Синдром жильбера и никотиновая кислота

Синдром Жильбера (простая семейная холемия, конституциональная гипербилирубинемия, идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия, негемолитическая семейная желтуха) — пигментный гепатоз, характеризующийся умеренным интермиттирующим повышением содержания свободного билирубина в крови вследствие нарушения внутриклеточного транспорта билирубина в гепатоцитах к месту его соединения с глюкуроновой кислотой, уменьшением степени гипербилирубинемии под действием фенобарбитала и аутосомно-рецессивным[1] типом наследования.
Эта доброкачественная, хронически протекающая болезнь была впервые диагностирована в 1901 году французским гастроэнтерологом Огюстеном Николя Жильбером. Нарушаются синтез белков: лигандин и протеин z

Эпидемиология[править | править код]

Самая частая форма наследственного пигментного гепатоза, которая выявляется у 1-5 % населения. Синдром распространён среди европейцев (2-5 %), азиатов (3 %) и африканцев (36 %).
Заболевание впервые проявляется в юношеском и молодом возрасте, в 8-10 раз чаще у мужчин.

Патогенез[править | править код]

В патогенезе синдрома лежит нарушение захвата билирубина микросомами васкулярного полюса гепатоцита, нарушение его транспорта глутатион-S-трансферазой, доставляющей неконъюгированный билирубин к микросомам гепатоцитов, а также неполноценность фермента микросом уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы, при помощи которого осуществляется конъюгация билирубина с глюкуроновой и другими кислотами. Особенностью является увеличение содержания неконъюгированного билирубина, который не растворим в воде, но хорошо растворим в жирах, поэтому может взаимодействовать с фосфолипидами клеточных мембран, в особенности головного мозга, чем объясняется его нейротоксичность.
Существует не менее двух форм синдрома Жильбера. Одна из них характеризуется снижением клиренса билирубина в отсутствии гемолиза, вторая на фоне гемолиза (часто скрытого).

Морфология[править | править код]

Морфологические изменения в печени характеризуются жировой дистрофией гепатоцитов и накоплением желтовато-коричневого пигмента липофусцина в печёночных клетках, чаще в центре долек по ходу жёлчных капилляров.

Лечение[править | править код]

Индукторы ферментов монооксидазной системы гепатоцитов: фенобарбитал и зиксорин (флумецинол) в дозах от 0,05 до 0,2 г в сутки в течение 2 – 4 нед. Под их влиянием снижается уровень билирубина в крови и исчезают диспептические явления. В процессе лечения фенобарбиталом иногда возникают вялость, сонливость, атаксия. В этих случаях назначаются минимальные количества препарата (0,05 г) перед сном, что позволяет принимать его длительное время. При приёме зиксорина отмечаются хорошая переносимость препарата, отсутствие каких-либо побочных действий. По поводу Зиксорина есть сомнения: с 1998 г. его распространение в России запрещено, а компания производитель (Гедеон Рихтер) его больше не производит. Можно применять кордиамин по 30-40 капель 2-3 раза в день в течение недели. В связи с тем что у значительной части больных наблюдается развитие холецистита и жёлчнокаменной болезни, рекомендуются приём настоев из желчегонных трав, периодическое проведение тюбажей из сорбита (ксилита), карловарской соли и соли «Барбара». Если билирубин достигает 50 мкмоль/л и сопровождается плохим самочувствием, то возможен приём фенобарбитала коротким курсом (30-200 мг/сут. в течение 2-4 недель). Фенобарбитал входит в состав таких препаратов, как барбовал, корвалол и валокордин, поэтому некоторые предпочитают применять эти капли (20-25 капель 3 раза в день), хотя эффект от такого лечения отмечается лишь у малой части пациентов.
Выведение конъюгированного билирубина (усиленный диурез, активированный уголь как адсорбент билирубина в кишечнике);
Связывание уже циркулирующего билирубина в крови (введение альбумина в дозе 1 г/кг массы в течение 1 часа). Особенно целесообразно введение альбумина перед заменным переливанием крови;
Разрушение билирубина, фиксированного в тканях, тем самым освобождаются периферические рецепторы, которые могут связать новые порции билирубина, предотвращается его проникновение через гематоэнцефалический барьер. Достигается это посредством фототерапии. Максимальный эффект наблюдается при длине волны 450 нм. Лампы с синим светом более эффективны, однако они затрудняют наблюдение за кожей ребёнка. Фотоисточник помещают на расстоянии 40 — 45 см над телом. Глаза необходимо защитить.
Стремление избежать провоцирующих факторов (инфекции, физические и психические нагрузки, употребление алкоголя и гепатотоксичных лекарств)
Противопоказана инсоляция
Диета с ограничением тугоплавких жиров и продуктов, содержащих консерванты.
Витаминотерапия — особенно витамины группы В.
Санация хронических очагов инфекции и лечение имеющейся патологии желчевыводящих путей.
В критических случаях — обменное переливание крови.
Возможен курсовой приём гепатопротекторов: Бонджигар, карсил, легалон, хофитол, ЛИВ-52.
Желчегонные средства в период обострений
Для снижения уровня свободного билирубина целесообразно применять препараты урсодезоксихолиевой кислоты[2][3]

