Синдром жильбера и уровень щелочной фосфатазы

Синдром Жильбера (простая семейная холемия, конституциональная гипербилирубинемия, идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия, негемолитическая семейная желтуха) — пигментный гепатоз, характеризующийся умеренным интермиттирующим повышением содержания свободного билирубина в крови вследствие нарушения внутриклеточного транспорта билирубина в гепатоцитах к месту его соединения с глюкуроновой кислотой, уменьшением степени гипербилирубинемии под действием фенобарбитала и аутосомно-рецессивным[1] типом наследования.
Эта доброкачественная, хронически протекающая болезнь была впервые диагностирована в 1901 году французским гастроэнтерологом Огюстеном Николя Жильбером. Нарушаются синтез белков: лигандин и протеин z

Эпидемиология[править | править код]

Самая частая форма наследственного пигментного гепатоза, которая выявляется у 1-5 % населения. Синдром распространён среди европейцев (2-5 %), азиатов (3 %) и африканцев (36 %).
Заболевание впервые проявляется в юношеском и молодом возрасте, в 8-10 раз чаще у мужчин.

Патогенез[править | править код]

В патогенезе синдрома лежит нарушение захвата билирубина микросомами васкулярного полюса гепатоцита, нарушение его транспорта глутатион-S-трансферазой, доставляющей неконъюгированный билирубин к микросомам гепатоцитов, а также неполноценность фермента микросом уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы, при помощи которого осуществляется конъюгация билирубина с глюкуроновой и другими кислотами. Особенностью является увеличение содержания неконъюгированного билирубина, который не растворим в воде, но хорошо растворим в жирах, поэтому может взаимодействовать с фосфолипидами клеточных мембран, в особенности головного мозга, чем объясняется его нейротоксичность.
Существует не менее двух форм синдрома Жильбера. Одна из них характеризуется снижением клиренса билирубина в отсутствии гемолиза, вторая на фоне гемолиза (часто скрытого).

Морфология[править | править код]

Морфологические изменения в печени характеризуются жировой дистрофией гепатоцитов и накоплением желтовато-коричневого пигмента липофусцина в печёночных клетках, чаще в центре долек по ходу жёлчных капилляров.

Лечение[править | править код]

Индукторы ферментов монооксидазной системы гепатоцитов: фенобарбитал и зиксорин (флумецинол) в дозах от 0,05 до 0,2 г в сутки в течение 2 – 4 нед. Под их влиянием снижается уровень билирубина в крови и исчезают диспептические явления. В процессе лечения фенобарбиталом иногда возникают вялость, сонливость, атаксия. В этих случаях назначаются минимальные количества препарата (0,05 г) перед сном, что позволяет принимать его длительное время. При приёме зиксорина отмечаются хорошая переносимость препарата, отсутствие каких-либо побочных действий. По поводу Зиксорина есть сомнения: с 1998 г. его распространение в России запрещено, а компания производитель (Гедеон Рихтер) его больше не производит. Можно применять кордиамин по 30-40 капель 2-3 раза в день в течение недели. В связи с тем что у значительной части больных наблюдается развитие холецистита и жёлчнокаменной болезни, рекомендуются приём настоев из желчегонных трав, периодическое проведение тюбажей из сорбита (ксилита), карловарской соли и соли «Барбара». Если билирубин достигает 50 мкмоль/л и сопровождается плохим самочувствием, то возможен приём фенобарбитала коротким курсом (30-200 мг/сут. в течение 2-4 недель). Фенобарбитал входит в состав таких препаратов, как барбовал, корвалол и валокордин, поэтому некоторые предпочитают применять эти капли (20-25 капель 3 раза в день), хотя эффект от такого лечения отмечается лишь у малой части пациентов.
Выведение конъюгированного билирубина (усиленный диурез, активированный уголь как адсорбент билирубина в кишечнике);
Связывание уже циркулирующего билирубина в крови (введение альбумина в дозе 1 г/кг массы в течение 1 часа). Особенно целесообразно введение альбумина перед заменным переливанием крови;
Разрушение билирубина, фиксированного в тканях, тем самым освобождаются периферические рецепторы, которые могут связать новые порции билирубина, предотвращается его проникновение через гематоэнцефалический барьер. Достигается это посредством фототерапии. Максимальный эффект наблюдается при длине волны 450 нм. Лампы с синим светом более эффективны, однако они затрудняют наблюдение за кожей ребёнка. Фотоисточник помещают на расстоянии 40 — 45 см над телом. Глаза необходимо защитить.
Стремление избежать провоцирующих факторов (инфекции, физические и психические нагрузки, употребление алкоголя и гепатотоксичных лекарств)
Противопоказана инсоляция
Диета с ограничением тугоплавких жиров и продуктов, содержащих консерванты.
Витаминотерапия — особенно витамины группы В.
Санация хронических очагов инфекции и лечение имеющейся патологии желчевыводящих путей.
В критических случаях — обменное переливание крови.
Возможен курсовой приём гепатопротекторов: Бонджигар, карсил, легалон, хофитол, ЛИВ-52.
Желчегонные средства в период обострений
Для снижения уровня свободного билирубина целесообразно применять препараты урсодезоксихолиевой кислоты[2][3]

