Синдром включения выключения при болезни паркинсона
1. Гиперстенический синдром. Синдром интеллектуально-мнестических нарушений. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности.
2. Травматическая болезнь головного мозга. Травматическая энцефалопатия.
3. Астенического синдром. Лечение астенического синдрома. Гипертензионный синдром.
4. Ликворная гипотензия. Очаговые синдромы при травматической энцефалопатии.
5. Посттравматическая эпилепсия. Повторная госпитализация при травматической энцефалопатии.
6. Экстрапирамидная система. Заболевания с преимущественным поражением экстрапирамидной системы. Эссенциальный тремор.
7. Паркинсонизм. Признаки паркинсонизма. Клиника паркинсонизма.
8. Лечение паркинсонизма. Этапы лечения паркинсонизма. L-ДОПА.
9. Агонисты постсинаптических дофаминергических рецепторов. Феномен «включения-выключения».
10. Холинолитики при паркинсонизме. Стратегия лечения паркинсонизма. Фармакотерапия паркинсонизма.
Агонисты постсинаптических дофаминергических рецепторов. Феномен «включения-выключения».
Другим классом препаратов, являющихся средствами первой очереди выбора при паркинсонизме, служат агонисты постсинаптических дофаминергических рецепторов: бромокриптин (парлодел) и, в особенности, недавно вошедший в практику прамипексол (мирапекс). Стимулируя дофаминергические рецепторы, они повышают чувствительность к эндогенному и экзогенному L-ДОПА. Их принимают только до еды или спустя некоторое время после нее. Лечение начинают с минимальных доз препаратов — соответственно 1,25 и 0,75 мг/сут, а затем дозы медленно наращивают.
Мирапекс имеет несомненные преимущества: он взаимодействует с D2 подсемейства дофаминовых рецепторов, более полно их активируя; может быть эффективен в качестве монотерапии паркинсонизма в течение значительного времени; действует не только на акинезию и ригидность, но и на тремор, и в то же время обладает невысоким риском побочных эффектов.
Основные клинические проблемы, возникшие в эпоху L-ДОПА-терапии, следующие: постепенное снижение терапевтического эффекта и необходимость повышения доз; проблема двигательных флуктуации и дискинезии; общая стратегия лечения.
Дистонии, возникающие при применении препаратов L-ДОПА, могут быть фокальными (например, дистония стопы) или генерализованными и обычно являются дистониями дозы, т. е. возникают на пике концентрации L-ДОПА в крови.
Феномен «включения-выключения» («оn-оff»)—это чередование состояния максимальной выраженности акинезии и ригидности с их резкой редукцией либо даже с появлением дистонических симптомов. Обычно данный феномен проявляется в ритме приема препарата, но на 2-3 ч позже. Однако в дальнейшем ритм может убыстряться, а связь с приемом препарата теряется.
Основной способ замедления прогрессирования и борьбы с двигательными флуктуациями — стабильная стимуляция постсинаптических дофаминовых рецепторов. На первых этапах становления L-ДОПА-терапии для этого применялось дробное введение препаратов (что неудобно для больного), назначалась специальная диета со значительным ограничением количества белка. Крупным шагом вперед было введение в практику пролонгированных препаратов L-ДОПА и также диспергируемой формы.
В настоящее время показано, что пролонгированная форма — мадопар-ГСС наиболее эффективен для воздействия на феномен изнашивания и дистонию выключения. Феномен on-off и дискинезия пика дозы требуют дополнительного назначения диспергируемой формы — мадопара D (Mad Dis).
Если не помогают указанные выше меры по устранению побочных явлений, следует уменьшить дозу L-ДОПА, удерживая эффект за счет комбинации с другими препаратами, главным образом агонистами дофаминовых рецепторов, либо далее путем временной отмены препарата на несколько дней, что осуществляется только в условиях стационара, так как состояние больного может существенно ухудшиться. На этот период назначают холино-литики, агонисты дофаминовых рецепторов, мидантан (см. низке). В последнее время в качестве средства, облегчающего состояние больного во время «ДОПА-каникул», а также в качестве самостоятельного вида терапии паркинсонизма предложена фототерапия — освещение больного белым светом от специальных источников — биоламп, располагающихся на расстоянии 60 см и под углом 45 ° к глазам сидящего больного, с интенсивностью светового потока 4200 лк с 30-минутной экспозицией.
