Синдром вторичной иммунной недостаточности лечение
У многих слово иммунодефицит ассоциируется с ВИЧ. Но на самом деле их огромное множество — только первичных в мире более 250. Это если не говорить о вторичных, то есть приобретенных из-за каких-то процессов или факторов. СПИД.ЦЕНТР вместе с аллергологом-иммунологом, кандидатом медицинских наук, ассистентом кафедры иммунологии МБФ РНИМУ имени Н.И. Пирогова Беллой Брагвадзе рассказывает, какие бывают иммунодефициты, чем они отличаются, насколько опасны и как лечатся.
Иммунодефицит — это когда иммунитет ослаб и просто нужно пить витамины?
Нет, настоящий иммунодефицит — это серьезное заболевание, при нем в организме часто появляются инфекционные заболевания, которые протекают тяжело. Речь совсем не про ОРВИ. Иммунодефицитом врачи также называют состояние, при котором один или несколько факторов иммунной системы перестают защищать организм. В целом термин можно назвать собирательным, потому что причины, по которым эти факторы перестают работать, могут быть разными.
Глобально иммунодефициты можно разделить на три группы.
- Физиологические иммунодефициты
Их не стоит бояться, врачи определяют их как нормальное состояние человека. Физиологические иммунодефициты сигнализируют, что организм проходит через разные этапы жизнедеятельности. Они могут быть в детстве, во время беременности или в старости. Лечить их не нужно, просто важно понимать, что в это время люди болеют чаще. Поддерживать организм в эти периоды можно только с помощью вакцинации и здорового образа жизни.
- Первичные иммунодефициты (ПИД)
Они возникают чаще всего в результате генетической поломки. Допустим, ребенок рождается с поломанным участком гена, отвечающего за какой-то из компонентом иммунной системы. В таком случае у него может не быть определенных клеток или белковых факторов, из-за этого ребенок начинает часто и тяжело болеть.
Современной медицине известно более 250 видов ПИД. Британское общество иммунологии отмечает, что в мире насчитывается около 6 миллионов людей с этим заболеванием, однако точное количество больных с ПИД установить невозможно — порядка 70—90 % из них остаются не диагностированными. Группа исследователей следила за жизнью 235 пациентов с первичным иммунодефицитом на протяжении 22 лет, за это время 32 из них умерли.
В России один из 500 россиян рождается с первичным иммунодефицитом. В российском регистре Национальной ассоциации экспертов в области ПИДС состоит 3017 пациентов.
- Вторичные иммунодефициты
Само название говорит о том, что изменения в иммунной системе появились не при рождении, а вторично — в результате какого-то патологического процесса или воздействующих факторов. Яркий пример вторичного иммунодефицита — это люди с ВИЧ-инфекцией. Изначально здоровый человек инфицируется вирусом, поражающим клетки иммунной системы, в результате развивается иммунодефицит. К этой же группе могут относиться пациенты с онкологическими заболеваниями, получающие химиотерапию. Вторичный иммунодефицит, как правило, протекает на фоне других заболеваний. Развитие иммунодефицитного состояния затрудняет их лечение, способствует формированию осложнений. Помимо ВИЧ к этой группе можно отнести лучевую болезнь, лимфопролиферативные заболевания, то есть связанные с клетками лимфоидной природы. Вторичный иммунодефицит, в отличие от ПИД, может пройти без лечения, например, если исчезнет воздействующий фактор.
Может ли человек с первичным иммунодефицитом вылечиться?
У некоторых людей с ПИД действительно нет шансов на полное выздоровление. Медицина может предложить им только поддерживающую терапию, направленную на борьбу с инфекцией. Но случается, что у самых тяжелых пациентов с первичным иммунодефицитом есть шанс на полное выздоровление. Это может произойти благодаря трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от донора. Поэтому важно, чтобы как можно больше человек вступали в регистр доноров костного мозга.
Насколько опасны вторичные иммунодефициты?
Если говорить о ВИЧ, то без антиретровирусной терапии прогноз неблагоприятный. У человека могут развиться не только тяжелые инфекции, но и онкологические заболевания на последних стадиях (уже при СПИДе). Если говорить о вторичных иммунодефицитах, которые формируются в результате химиотерапии, то они проходят самостоятельно, как только заканчивается курс лечения.