Диагностика[править | править код]

Клинически проявляется не ранее, чем в возрасте 20 лет. Часто больной не подозревает о том, что страдает желтухой, пока она не обнаружится при клиническом осмотре или при проведении лабораторных исследований.

Физикальные методы обследования[править | править код]

опрос — указание в анамнезе на периодические эпизоды умеренной желтухи, возникающей чаще после физического перенапряжения или инфекционного заболевания, в том числе гриппа, после продолжительного голодания или соблюдения низкокалорийной диеты, однако у больных с гемолизом уровень билирубина при голодании не повышается;
осмотр — субиктеричность (лёгкая желтизна) слизистых и кожных покровов.

Лабораторные исследования[править | править код]

Обязательные:

общий анализ крови;
общий анализ мочи;
уровень билирубина в крови — повышение уровня общего билирубина за счёт непрямой фракции;
проба с голоданием — повышение уровня билирубина на фоне голодания — В течение 48 часов больной получает питание энергетической ценностью 400 ккал/сутки. В первый день пробы натощак и спустя двое суток определяют билирубин сыворотки крови. При подъёме его на 50 — 100 % проба считается положительной.
проба с фенобарбиталом — снижение уровня билирубина на фоне приёма фенобарбитала за счёт индуцирования конъюгирующих ферментов печени;
проба с никотиновой кислотой — в/в введение вызывает повышение уровня билирубина за счёт уменьшения осмотической резистентности эритроцитов;
анализ кала на стеркобилин — отрицательный;
молекулярная диагностика: анализ ДНК гена УДФГТ (в двух аллелях обнаруживается мутация — увеличение количества ТА повторов больше 6ТА/6ТА);
ферменты крови: АсАТ, АлАТ, ГГТП, ЩФ — как правило, в пределах нормальных значений или незначительно повышены.

При наличии показаний:

белки сыворотки крови и их фракции — может наблюдаться увеличение общего белка и диспротеинемия;
протромбиновое время — в пределах нормы;
маркеры вирусов гепатита B, С, D — отсутствие маркеров;
бромсульфалеиновая проба — снижение выделения билирубина на 20 %.

Инструментальные и другие методы диагностики[править | править код]

Обязательные:

УЗИ органов брюшной полости — определение размеров и состояние паренхимы печени; размеров, формы, толщины стенок, наличие конкрементов в желчном пузыре и жёлчных протоках.

При наличии показаний:

чрескожная пункционная биопсия печени с морфологической оценкой биоптата — для исключения хронического гепатита, цирроза печени.

Консультации специалистов
Обязательные:

терапевт.

При наличии показаний:

клинический генетик — с целью верификации диагноза.

Дифференциальная диагностика[править | править код]

(синдром Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона, Ротора), вирусным гепатитом, механической и гемолитической желтухой. Отличительным признаком синдрома Жильбера является семейная, неконъюгированная, негемолитическая гипербилирубинемия. Дифференциально-диагностическим критерием, позволяющим исключить вирусный гепатит, служит отсутствие в сыворотке крови маркеров репликативной и интегративной стадии развития вирусов гепатитов B, С и дельта. В некоторых случаях для разграничения синдрома Жильбера и хронического гепатита с мало выраженной клинической активностью необходима пункционная биопсия печени. В пользу механической желтухи свидетельствуют конъюгированная гипербилирубинемия, наличие опухоли, калькулеза, стриктур желчевыделительной системы и ПЖ, которые подтверждаются путём проведения УЗИ, ЭГДС, КТ и т. д.