Дофаминовую трансмиссию также могут несколько улучшить амантадин (мидантан) и трициклические антидепрессанты, а также некоторые препараты, являющиеся селективными ингибиторами МАО типа В, наилучший из которых — L-депренил (юмекс). Препарат способствует более эффективному взаимодействию дофамина с постсинаптическими рецепторами.
— Также рекомендуем «Холинолитики при паркинсонизме. Стратегия лечения паркинсонизма. Фармакотерапия паркинсонизма.»
Источник
[читать] (или скачать)
статью в формате PDF
… предупреждение дискинезий, которые оказывают негативное влияние на качество жизни пациента и значительно увеличиваюn стоимость лечения, — один из основных приоритетов при определении стратегии лечения болезни Паркинсона.
Болезнь Паркинсона (БП) — это не просто ускоренное, а преждевременное старение (нейро-дененрация) экстрапирамидной системы: при БП гибель нигростриарных нейронов составляет 5 — 10% в год (у здоровых пожилых людей этот показатель составляет 0,5 — 1% в год). В течение БП можно выделить три стадии: [1] доклиническая (домоторная) — потеря нигростриарных нейронов не сказывается на функции двигательной системы (в ряде случаев начинают беспокоить немоторные симптомы: гипосмия, запоры, нарушение REM-фазы сна); [2] «медовый месяц» или клиническая с хорошей компенсацией на фоне применяемой терапии, т.е. имеет место стабильный и предсказуемый эффект от приема кратных доз леводопы (потеря нигростриарных нейронов достигает критического уровня — 70%); [3] клиническая с плохой (неполной) компенсацией на фоне применяемой терапии с появлением моторных флуктуаций и дискинезий (потеря нигростриарных нейронов достигает сверх-критического уровня — 90 — 95%). Последней стадии (т.е. появлению флуктуаций и дискинезий) и посвящен этот пост.
читайте также пост: Диагностика БП на преклинической и ранней стадиях (на laesus-de-liro.livejournal.com) [читать]
Актуальность. Несмотря на то, что в последние годы наметилась тенденция к снижению частоты тяжелых моторных (двигательных) флуктуаций (МФ) [в т.ч. флуктуации «немоторных» симптомов] и дискинезий, что объясняется расширением спектра дофаминергических средств и прежде всего появлением агонситов дофаминовых рецепторов (АДР), что позволило ограничить применяемую дозу леводопы (ЛД), дискинезии (ДК) — практически универсальное явление среди пациентов, принимающих препараты леводопы, причем нередко они развиваются уже в первые годы приема леводопы. Через 5 — 7 лет лечения леводопой ДК выявляются у 50 — 80 % больных, а через 15 — 20 лет — практически у всех пациентов, принимающих леводопу, хотя тяжелые инвалидизирующие дискинезии встречаются реже. В среднем частота дискинезий с каждым годом приема леводопы увеличивается примерно на 10%. Так, в крупном проспективном исследовании DATATOP чуть более чем через 3 года от начала лечения препаратами ЛД МФ (феномен «истощения конца дозы») отмечен примерно у половины больных, ДК — у трети пациентов, а выраженный феномен «включения–выключения» — у 10% больных.