Иммунодефициты легко распознать? Бывает ли, что врачи начинают лечить здоровых людей, думая, что у них иммунодефицит?
Важно понимать, что иммунодефицит — это тяжело протекающие инфекционные заболевания бактериального, грибкового и вирусного характера. И речь не про ОРЗ и ОРВИ. У людей с ним зачастую в анамнезе несколько пневмоний, синуситов, абсцессов, тяжелый кандидоз кожи и слизистых, тяжелое течение герпетических вирусов.
по теме
Лечение
Иммунитет и аллергия: как это работает?
Врачи разделяют ПИД на пять групп, которые указывают на недостаточность какого-то звена иммунитета: больше половины всех ПИД связаны с дефектом гуморального звена, около четверти — комбинированные иммунодефициты, 10—15 % заболеваний связаны с дефектами фагоцитов, менее распространены дефекты клеточного звена (5—10 %) и дефекты комплемента (не более 2 %). Заподозрить первичный иммунодефицит можно по определенным показаниям. В интернете легко найти 12 настораживающих признаков ПИД и убедиться, что ни в одном пункте речь не идет про ОРВИ, даже если они происходят ежемесячно. Например, такой список опубликован на сайте благотворительного фонда «Подсолнух»:
Случай ПИД или ранних смертей от инфекций в семье.
Восемь и более гнойных отитов в течение года.
Два или более тяжелых синусита в течение года.
Две или более пневмонии в течение года.
Антибактериальная терапия, проводимая более 2 месяцев, без эффекта.
Осложнения при проведении вакцинации ослабленными живыми вакцинами. Имеются в виду БЦЖ или полиомиелит.
Нарушения переваривания в период грудного возраста.
Рецидивирующие глубокие абсцессы (нарывы, гнойные воспаления) кожи и мягких тканей.
Две или более генерализованные инфекции. Например, менингит, остеомиелит, септический артрит, эмпиема плевры, сепсис.
Персистирующая кандидозная инфекция кожи и слизистых у детей старше года.
Хроническая реакция трансплантат против хозяина. Например, неясные эритемы (покраснения) у детей грудного возраста.
Тяжелые инфекции, вызванные атипичными микроорганизмами (пневмоцистой, атипичными микобактериями, плесневыми грибками).
На вторичный иммунодефицит могут указывать повторяющиеся инфекции, переход инфекционных заболеваний в хроническую форму, неэффективность обычного лечения, небольшое, но длительное повышение температуры тела. Быстрая утомляемость, снижение работоспособности, проявление условно-патогенных инфекций также могут этому сопутствовать. Однако установить возникновение заболевания может только врач-иммунолог.
К сожалению, об этом помнят не все, и иммунодефицит часто приписывается пациентам с прекрасно функционирующей иммунной системой. Детям, которые пошли в сад и начали часто болеть. Или взрослым людям, которые живут в сумасшедшем режиме и совсем забыли про сон и здоровый образ жизни. Это все не иммунодефицит.
Что делать, если есть подозрения на иммунодефицит? Какие бывают способы диагностики?
Настораживающие признаки должны быть подтверждены лабораторными исследованиями. Если они покажут, что у пациента не хватает звена иммунитета, то тогда уже можно говорить о ПИД. Рабочая группа Европейского общества по ПИД разработала набор основных скрининговых и дополнительных тестов по диагностике заболеваний этой категории. В нее входят различные тестирования крови и кожи человека, молекулярно-генетические исследования. Сегодня врачи также могут проводить тестирования на ПИД, пока ребенок находится в утробе матери. Для этого используются клетки пуповинной крови и околоплодные воды.
В случае вторичного иммунодефицита проводятся анализы крови и ее компонентов, иммунологические тесты. Диагноз может быть установлен только после того, как иммунолог оценил иммунный статус пациента.
В каком возрасте можно диагностировать первичный иммунодефицит?
С учетом того, что это врожденное генетически обусловленное заболевание, то его проявления врач может отметить уже в первые годы жизни ребенка. Но есть варианты ПИД, которые обнаруживают и во взрослом возрасте, даже после 20 лет. К ним относится общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) — нарушение, при котором в сыворотке крови содержится низкий уровень иммуноглобулинов (антител), из-за чего человек становится более чувствителен к инфекциям. Такое заболевание может проявляться в виде рецидивирующих инфекций уха, придаточных пазух, носа, легких и бронхов.