Дифференциальная диагностика синдрома Жильбера с синдромами Дабина-Джонсона и Ротора:

Боли в правом подреберье — редко, если есть — ноющие.
Зуд кожи — отсутствует.
Увеличение печени — типично, обычно незначительно.
Увеличение селезёнки — нет.
Повышение билирубина в сыворотке крови — преимущественно непрямой(несвязанный)
Билирубинурия — отсутствует.
Повышение копропорфиринов в моче — нет.
Активность глюкуронилтрансферазы — снижение.
Бромсульфалеиновая проба — чаще норма, иногда незначительное снижение клиренса.
Холецистография — нормальная.
Биопсия печени — нормальная или отложение липофусцина, жировая дистрофия.

Профилактика[править | править код]

Соблюдение режима труда, питания, отдыха. Следует избегать значительных физических нагрузок, ограничения жидкости, голодания и гиперинсоляций. В рационе больным, особенно в период обострений, рекомендуется ограничение жирных сортов мяса, жареных и острых блюд, пряностей, консервированных продуктов.

Прогноз[править | править код]

Прогноз благоприятный, зависит от того как протекает болезнь. Гипербилирубинемия сохраняется пожизненно, однако не сопровождается повышением смертности. Прогрессирующие изменения в печени обычно не развиваются. При страховании жизни таких людей относят к группе обычного риска. При лечении фенобарбиталом или кордиамином уровень билирубина снижается до нормы. Необходимо предупредить больных, что желтуха может появиться после интеркуррентных инфекций, повторных рвот и пропущенного приёма пищи. Отмечена высокая чувствительность больных к различным гепатотоксическим воздействиям (алкоголь, многие лекарства и др.). Возможно развитие воспаления в желчевыводящих путях, жёлчнокаменной болезни, психосоматических расстройств.
Родители детей, страдающих этим синдромом, должны проконсультироваться у генетика перед планированием очередной беременности. Аналогичным образом следует поступать, если у родственников семейной пары, собирающейся иметь детей, диагностирован синдром.

Примечания[править | править код]

Источник

Маркеры синдрома холестаза.

Синдром холестаза обусловлен нарушением образования желчи и ее экскреции, поэтому его маркерами являются:
• повышение билирубина преимущественно прямой фракции,
• повышение желчных кислот, однако в клинической практике данный показатель редко оценивается, несмотря на то что он является чувствительным маркером,
• повышение g-ГГТ,
• повышение щелочной фосфатазы,
• повышение холестерина.

Щелочная фосфатаза
Щелочная фосфатаза содержится во многих органах и тканях: печени, костях, плаценте, кишечнике, почках. Например, щелочная фосфатаза может повышаться при физиологической беременности у женщин в третьем триместре связи с ростом плаценты. Также щелочная фосфатаза повышена у подростков в период вытяжения, когда речь идет о костной фракции. Поэтому изолированное повышение щелочной фосфатазы необязательно говорит о холестазе.
Говоря о повышение щелочной фосфатазы, можно выделить две группы причин: внепечоночные и гепатобилиарные (внутрипеченочные).
Если говорить о внепечоночных, причинами могут быть любые лимфопролиферативные заболевания, заболевания кишечника, аутоиммунные заболевания кишечника, сердечная недостаточность, гипертириоз, у пациентов с почечной недостаточностью, находящиеся на диализе.
Особое внимание стоит уделить костной системе. Любая патология костной системы может дать повышение щелочной фосфатазы.
Например, пришла на прием женщина в постменопаузе 60ти лет с повышенной щелочной фосфатазой, и это не значит, что у нее обязательно патология печени, это может быть остеопороз. Поэтому для того, чтобы правильно интерпретировать биохимические показатели, необходимо взять хотя бы 10, желательно 15 показателей, сопоставить их друг с другом, чтобы решить, в каком направлении заниматься диагностическим поиском.
Но если мы говорим о гепатобилиарном генезе, то любая патология печени может давать повышение щелочной фосфатазы. Это могут быть и хирургические и анатомические дефекты, это и может быть и прием лекарственных препаратов, это и отторжение печени после трансплантации, любые инфекционные, неинфекционные аутоиммунные заболевания, онкологические заболевание. Поэтому, чтобы разобраться это холестаз или нет, надо назначать анализ на щелочную фосфатазу вместе с g-ГГТ.
Этот фермент тоже находится в разных органах и тканях, но максимальная активность сыворотки выявляется при патологии гепатобилиарной системы и при патологии поджелудочной железы. Причины могут быть следующие: злоупотребление алкоголем, прием лекарственных препаратов. Таких как: барбитураты, диазепам, противовоспалительные препараты, антибиотики, гормоны очень часто вызывают повышение гама-глутамилтратранспептидаза. Также причиной могут быть вирусные гепатиты, опухоли и т.д.
Ниже представлены препараты, которые вызывают синдром холестаза и вызывают повышение уровня щелочной фосфатазы и ГГТ:
• Андрогенные и анаболические стероиды;
• Эстроген- и гестогенсодержащие контрацептивы;
• Сульфаниламиды;
• Цефалоспорины;
• Фторхинолоны;
• Аминогликозиды.