Обратите внимание! Реакция на ЛД при прогрессировании БП изменяется. [1] В ранней фазе (приблизительно первые 4 года болезни – «медовый месяц») у организма существует способность сохранять дофамин. Порог есть только для утренней дозы ЛД. [2] Во второй период (примерно через 4 — 7 лет после начала заболевания) появляется «истощение [конца] дозы» и короткие периоды «выключения» (у 40% пациентов, получающих двухкомпонентные препараты леводопы — леводопа/ингибитор периферической ДОФА-декарбоксилазы, — феномен истощения дозы появляется уже в течение первых 2 лет терапии). Феномен истощения дозы сопровождается нарастанием или появлением следующих симптомов: двигательных (дрожание, замедленность, скованность, судороги мышц, затруднения речи, глотание, ухудшение равновесия и др.) и недвигательных (резкие колебания настроения, тревога, паническая атака, замедленность мышления, помутнение сознания, боли, ощущения жара, похолодания, онемения, усталости, разбитости, дискомфорт в животе, потливость). Для выявления феномена истощения однократной дозы на ранней стадии группой исследователей под руководством профессора M. Stasy был разработан вопросник WOQ, существующий в развернутом (19 пунктов) и сокращенном (9 пунктов) вариантах (WOQ-9). [3] В третий период (примерно через 7 — 10 лет после возникновения БП) истощение с дискинезиями возникает регулярно. Характерны предсказуемые колебания с дискинезиями «включения», имеется четкое терапевтическое окно. [4] В четвертый период (как правило, через 10 и более лет после начала БП) развиваются непредсказуемые колебания «включения-выключения», а терапевтическое окно становится очень узким.
В чем же причина появления МФ и ДК на фоне приема ЛД? В основе развития данных клинических симптомов лежит короткий период полужизни ЛД в крови (не более 60 — 90 мин), связанный с быстрым метаболизмом молекулы. Однако в начале лечения ЛД обеспечивает стойкий противопаркинсонический эффект в течение суток, несмотря на дробный прием. Этот феномен объясняется способностью [оставшихся в относительно достаточном количестве] клеток черной субстанции накапливать синтезируемый из экзогенной ЛД дофамин и обеспечивать стабильное, тоническое высвобождение его в межклеточное пространство. Эта функция дофаминергических нейронов, получившая название «буферной», обеспечивает относительно постоянную концентрацию дофамина в синаптической щели, стабильное функциональное состояние базальных ганглиев и равномерный противопаркинсонический эффект в течение суток.
По мере развития нейродегенеративного процесса происходит неуклонный рост гибели нейронов черной субстанции. В результате уменьшения количества нигростриарных терминалей их буферная функция постепенно утрачивается. В сохранившихся нейронах обмен дофамина ускоряется: клетки перестают депонировать дофамин, а стремительно высвобождают его в синаптическую щель. Соседние глиальные клетки и недофаминергические нейроны в условиях гибели специализированных клеток начинают принимать все большее участие в синтезе дофамина из леводопы, но отсутствие у данного пула клеток механизма депонирования дофамина приводит к массивному высвобождению нейротрансмиттера после каждой принятой дозы препарата леводопы. В результате описанных выше процессов концентрация дофамина в синапсе постоянно колеблется параллельно изменениям концентрации ЛД в крови, физиологическая тоническая пульсация дофаминовых рецепторов превращается в пульсирующую, что влечет за собой изменение функционального состояния постсинаптического аппарата: извращение чувствительности дофаминовых рецепторов в условиях десенситизации, нарушение работы нейротрансмиттерных генов и сигнальных клеточных систем, нарушение пространственно-временны х базовых закономерностей разрядов нейронов экстрапирамидной системы. А МФ и ДК являются клиническим отражением пульсирующей стимуляции дофаминовых рецепторов. Кроме того, развитию МФ способствуют снижение моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанное с нарушением вегетативной регуляции при БП, особенности абсорбции молекулы леводопы: ее всасывание происходит почти исключительно в области тощей кишки в условиях конкуренции с аминокислотами пищевых белков в процессе преодоления гематоинтестинального барьера.
Моторные флуктуациии — это колебания двигательной активности пациента в течение дня, то есть МФ характеризуются чередованием периодов нормальной двигательной активности («включение») и ее нарушений («выключение»), которые принимают форму гипокинезии (снижения спонтанной двигательной активности) или, в более тяжелых случаях, акинезии (невозможности произвольных движений). Вероятность развития МФ увеличивается с продолжительностью лечения ЛД, суточной и кумулятивной дозой ЛД, а также продолжительностью и тяжестью самого заболевания. МФ представлены следующими феноменами: [1] истощение эффекта разовой дозы (феномен изнашивания дозы [wearing-off phenomenon]); [2] неравномерный эффект дозы в течение суток; [3] включение-выключение [on-off phenomenon]; [4] непрдсказуемые выключения (застывания, падения, акинетические кризы) и [5] др.