по теме
Лечение
Итоги десятилетия. Как изменились лечение, профилактика и диагностика ВИЧ?
Заразны ли иммунодефициты?
Люди с первичным иммунодефицитом совершенно не опасны для окружающих. Можно сказать, даже наоборот — другие люди и весь окружающий мир опасны для них. А вот ВИЧ-инфекцией можно инфицироваться половым путем или через кровь. Бытовым путем ВИЧ не передается, так как вирус легко разрушается в окружающей среде. Но важно помнить, что человек с ВИЧ может передать вирус другому, только если не принимает антиретровирусную терапию. При лечении у него становится неопределяемая вирусная нагрузка, и он никого не может инфицировать. Поэтому крайне важно ежегодно узнавать свой ВИЧ-статус.
Как лечатся иммунодефициты?
Каждый тип ПИД лечится по-своему, если больному недостает иммуноглобулинов, то ему проводят заместительную терапию в течение всей жизни. Для этого используют сыворотки с антителами или донорской плазмой крови. Если у такого человека возникают инфекционные осложнения, ему могут назначить лечение антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми препаратами. Значительно улучшить состояние больного с тяжелой формой ПИД можно только с помощью трансплантации костного мозга. Если пересадка пройдет успешно, у больного образуется своя иммунная система. С помощью этого способа можно вылечить ПИД полностью.
Для лечения вторичных иммунодефицитов в зависимости от их видов используются вакцины, заместительное лечение: иммуноглобулины, лейкоциты, интерфероны, препараты иммунотропного действия.
Источник
По данным отечественных и зарубежных исследований, в настоящее время до 30% больных, страдающих разными болезнями, нуждаются в иммунокоррекции и иммунореабилитации
 |
| Рисунок 1. Полиоксидоний использовался в комплексном лечении тяжелого атопического синдрома, протекающего в сочетании с пиодермией |
Впоследние десятилетия отмечается не только рост аллергических заболеваний, но и усиление тяжести клинических проявлений, снижение эффективности комплексной базисной терапии, быстрое формирование стероидной зависимости, развитие других осложнений [1, 2, 3].
Одной из важнейших особенностей течения аллергопатологии на современном этапе является нередкое сочетание аллергии и синдрома вторичной иммунной недостаточности (ВИН), характеризующееся обратимыми (как правило) нарушениями функционирования иммунной системы, ее адаптационных механизмов и других функций, значительно осложняющих клиническую картину любых заболеваний.
ВИН не только осложняет течение аллергических заболеваний, в первую очередь таких как бронхиальная астма, аллергодерматозы, острые токсикоаллергические реакции и др., но и способствует генерализации сопутствующих воспалительных очагов инфекции, развитию осложнений, торпидности к традиционным методам лечения, инвалидизации и росту летальности.
Снижение эффективности стандартной базисной терапии и наличие клинических и лабораторных признаков ВИН у больных с аллергическими заболеваниями выдвинули проблему разработки и принципов назначения иммунокоррекции у таких больных [4, 5].
Включение иммуномодулирующих препаратов в комплексную терапию соматических заболеваний, протекающих в сочетании с ВИН, позволили добиться высокого клинического эффекта.
Среди препаратов с иммуномодулирующими свойствами можно выделить три основные группы, которые применяются в практическом здравоохранении:
- препараты микробного происхождения (пирогенал, продигиозан, рибомунил, нуклеинат натрия и другие);
- препараты эндогенного происхождения: препараты тимуса (Т-активин, тималин, тимоптин, тимактид, тимостимулин и др.), препараты костно-мозгового происхождения (миелопид), цитокины (молграмостин, реаферон и др.);
- химически чистые синтетические препараты: лечебные препараты с выявленными иммуномодулирующими свойствами (например, диуцифон), аналоги веществ эндогенного происхождения (ликопид, тимоген и др.), собственно синтетические препараты (полиоксидоний и др.).