Диагностика[править | править код]

Клинически проявляется не ранее, чем в возрасте 20 лет. Часто больной не подозревает о том, что страдает желтухой, пока она не обнаружится при клиническом осмотре или при проведении лабораторных исследований.

Физикальные методы обследования[править | править код]

опрос — указание в анамнезе на периодические эпизоды умеренной желтухи, возникающей чаще после физического перенапряжения или инфекционного заболевания, в том числе гриппа, после продолжительного голодания или соблюдения низкокалорийной диеты, однако у больных с гемолизом уровень билирубина при голодании не повышается;
осмотр — субиктеричность (лёгкая желтизна) слизистых и кожных покровов.

Лабораторные исследования[править | править код]

Обязательные:

общий анализ крови;
общий анализ мочи;
уровень билирубина в крови — повышение уровня общего билирубина за счёт непрямой фракции;
проба с голоданием — повышение уровня билирубина на фоне голодания — В течение 48 часов больной получает питание энергетической ценностью 400 ккал/сутки. В первый день пробы натощак и спустя двое суток определяют билирубин сыворотки крови. При подъёме его на 50 — 100 % проба считается положительной.
проба с фенобарбиталом — снижение уровня билирубина на фоне приёма фенобарбитала за счёт индуцирования конъюгирующих ферментов печени;
проба с никотиновой кислотой — в/в введение вызывает повышение уровня билирубина за счёт уменьшения осмотической резистентности эритроцитов;
анализ кала на стеркобилин — отрицательный;
молекулярная диагностика: анализ ДНК гена УДФГТ (в двух аллелях обнаруживается мутация — увеличение количества ТА повторов больше 6ТА/6ТА);
ферменты крови: АсАТ, АлАТ, ГГТП, ЩФ — как правило, в пределах нормальных значений или незначительно повышены.

При наличии показаний:

белки сыворотки крови и их фракции — может наблюдаться увеличение общего белка и диспротеинемия;
протромбиновое время — в пределах нормы;
маркеры вирусов гепатита B, С, D — отсутствие маркеров;
бромсульфалеиновая проба — снижение выделения билирубина на 20 %.

Инструментальные и другие методы диагностики[править | править код]

Обязательные:

УЗИ органов брюшной полости — определение размеров и состояние паренхимы печени; размеров, формы, толщины стенок, наличие конкрементов в желчном пузыре и жёлчных протоках.

При наличии показаний:

чрескожная пункционная биопсия печени с морфологической оценкой биоптата — для исключения хронического гепатита, цирроза печени.

Консультации специалистов
Обязательные:

терапевт.

При наличии показаний:

клинический генетик — с целью верификации диагноза.

Дифференциальная диагностика[править | править код]

(синдром Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона, Ротора), вирусным гепатитом, механической и гемолитической желтухой. Отличительным признаком синдрома Жильбера является семейная, неконъюгированная, негемолитическая гипербилирубинемия. Дифференциально-диагностическим критерием, позволяющим исключить вирусный гепатит, служит отсутствие в сыворотке крови маркеров репликативной и интегративной стадии развития вирусов гепатитов B, С и дельта. В некоторых случаях для разграничения синдрома Жильбера и хронического гепатита с мало выраженной клинической активностью необходима пункционная биопсия печени. В пользу механической желтухи свидетельствуют конъюгированная гипербилирубинемия, наличие опухоли, калькулеза, стриктур желчевыделительной системы и ПЖ, которые подтверждаются путём проведения УЗИ, ЭГДС, КТ и т. д.