Читайте также:
статью «Острые декомпенсации при болезни Паркинсона» О.С. Левин, РМАПО Кафедра неврологии, Центр экстрапирамидных заболеваний (журнал «Эффективная фармакотерапия» № 17, 2011) [читать];
статью «Неотложные состояния у пациентов с болезнью Паркинсона» О.С. Левин, РМАПО Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва (журнал «Трудный пациент» август 2007) [читать];
статья «Застывания при ходьбе у пациентов с болезнью Паркинсона» Н.А. Скрипкина, О.С. Левин; Кафедра неврологии ГБОУ ВПО «Российская медицинская академия последипломного образования» МЗ РФ, Москва; Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №6, 2014; Вып. 2) [читать];
статья «Феномен застывания при ходьбе у пациентов болезнью Паркинсона» Н.А. Скрипкина, О.С. Левин; Российская медицинская академия последипломного образования, Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва (www.паркинсонизм.рф; 26.01.2018) [читать];
статья «Постуральные деформации при болезни Паркинсона, обзор проблемы, терапевтические подходы» И.В. Фурсова, В.А. Михайлов, Д.В. Захаров,Л.А. Хубларова, А.П. Коваленко , З.А. Залялова; Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева, г. Санкт-Петербург; Военно-Медицинская академия имени С.М. Кирова, г. Санкт-Петербург; Казанский государственный медицинский университет, г. Казань (журнал «Неврологический вестник» №3, 2018) [читать]
Обратите внимание! Практически у всех пациентов с МФ наблюдаются колебания одного или нескольких немоторных симптомов, связанных с различными фазами действия препаратов ЛД. Немоторные флуктуации (НМФ) могут проявляться тремя группами симптомов: [1] вегетативными (тахикардия и сердцебиение, одышка, дискомфорт в грудной клетке или брюшной полости, потоотделение, императивное мочеиспускание, ощущение жара или холода); [2] психическими (тревога, депрессия, дисфория, беспокойство, спутанность сознания, замедление мышления, апатия, психические расстройства, усталость); [3] сенсорными (парестезии, онемение, боль). Большинство этих симптомов появляются или усиливаются в период «выключения» и улучшаются (или проходят) с наступлением «включения». Однако некоторые симптомы, наоборот, наблюдаются в период «включения», например гипоманиакальное состояние, эйфория, навязчивые состояния, гипер-сексуальность. Иногда НМФ предшествуют появлению моторных. У больных с феноменом «включения — выключения» немоторная симптоматика может появляться в переходной фазе от одного периода к другому и иногда служит предвестником его наступления. Более четверти пациентов утверждают, что немоторные флуктуации оказывают на их состояние более неблагоприятное влияние, чем колебания выраженности моторных симптомов.
Дискинезии (дистонии) — это насильственные [непроизвольные гиперкинетически-дистонические] движения, возникающие в различных группах мышц, и связанные с приемом ЛД (могут возникать в различные фазы действия ЛД; обычно развиваются позднее флюктуаций). Со временем течения заболевания ДК могут нарастать и в большей степени нарушать дневную активность пациента, чем собственно паркинсонические симптомы. Клинический спектр леводопа-индуцированных ДК и дистоний разнообразен. Он обычно представлен хореоатетоидными движениями мышц конечностей, шеи, мимической мускулатуры, торсионной дистонией, дистонией стоп, икроножных мышц. Реже отмечаются баллистические, стереотипные гиперкинезы, акатизия, камптокормия. В клинической практике наиболее широкое распространение получила классификация, основанная на времени возникновения ДК в зависимости от приема очередной дозы ЛД. Выделяют [1] дискинезии периода «включения», [2] дискинезии периода «выключения» и [3] двухфазные дискинезии (последние являются самым мучительным для пациента гиперкинезом; к счастью, он встречается довольно редко, однако возможности врачей помочь больным с такими состояниями ограничены).