В ГНЦ — Институте иммунологии Минздрава РФ был впервые разработан и внедрен в практику новый синтетический иммуномодулятор — полиоксидоний (ПО), высокая клиническая эффективность которого была подтверждена в комплексной терапии больных с хирургическими заболеваниями, бронхолегочной патологией, урогенитальными инфекциями и при других патологических состояниях. В клинике ГНЦ — Института иммунологии велось широкое масштабное изучение применения полиоксидония, разрабатывались схемы и дозы его введения в комплексной терапии многих заболеваний, включая вышеуказанные, результаты этих исследований неоднократно докладывались на научно-практических конференциях и освещались в медицинской литературе.
В отличие от известных иммуномодуляторов полиоксидоний, наряду с выраженным иммуномодулирующим эффектом, обладает антиоксидантным, мембраностабилизирующим и антитоксическими свойствами.
В настоящем исследовании мы представим результаты изучения переносимости полиоксидония, его клинической эффективности, а также влияния на клинико-лабораторные показатели и иммунный статус больных при использовании в комплексном лечении бронхиальной астмы, осложненной гнойным бронхитом, а также больных тяжелым атопическим синдромом, протекающим в сочетании с рецидивирующей пиодермией. Под наблюдением находилось 150 пациентов, составивших две группы: первая — 97 больных бронхиальной астмой, атопической формой среднетяжелого и тяжелого течения, у которых основное заболевание было осложнено хроническим обструктивным или гнойно-обструктивным бронхитом. Возраст — от 23 до 42 лет. Длительность заболевания — от трех месяцев до 26 лет. У всех пациентов отмечены клинические проявления иммунологической недостаточности в виде рецидивирующего хронического обструктивного и гнойно-обструктивного бронхита, сочетавшегося с ротоглоточным кандидозом, дисбактериозом кишечника II степени, с хронической рецидивирующей герпетической инфекцией. При бактериологических исследованиях мокроты и бронхиального содержимого высевали: Str. viridans, Str. hemolyticus, Neisseria subflava, Staph. aureus, Candida albicans. Вторая группа — 53 больных в возрасте от 20 до 31 года с тяжелым атопическим дерматитом, у которых течение атопического дерматита было осложнено генерализованной пиодермией и кандидозом. Все больные имели также клинические проявления атопии со стороны респираторного тракта в виде бронхиальной астмы, аллергического риноконъюнктивита или поллиноза. Длительность заболевания — от четырех месяцев до 26 лет. Клинические проявления иммунологической недостаточности: все больные этой группы имели хроническую рецидивирующую пиодермию, сочетавшуюся с ротоглоточным кандидозом, дисбактериозом кишечника, хроническим бронхитом, хронической герпетической инфекцией. Лечение проводилось по следующим схемам: первая — ПО вводился в дозе 6 мг внутримышечно через день, курс — пять инъекций; вторая — ПО вводился в дозе 12 мг внутримышечно через день, курс — пять инъекций.
Переносимость препарата. Побочных эффектов применения ПО, как немедленных, так и отсроченных, не отмечалось ни у кого из 150 больных, получивших инъекции ПО. Максимальный срок наблюдения за больными составил пять месяцев. Согласно проведенным испытаниям, однократные дозы 6 и 12 мг можно отнести к абсолютно безопасным и хорошо переносимым при их внутримышечном введении больным с тяжелыми формами атопических заболеваний. Установлена полная безопасность и переносимость суммарной (курсовой) дозы от 30 до 12 мг при внутримышечном введении в пяти инъекциях по любой из двух схем, применявшихся в данном исследовании. Обе схемы введения ПО оказались эффективными в комплексном лечении больных атопическими заболеваниями, осложненными хроническим гнойно-септическим процессом. Так, у 98% больных, принимавших ПО в комплексной терапии, была достигнута полная ремиссия как атопического заболевания, так и сопутствующих хронических инфекционно-воспалительных процессов.
Результаты введения ПО по первой схеме. Первая группа — 97 больных получали инъекции 6 мг ПО через день; всего пять инъекций. Лечение проводилось в период клинических проявлений основного заболевания и обострения хронического обструктивного или гнойно-обструктивного бронхита. Наряду с ПО комплексная терапия включала ксантиновые производные, кромолиновые препараты, муколитические средства. В период лечения ПО глюкокортикостероидные препараты не применялись. 35 больных одновременно получали антибактериальную терапию, подобранную по результатам бактериологических исследований с определением чувствительности к антибиотикам.