Причины гипербилирубинемий.

Преимущественно выделяют прямую гипербилирубинемию – это:
I. Нарушение экскреции билирубина в желчь, обусловленные наследственными и приобретенными нарушениями.
II. Патология желчных протоков.

И преимущественно непрямая гипербилирубинемия – это:
I. Повышенное образование билирубина.
II. Сниженный захват билирубина в печени.
III. Нарушение конъюгации билирубина:

А. Наследственная недостаточность глюкуронилтрансферазы, включает такие заболевания как Синдром Жильбера, Синдром Криглера-Найяра I типа, Синдром Криглера-Найяра II типа.
Б. Физиологическая желтуха у новорожденных.
В. Приобретенная недостаточность глюкуронилтрансферазы.

Ближе к практике

Особенно подробно остановимся на Синдроме Жильбера. Это аутосомно-доминантное заболевание, достаточно широко распространенное, которое связано с мутацией в гене UGT. Этот белок отвечает за синтез фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу. А сам по себе этот фермент нужен для метаболизма лекарственных препаратов во второй фазе, поэтому мутация в гене UGT приводит к снижению экспрессий гена уменьшению фермента.
И если такому пациенту с Синромом Жильбера назначают, например, два лекарственных препарата, которые метабилизируют через глюкуронилтрансферазу, пациент может пожелтеть – у него может возникнуть желтуха.
И конечно пациент тоже должен знать о своей такой особенности, потому что, например, в Америке, прежде, чем назначить химию-терапию, либо какой-то противовирусный препарат, который применяется , например, при СПИДе, обязательно берут генетический анализ, и, если есть Синдром Жильбера, то может умереть не от ВИЧ-инфекции, не от онкологии, а умрет от побочных эффектов лекарственных препаратов.
Важно знать, что уровень продукции данного фермента у гомозигот может быть снижен до 20%, поэтому это может быть затяжная желтуха с рождения, а у гетерозигот – до 80%.

Лекарственные препараты, которые метабилизируют через глюкуронилтрансферазу (табл. 1):

Если говорить про клинические симптомы, то это – затяжная желтуха, интермиттирующая иктеричность склер и кожи.