Дифференциальная диагностика синдрома Жильбера с синдромами Дабина-Джонсона и Ротора:

Боли в правом подреберье — редко, если есть — ноющие.
Зуд кожи — отсутствует.
Увеличение печени — типично, обычно незначительно.
Увеличение селезёнки — нет.
Повышение билирубина в сыворотке крови — преимущественно непрямой(несвязанный)
Билирубинурия — отсутствует.
Повышение копропорфиринов в моче — нет.
Активность глюкуронилтрансферазы — снижение.
Бромсульфалеиновая проба — чаще норма, иногда незначительное снижение клиренса.
Холецистография — нормальная.
Биопсия печени — нормальная или отложение липофусцина, жировая дистрофия.

Профилактика[править | править код]

Соблюдение режима труда, питания, отдыха. Следует избегать значительных физических нагрузок, ограничения жидкости, голодания и гиперинсоляций. В рационе больным, особенно в период обострений, рекомендуется ограничение жирных сортов мяса, жареных и острых блюд, пряностей, консервированных продуктов.

Прогноз[править | править код]

Прогноз благоприятный, зависит от того как протекает болезнь. Гипербилирубинемия сохраняется пожизненно, однако не сопровождается повышением смертности. Прогрессирующие изменения в печени обычно не развиваются. При страховании жизни таких людей относят к группе обычного риска. При лечении фенобарбиталом или кордиамином уровень билирубина снижается до нормы. Необходимо предупредить больных, что желтуха может появиться после интеркуррентных инфекций, повторных рвот и пропущенного приёма пищи. Отмечена высокая чувствительность больных к различным гепатотоксическим воздействиям (алкоголь, многие лекарства и др.). Возможно развитие воспаления в желчевыводящих путях, жёлчнокаменной болезни, психосоматических расстройств.
Родители детей, страдающих этим синдромом, должны проконсультироваться у генетика перед планированием очередной беременности. Аналогичным образом следует поступать, если у родственников семейной пары, собирающейся иметь детей, диагностирован синдром.

Примечания[править | править код]

Источник

В большинстве случаев Жильбер диагностируется у представителей мужской половины населения в возрасте 12-30 лет. В подростковом периоде увеличение непрямого билирубина может быть следствием угнетающего влияния гормонов на фермент, преобразующий данный пигмент в печени.

Провоцирующим фактором для появления симптомов может стать тяжелая физическая, психоэмоциональная нагрузка, голодание, инфекционные болезни печени, оперативное вмешательство, алкоголизм или длительный прием гепатотоксичных препаратов.

Диагностировать заболевание на начальной стадии не всегда удается из-за отсутствия ярко выраженных клинических признаков. Оно может протекать на фоне гепатита или после его окончания. В данном случае симптомы расцениваются как следствие перенесенного воспаления печени.

Диагностика синдрома Жильбера начинается с анализа жалоб и клинической картины. Врач обращает внимание на состояние кожных покровов, так как основным проявлением патологии является желтуха. Ее выраженность зависит от уровня пигмента в кровеносном русле.

Изменение цвета наблюдается в носогубной зоне, на ладонях или в подмышечной области. Также человек может пожаловаться на тошноту, отрыжку, метеоризм, запор, диарею и тяжесть в правом подреберье. Все это указывает на нарушение пищеварения.

Учитывая токсическое действие непрямого билирубина на нервные клетки, у пациента может появляться раздражительность, невнимательность, снижаться память, и нарушаться сон.

Заболевание может стать причиной желчекаменной болезни. Диагноз устанавливается на основании результатов генетического, биохимического анализов, а также инструментальных методов исследования.При пальпации (прощупывании) живота врач обнаруживает незначительное увеличение печени. Железа имеет мягкую консистенцию и гладкую поверхность. Ее нижний край — болезненный вследствие растяжения капсулы органа. Иногда может выявляться расширение границ селезенки (спленомегалия).

Лечение назначается с учетом тяжести патологического процесса, наличия сопутствующих болезней и аллергической предрасположенности пациента.

Лабораторные анализы

Синдром может диагностироваться с помощью лабораторных исследований, которые позволяют не только заподозрить Жильбера, но и оценить состояние всего организма. В некоторых случаях анализ дает возможность выявить патологию гепатобилиарного тракта (желчевыделительных путей, печени) на стадии, когда клиника еще отсутствует. Это может быть профилактическое исследование или диагностика по поводу другого заболевания.