Уменьшение интенсивности атопии и потребность в бронхолитиках. ПО хорошо переносился больными данной группы, побочных эффектов зафиксировано не было. Не зарегистрировано ни одного случая ухудшения симптомов основного атопического заболевания. Напротив, на фоне применения ПО и в период наблюдения после курса терапии отмечалось снижение потребности в антиаллергических/антиастматических медикаментозных средствах, и в частности в b2-агонистах в качестве бронхолитиков. В ряде случаев лечения ПО b2-агонисты были полностью отменены.
Улучшение объективных показателей дыхания. При исследовании функции внешнего дыхания наблюдалось отчетливое улучшение показателей внешнего дыхания. В частности, происходило увеличение ЖЕЛ с 3,31 до 5,05 л, а также ФЖЕЛ с 3,44 до 4,44 л. Показатели скорости воздушного потока по бронхам всех калибров достоверно увеличились.
Уменьшение объективных признаков воспаления в бронхах. При проведении контрольной бронхофиброскопии наблюдалась положительная динамика. Уменьшение патологических изменений в бронхах приводило к уменьшению числа больных с тяжелой трахеобронхиальной дискинезией и переходу этих больных в группу с диффузным эндобронхитом I степени. Иными словами, патоморфологические признаки основного заболевания объективно уменьшались после комплексной терапии с применением ПО.
Улучшение гематологических анализов. В клинических анализах крови больных этой группы отмечалось уменьшение патологически повышенного содержания палочкоядерных (незрелых) лейкоцитов. Это объективно свидетельствовало об ослаблении интенсивности системных проявлений бактериального воспаления. Одновременно происходило объективное снижение интенсивности локальных признаков воспаления бронхов по данным бронхоскопии. То есть эффективное лечение воспалительного процесса в бронхах прямо коррелировало с нормализацией формулы лейкоцитов. Кроме того, в ходе лечения ПО наблюдалось увеличение содержания лимфоцитов и моноцитов, что, по-видимому, свидетельствует об активации этих важнейших клеток иммунной системы. Другие гематологические показатели существенно не изменились.
Биохимические показатели крови. Значительных изменений биохимических показателей крови в ходе лечения ПО обнаружено не было, что говорит прежде всего о безопасности применения ПО в отношении функции печени и почек.
Нормализация иммунологических показателей. Исследования иммунологических показателей проводились до лечения, по окончании курса терапии ПО и через 14 дней после проведения курса иммуномодулирующей терапии.
Как уже отмечалось выше, абсолютное количество лимфоидных клеток возрастало, увеличивалось и число лимфоцитов, относящихся к конкретным субпопуляциям. В частности, содержание лимфоцитов увеличилось с 1,65 тыс. до 1,95 тыс., существенно нарастало общее число клеток CD+T (с 1030 до 1320) и особенно клеток CD4+T (с 580 до 760). Количество цитолитических лимфоцитов возрастало с меньшей интенсивностью, в частности, клеток CD8+T с 390 до 460, а клеток NK — с 95 до 110. Количество В-лимфоцитов вообще не изменилось в ходе лечения ПО.
Под влиянием ПО происходил рост концентрации иммуноглобулинов классов А и М. Хорошо известно, что антитела IgA являются одним из главных механизмов противомикробной и антитоксической защиты в просвете бронхов и альвеол. Следовательно, стимулирующее влияние ПО на продукцию IgA можно оценить как весьма полезное, патогенетически обоснованное лечебное воздействие при терапии больных хроническими респираторными заболеваниями. Что касается IgM-антител, то их наибольшая активность связана с опсонизацией микроорганизмов и других «чужеродных» частиц, подлежащих фагоцитозу. Следовательно, при лечении ПО усиление продукции IgM и стимуляция функции фагоцитирующих клеток должны приводить к синергическому результату — эффективной активации фагоцитоза опсонизированных бактерий.
Результаты введения ПО по второй схеме. Вторая группа — 53 больных получили пять инъекций ПО по 12 мг внутримышечно через день (курсовая доза 60 мг). Выявлена хорошая переносимость и высокая эффективность терапии по клиническим признакам. Лечение больных данной группы проводилось в период клинических проявлений атопического дерматита и обострения пиодермии. Одновременно с ПО применялись антигистаминные препараты, дезинтоксикационная терапия, местно использовались глюкокортикостероидосодержащие мази, антисептические средства, физиотерапевтические процедуры. 28 больных одновременно получали антибактериальную терапию, подобранную по результатам бактериологических исследований с определением чувствительности к антибиотикам.