На фото — девочка, у которой наблюдается краевая субиктеричность. Если у пациента краевой субиктеричный склер, то это примерно около 2 – 2,5 норм билирубина, однако, если глаза полностью окрашены, окрашено полностью лицо, то это уже может быть цифра более 100 – 120. И это та ситуация, когда нельзя отпускать пациента с приема, необходимо разбираться, т.к. это уже ситуация небезопасная.
Также к симптомам относятся дисфункция билиарного тракта, встречается у 76,5% детей и желчно-каменная болезнь – у 11,8% детей.
Еще один очень интересный момент – это гиперкаротинемия, когда пациенты, и даже здоровые люди, злоупотребляют морковным соком, оранжевыми фруктами и овощами, то за счет каротеноидов, эти соединения накапливаются в коже, излюбленное место – это ладошки, в области носогубного треугольника, и кончик носа становится оранжевого цвета. Но каротиноиды не проникают в слизистую глаз, поэтому не будет субиктеричности склер, но появляется немного оранжевый оттенок кожи в связи с гиперкаротонемией.
Возвращаясь к Синдрому Жильбера, а именно к гипербилирумии, следующие препараты могут вызывать усиление желтухи: анаболитеческие стероиды, глюкокортикостероиды, андрогены, рифампицин, циметидин, левомицитин, стрептомицин, салицилат натрия, ампициллин, кофеин, этинил-эстрадиол, парацетамол, кетопрофен, сульфаниламиды, диакарб, ментол, статины, метронидазол и другие.
Например, пациенту назначили антихеликобактерную терапию, дали два антибиотика, которые метабилизируют через глюкуронилтрансферазу, пациент может просто пожелтеть.
Необходимо отметить, прямой билирубин иногда не снижается быстро, но если наблюдаются улучшения клинических проявлений со стороны холестаза, можно просто контролировать этот процесс, потому что , иногда глюкурониды билирубина могут связываться с альбумином, а период полураспада альбумина около 17 – 20 дней, поэтому будет более медленный распад именно прямого билирубина. Это нужно учитывать, и это не связано никак с патологией печени.

Желчные кислоты. В сутки происходит 5-6 раз энтерогепатическая циркуляция, но это чувствительный маркер холестаза. Избыточные потери желчных кислот со стулом могут приводить к желчно-каменной болезни.

На рис. 1 показано, как желчные кислоты проникают гепатоцид, либо синтезируются гепатоцид, если это первичные желчные кислоты, если вторичные, то они попадают в печень и становятся третичными, то для того, чтобы они выводились в желчные канальца, необходимы семейства транспортеров, белки – транспортеры. Это семейства MRP, BSEP, ABC. И, если, например, мы назначили лекарственный препарат, который будет конкурировать за эти белки-траспортеры с желчными кислотами, может возникнуть холестаз у пациента.
Однако бывает другая ситуация, бывают наследственные заболевания — группа заболеваний прогрессирующий семейный внутрепеченочный холестаз, который, изначально являясь врожденным дефектом белков-траспортеров, очень быстро приводит к цирозу печени, существует риск рака печени. Это ситуация наследственного генеза.

Лекарственные препараты, могут вызывать прямое токсическое действие на желчные канальца и гепатоциты, а может ингибировать транспорт желчных кислот и билирубина. Желчные кислоты и билирубин накапливаются в гепатоците, что приводит к разрушению гепатоцита, нарушению трансоминаз и маркеров холестаза: прямого билирубина, щелочной фосфотазы и ГГТ (Рис.2).
Препараты, вызывающие внутрепеченочный холестаз, вследствие повреждения белков-переносчиков – это, полусинтетические и синтетические пенициллины – эти препараты являются препаратами выбора в амбулаторной практике, также к подобным перапарам относятся и гормоны и цитостатики, хлорпромазин, блокаторы гистаминовых рецепторов и даже сахароснижающие препараты, поэтому обязательно у пациентов необходимо уточнять по поводу приема лекарственных препаратов.
Гепатопротекторные препараты, которые применяются при синдроме холлестаза – их всего два. Это Адеметионин и Урсодезоксихолевая кислота, которая показала в ряде исследований свою эффективность и безопасноть, и прописана в качестве клинических рекомендаций по лечению холестаза различного генеза. Однако Адеметионин ограничен в детской практике до 18 лет, поэтому выбор препаратов небольшой особенно в педиатрической практике.

Холестерин.
До 50% холестерина синтезируется в печени. Такие препараты как Амиадорон, глюкокортикостероиды, парентеральное введение жировых имульсий повышают уровень холестерина. Препараты, снижающие уровень холестерина – это статины, холестерамин, L-тироксин и другие, поэтому крайне важен медикаментозный анамнез.

Инсулин, гормон поджелудочной железы, гормон щетовидной железы, половые гормоны увеличивают рецепторы, которые связывают липопротеины низкой плотности в крови. Таким образом, если количество рецепторов снижено, то у пациента возникнет гиперхолестеринемия, и наоборот, глюкокортикостероиды уменьшают, поэтому кто угрожаем по гиперхолестерину еще – это пациенты с сахарным диабетом, это пациенты с гипотериозом, это пациенты в возрасте, у которых снижена фертильная функция, и пациенты, принимающие глюкокортикостероиды (Рис.3).

Источник