Общеклинический анализ

Общеклинический анализ крови на синдром Жильбера указывает на повышение уровня гемоглобина, разрушение которого сопровождается увеличением содержания непрямого билирубина. Его количество может достигать 160 г/л, хотя норма максимально 120-130. Заметим, что подобная ситуация также наблюдается при гемоконцентрации на фоне обезвоживания.

Кроме того, в анализе может обнаруживаться повышенный уровень ретикулоцитов. Они представляют собой незрелые эритроциты. Что касается СОЭ, лейкоцитов и тромбоцитов, то они остаются в пределах нормы.

Обычно кровь сдается натощак.

Биохимический анализ на синдром Жильбера

Биохимия всем доступный и простой гемотест на определение уровня билирубина. Он является основным показателем активности процесса. Чтобы расшифровка анализа была достоверной, необходима трехдневная подготовка пациента перед сдачей крови. Она включает:

отмену лекарственных средств, которые оказывают влияние на уровень пигмента;
отказ от жирных продуктов и алкоголя.

Сдавать кровь нужно натощак. Итак, лаборатория может предоставить следующие результаты:

уровень билирубина. Врача интересует общее количество, непрямая, а также прямая фракция. Их отличие заключается в наличии связи с глюкуроновой кислотой, которая утилизирует пигмент и выводит с каловыми массами. Именно увеличение содержания непрямого вида указывает на вероятность развития болезни Жильбера;

Важно помнить, что нарастание уровня билирубина может наблюдаться при гепатите, транзиторной желтухе у младенцев или гемолизе, когда происходит разрушение эритроцитов.

щелочная фосфатаза может быть повышена, особенно при семейной форме патологии;
трансаминазы. Увеличение уровня печеночных ферментов не является показателем синдрома Жильбера.

Цена анализа зависит от количества показателей, которые необходимы врачу для оценки состояния печени.

Генетический анализ на синдром Жильбера

Наиболее достоверным исследованием является генетический анализ крови на синдром Жильбера. Данный тест быстрый и точный метод подтверждения диагноза. ПЦР основана на выявлении мутированного гена, который отвечает за синтез и работу глюкуроновой кислоты.

Расшифровать полученный показатель должен врач:

UGT1A1 (ТА)6/(ТА)6 указывает на нормальный генный состав, в связи с чем заболевание не подтверждается;
UGT1A1 (ТА)6/(ТА)7 обнаруживается дополнительная вставка, что свидетельствует о наличии риска развития патологии в легкой форме;
UGT1A1 (ТА)6/(ТА)7 гемотест на синдром Жильбера показывает высокий риск возникновения тяжелого течения болезни.

Генетический анализ не требует специфической подготовки. Тест на синдром Жильбера назначается перед началом терапии гепатотоксичными препаратами.

Стоимость анализа зависит от лаборатории, где осуществляется забор крови и его расшифровка.

Инструментальные исследования

Для оценки состояния гепатобилиарного тракта врач может назначить ультразвуковое исследование и дуоденальное зондирование. Кроме того, для исключения гепатита и цирроза рекомендуется биопсия или эластография железы.

Дуоденальное зондирование

Исследование позволяет проанализировать характер биологической жидкости, которая состоит из желчи, желудочного, а также панкреатического соков. Кроме того, оно назначается для оценки функционирования желчного пузыря. Специфическая подготовка включает:

легкий ужин накануне диагностики с исключением продуктов, увеличивающих газообразование;
за пять дней до исследования отменяются спазмолитики, слабительные и лекарственные средства, стимулирующие желчеотток;
накануне пациенту подкожно вводят 0,5 мл атропина и дают выпить теплую воду с ксилитом.

Исследование проводится натощак в утренние часы. Оно может быть классическое или фракционное. В первом случае забор содержимого осуществляется из двенадцатиперстной кишки, пузыря и протоков. Что касается второй методики, она состоит из пяти фаз, и жидкость собирается каждые 7-8 минут. Это позволяет проследить динамику продвижения желчи и определить ее состав.

Для процедуры требуется резиновый зонд, который имеет оливу для забора материала. Обычно при болезни Жильбера наблюдаются изменения состава желчи, расстройство работы пузыря по гипер- или гипотипу, а также нарушение функционирования сфинктера Одди. Задача последнего заключается в регулировании подачи ферментативной жидкости в кишку.