У всех больных этой группы отмечена хорошая переносимость ПО. Ни у кого не было зарегистрировано никаких побочных эффектов — ни местных, ни общих, ни быстрых, ни отсроченных.
У всех 53 больных в результате лечения значительно уменьшились проявления гнойно-воспалительного процесса: количество гнойничковых поражений резко сократилось или они вовсе исчезли, общие симптомы интоксикации — повышение температуры, слабость, потливость — практически полностью исчезли. Одновременно с этим существенно уменьшились явления атопического дерматита. В 39 случаев была достигнута стойкая ремиссия дерматита.
Нормализация гематологических показателей. В периферической крови содержание палочкоядерных лейкоцитов уменьшилось с 8,7% (до лечения) до 5,5% (после лечения ПО), а абсолютное количество этих клеток снизилось почти вдвое — с 0,68 тыс. до 0,37 тыс. При этом общее количество лейкоцитов упало с 8 тыс. до 6 тыс., приближаясь к значениям «здоровой» нормы. Абсолютное количество лимфоцитов возросло с 1,8 тыс. до 1,95 тыс., а моноцитов — уменьшилось с 0,7 тыс. до 0,5 тыс. То есть все указанные показатели периферической крови имели тенденцию к нормализации на фоне применения ПО в комплексной терапии атопического заболевания.
Влияние на функции печени и почек по данным биохимических анализов крови. При исследовании биохимических показателей не было обнаружено каких-либо существенных изменений, что объективно подтверждает хорошую переносимость и безвредность ПО в отношении функции таких жизненно важных органов, как печень, поджелудочная железа и почки.
Выраженное иммуномодулирующее действие по показателям иммунного статуса. Исследование иммунологических показателей у больных данной группы проводилось до лечения ПО, сразу после лечения и через 14 дней после окончания курса. На фоне лечения ПО у больных данной группы происходила нормализация содержания лейкоцитов, значительно увеличивалось количество лимфоцитов (с 23 до 29%). Особенно заметным было увеличение относительного (с 66 до 73%) и абсолютного (с 1190 до 1430) количества CD+Т-лимфоцитов. Общее количество В-лимфоцитов не изменилось. Несмотря на это, продукция IgA достоверно усилилась. В целом эти данные напоминали описанные выше сдвиги в иммунограмме после лечения ПО по первой схеме. В обеих группах независимо от дозы ПО (6 или 12 мг) происходило явное уменьшение признаков гнойного воспаления и отчетливо усиливались важнейшие механизмы иммунной защиты, такие как продукция IgA, активность фагоцитирующих клеток и лимфоцитов.
Литература
1. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., Истамов. Экологическая иммунология. М.: Изд. ВНИРО, 1995. С.219
2. Петров Р. В., Хаитов Р. М., Орадовская И. В., Богова А. В. Региональные проблемы здоровья населения России / Под ред. акад. В. Д. Белякова. М.: ВИНИТИ, 1993. С. 175-185.
3. Хаитов Р. М., Манько В. М., Алексеев Л. П. и др. Иммуногенетика и иммунология: резистентность к инфекции. Ташкент: Медицина, 1991. С. 456.
4. Петров Р. В., Хаитов Р. М. Вакцины нового поколения на основе синтетических полионов: история создания, феноменология и механизмы действия, внедрения в практику // International Journal on immunorehabilitation. 1999. № 11. Р. 13-36.
5. Лопцхин Ю. М., Арион В. Я. Тимус, иммунодефициты, иммунокоррекция. В сб. трудов I национальной конференции Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов. М., 1997, с. 113-120.
6. Сепиашвили Р. И., Славянская Т. А. Стратегия и тактика комплексной иммунореабилитации больных с заболеваниями иммунной системы// International Journal on immunorehabilitation. 1999. № 11. Р. 5-12.
7. Семенова И. Б., Семенов Б. Ф. Закономерности коррекции вторичных иммунодефицитов разными по своей природе иммуномодуляторами. В сб. трудов I Национальной конференции Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов. М., 1997. С. 125-136.
Источник