как правило, первые рецидивы заболевания будут происходить в возрасте от 12 до 30 лет под воздействием негативных факторов влияния.
Второй подвид заболевания постгепатитная гипербилирубинемия является приобретенным заболеванием, спровоцировать которое может острый вирусный гепатит. Если вирусный гепатит перешел в хроническую форму, этого будет достаточно для развития манифестирующего синдрома Жильбера, даже при отсутствии генетической аномалии. В связи с этим все пациенты с вирусным гепатитом проходят дифференциальную диагностику в промежуточном периоде перехода одного заболевания в другое.
Диагностика
Чтобы понимать, каким образом необходимо лечить синдром Жильбера, специалисту необходимо провести комплексную диагностику пациента для максимальной информативности о состоянии здоровья. Как правило, назначается обследование при возникающих периодически эпизодов желтухи, спровоцированной вышеуказанными причинами развития патологии.
Цели диагностики — установить диагноз, выявить причины болезни (хроническое заболевания и сопутствующие диагнозы), исключить вероятность гемолитической анемии.
Инструментальные методы исследования
Диагностика пациента инструментальным способом может подразумевать применение следующих методик:
- УЗИ — если быть точнее проводится ультразвуковая холецистография, благодаря которой специалист устанавливает дискинезию желчного пузыря.
- Дуоденальное зондирование — такое исследование позволяет выявить проблемы с работой сфинктера Одди, что также является предпосылкой к развитию синдрома Жильбера.
- Биопсия печени — чрескожный метод взятия биоматериала позволяет выявить патологические изменения в биоптатах печени.
Данные методики чаще всего используются специалистами, так как они позволяют максимально точно выявить те нарушения в организме, что сопутствуют развитию синдрома Жильбера.
Лабораторные исследования
В качестве лабораторных анализов специалисты назначают следующие исследования:
- Общий анализ крови — благодаря такому биоматериалу специалист уточняет уровень билирубина, а также оценивает другие показатели структуры крови.
- Биохимический анализ крови — специалист сравнивает соотношение прямого билирубина с непрямым, а также оцениваются другие биохимические показатели (белок, холестерин, тимоловая проба, активность щелочной фосфатазы и др.).
- Генетические анализы для выявления мутации в гене, которая может подтвердить диагноз.
Чаще всего лабораторные исследования проводятся без задействования специалиста генетика.
Дифференциальная диагностика
При наличии других гипербилирубинемий специалист в ходе диагностики сопоставляет синдром Жильбера, то есть дифференцирует несколько диагнозов и патологий параллельно. Чаще всего это будут синдромы Ротора, Дабина-Джонсона, Криглера-Найяра. Если речь идет о неконъюгированной гипербилирубинемии, ее дифференцируют с гемолитической анемией, алкоголизмом и поражением печени на этом фоне, а также с вирусными гепатитами.
Лечение
Прежде чем пациент и специалист обговаривают методы терапии синдрома Жильбера, важно точно составить цели терапевтических мероприятий. Задачи лечения заключаются в восстановлении нормального уровня фермента УДФГТ в печени, а также нормализации самочувствия и внешнего состояния пациента. Именно недостаточность указанного фермента является причиной накопления билирубина в печени.
Медицинские препараты и процедуры
Основа лечения — прием медикаментозных средств, которые назначает только врач гастроэнтеролог или гепатолог. Для достижения таких целей специалист составляет такой план лечения:
- прием Фенобарбитала для восстановления нормального уровня билирубина;
- прием Зиксорина для восстановления функций печени.
Курс лечения будет устанавливаться врачом каждому пациенту в индивидуальном порядке, но в среднем он длится 1-2 недели и может повторяться через 2-4 недели перерыва. Параллельно могут назначаться ферменты для пищеварительной системы, витаминно-минеральные комплексы для улучшения общего самочувствия, гепатопротекторы и желчегонные средства, если есть проблемы с печенью.
Чтобы усилить эффект медикаментозного лечения врачи могут также назначать сеансы фототерапии, курс такого лечения длится 10 сеансов подряд. В ходе физиопроцедур на пациента будут воздействовать лучи синей лампы, способствуя трансформации непрямого билирубина и его выведения наружу. Сеансы фототерапии противопоказаны пациентам в детском возрасте для предупреждения рисков.
Народные методы лечения
Народная медицина может использоваться пациентам с синдромом Жильбера только в качестве профилактики рецидивов, а также вспомогательной методики лечения наряду с основным медицинским лечением. Для этого используют целебные травы, которые обладают желчегонным действием и свойствами гепатопротекторов. Например:
- расторопша;
- кукурузные рыльца;
- календула;
- чистотел;
- бессмертник;
- пижма;
- корень девясила;
- плоды шиповника и др.
Из трав готовят смеси, после чего используют для приготовления отваров и настоев. Принимать их нужно 2-4 раза в сутки перед каждым приемом пищи. Плоды шиповника лучше настаивать ночью в термосе, после чего выпивать за день небольшими порциями. Лечение народными средствами длится 1-3 месяца.
Лечение детей
Понимая, что болезнь Жильбера неизлечимо, все силы родителей ребенка с таким диагнозом должны быть устремлены на подавление стадии рецидива. Врач обычно составляет такой план лечения, благодаря которому будут устранены симптомы болезни. Курс состоит из нескольких пунктов:
- прием медикаментов для понижения уровня непрямого билирубина;
- лечение ферментами и сорбентами для улучшения работы печени;
- прием желчегонных средств для скорого выведения билирубина;
- прием витаминов и минералов для общего укрепления организма.
Особое внимание нужно уделять питанию ребенка, чтобы оно было сбалансированным и здоровым. Все вредные продукты, жареная и жирная пища крайне негативно отражаются на состоянии печени, что может вызвать очередное обострение.
Как связаны Синдром Жильбера и алкоголь?
Алкоголь является основной причиной развития эпизодов желтухи, то есть основного симптома синдрома Жильбера. Практически всем пациентам с такой неизлечимой патологией специалисты называют в качестве противопоказаний прием алкогольных напитков. Это легко объяснить простыми словами, в ходе обострения болезни страдает печень, которая не справляется с переработкой билирубина и пигмента.
Алкоголь — это основной фактор интоксикации организма, а главное, разрушения клеток и тканей печени токсинами. Соответственно, чрезмерное употребление таких напитков может спровоцировать ухудшение функций печени, а значит, накопление билирубина и проявление типичных симптомов. Алкоголь недопустим для пациентов с таким диагнозом.
Профилактика
Профилактические мероприятия по предупреждению обострения болезни направлены на защиту печени от неблагоприятного воздействия, а также на поддержание общего иммунитета. После окончания лечения всем пациентам врачи дают следующие наставления:
- прием пищи 4-6 раз в сутки небольшими порциями для нормальной моторики кишечника и выведения желчи;
- избегание любых стрессовых и конфликтных ситуаций;
- замена тяжелого физического труда на методы релаксации;
- избегание переохлаждения и перенагрева.
Также важно своевременно посещать клинику при выявлении первых тревожных симптомов. Простыми словами синдром Жильбера можно назвать врожденной склонностью к эпизодам желтухи, поддающимся терапии. С заболеванием нужно научиться жить, а также вести здоровый образ жизни, дабы не усугубить состояние печени. Болезнь не сокращает продолжительность жизни и не грозит человеку инвалидностью.
Источник