УЗИ

Еще один нужный метод диагностики это УЗИ. Оно основано на использовании ультразвуковых волн, которые при прохождении через ткани с различной плотностью, отображаются на экране тенями большей или меньшей интенсивности.

Метод можно использовать как с диагностической, так и профилактической целью, так как абсолютно безвредный и не имеет противопоказаний. Подготовка к исследованию включает:

исключение продуктов из питательного рациона, увеличивающих газообразование;
прием сорбентов и препаратов, снижающих метеоризм;
назначение слабительных медикаментов или постановка клизмы людям, страдающим от запоров.

В ходе ультразвукового исследования определяются размеры, плотность и структура печени. Кроме того, оценивается состояние желчного пузыря, протоков, а также визуализируются конкременты.

Биопсия и эластография

Для исключения воспаления печени и цирротических изменений органа назначается биопсия. Она представляет собой метод исследования материала, взятого путем пункции железы. Для ее проведения требуется анестезия и моральная подготовка пациента, в связи с чем значительно чаще используется более щадящий способ диагностики — эластография.

Данный метод является наиболее информативным, безболезненным и безопасным. Исследование проводится с помощью Фиброскана. Оно позволяет установить плотность и эластичность ткани.

Эластография позволяет выявить заболевание на начальной стадии. Единственным ограничением для проведения данного обследования является беременность, так как полностью не изучено влияние волн на эмбрион. Что касается болезни Жильбера, в ходе исследования изменения структуры не обнаруживаются.

Специфические пробы

Неотъемлемой частью диагностики считаются тесты. Они могут проводиться с препаратами, которые оказывают прямое или косвенное влияние на уровень билирубина в кровеносном русле. Действие медикаментов направлено на угнетение или стимуляцию синтеза фермента, перерабатывающего пигмент непрямой формы.

Лекарственные тесты

С помощью определенных препаратов удается заподозрить и подтвердить заболевание. Существует несколько разновидностей проб:

с никотиновой кислотой, в ходе которой лекарство в объеме 50 мг вводится внутривенно, после чего спустя три часа оценивается результат. Повышение уровня билирубина обусловлено угнетением функционирования глюкуроновой кислоты. Тест также может быть положительным при гепатите и гемолизе;
с фенобарбиналом. Таблетированную форму препарата следует принимать в течение пяти дней в дозе, которая соответствует 3 мг на килограмм массы тела. При положительном тесте уровень билирубина в кровеносном русле должен снизиться. При назначении лекарства дозировкой 0,1 мг, пациенту 80 кг в сутки нужно принимать 2,5 таблетки;
с рифампицином. После введения 900 мг медикамента количество пигмента должно увеличиться.

Пробы	Особенности проведения	Результаты
С никотиновой кислотой	Лекарственное средство вводится внутривенно в дозе 50 мг	Через три часа наблюдается увеличение уровня билирубина в несколько раз. Это обусловлено угнетением работы глюкуроновой кислоты
С фенобарбиталом	Пероральный прием продолжается в течение пяти дней. Таблетка подбирается из расчета 3 мг на килограмм массы тела в сутки	По результатам теста гипербилирубинемия должна уменьшиться
С рифампицином	Вводится 900 мг	Уровень пигмента повышается

Немедикаментозная проба

К числу диагностических тестов также относится проба с голоданием. Дело в том, что недостаточное поступление пищи сопровождается нарушением утилизации непрямого билирубина.

Для проведения исследования пациенту ограничивается суточная калорийность еды до 400 ккал или вовсе рекомендуется отказ от нее на два дня. В первые сутки натощак определяется исходный уровень пигмента в кровеносном русле. Следующий анализ назначается через 48 часов.

Для оценки результатов требуется количественный подсчет билирубина до и после теста. Если уровень увеличивается в 2-3 раза, тест считается положительным.

Заметим, что повышение содержания пигмента наблюдается не только при болезни Жильбера, но и плохом питании человека, гепатитах различного генеза и гемолизе (разрушении эритроцитов).

Дифференциальный диагноз проводится с гепатитами, гемолитической анемией, аномалиями строения желчных путей, а также врожденными заболеваниями, которые сопровождаются гипербилирубинемией.

Прогноз болезни благоприятный при условии регулярного прохождения профилактического обследования и соблюдения врачебных рекомендаций по диетическому режиму.

Source: propechenku.ru

Источник