Обратите внимание! Основной фактор развития ДК — критическое снижение численности нейронов компактной части черной субстанции и их окончаний в полосатом теле. Второй основной фактор развития ДК — короткий период полужизни ЛД и связанная с ним пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов.
Снижение порога развития ДК связывают с изменением состояния постсинаптических дофаминовых рецепторов и активности проекционных стриарных нейронов (ПСН) в результате пульсирующей дофаминергической стимуляции. По-видимому, важное значение имеет одновременная стимуляция D1- и D2-рецепторов — это одно из возможных объяснений высокой частоты ДК при приеме ЛД, воздействующей на оба типа рецепторов, и редкости ДК при приеме АДР, избирательно действующих на D2-рецепторы (немаловажную роль играет и более длительная, тоническая стимуляция, обеспечиваемая агонистами). Изменение функционального состояния проекционных стриарных нейронов связано с процессами пластичности и опосредовано влиянием на регуляцию генов и продукцию белков. В конечном итоге это приводит к изменению пространственно-временного паттерна разрядов нейронов базальных ганглиев и дестабилизации нейронных кругов с постоянным переключением от гипер- к гипоактивному состоянию. Определенное значение в развитии дискинезии может иметь и дисфункция недофаминергических систем, прежде всего глутаматергической, что подтверждается эффективностью блокатора NMDA-рецепторов амантадина при ДК.
Принципы терапии. Единственным приемом, позволяющим отсрочить появление флуктуаций и дискинезий, может быть более позднее назначение ЛД (оптимально назначать ЛД в конце 2-й — начале 3-й стадии по Хен-Яру) или ограничение ее дозы с компенсацией состояния больного за счет других дофаминергических средств (ингибиторов МАО-B [моно аминоксидаза типа В], агонистов дофаминовых рецепторов, ингибиторов КОМТ [катехол-О-метилтрансфераза]), в меньшей степени влияющих на риск развития осложнений терапии. Тем не менее на развернутой стадии БП, характеризующейся нарастанием моторных и немоторных проблем, ограничением мобильности, постуральной неустойчивостью, приходится прибегать к комбинации ЛД с другими противопаркинсоническими препаратами, усиливающими и/или удлиняющими ее действие. В настоящее время с препаратами ЛД чаще всего комбинируют ингибитор МАО-В разагилин, ингибитор КОМТ энтакапон или агонисты дофаминовых рецепторов.
Как было указано выше в четвертый период БП (как правило, через 10 и более лет после начала болезни) развиваются непредсказуемые колебания «включения – выключения», а терапевтическое окно становится очень узким. Именно для таких пациентов, у которых пероральное лечение больше не является эффективным, был предложен инновационный подход к терапии – инфузионная терапия гелем: интраеюнальное введение [в тощую кишку] леводопа-карбидопасодержащего геля (ЛКГ) с целью достижения постоянной концентрации ЛД в крови, в том числе на поздних стадиях БП. таким образом, показаниями для инфузионной монотерапии ЛКГ являются развернутые стадии БП с выраженными колебаниями двигательных расстройств, с/без ДК, и с недостаточной эффективностью наиболее адекватно подобранного противо-паркинсонического лечения. Использование гелевой формы дает возможность растворить 2000 мг ЛД и 500 мг карбидопы в 100 мл геля. Концентрация ЛД составляет 20 мг/мл, а суточное количество вводимого препарата у большинства пациентов соответствует 100 мл или 1 кассете. Использование гелевой формы препарата дает возможность обеспечить постоянную инфузию ЛД и карбидопы с помощью компактной помпы и кассеты, которые не мешают пациенту в повседневной жизни. Первоначально введение геля осуществляется через назогастродуоденальный зонд. В течение нескольких дней оценивается эффект препарата и проводится титрация дозы. В случае получения положительного эффекта лечения и после подбора индивидуальной для каждого пациента эффективной дозы препарата проводится наложение гастростомы и установление гастроеюнальной инфузионной системы трубок (одна из которых — интестинальная — располагается внутри наружной, заканчивающейся в желудке). Стандартная инфузия ЛКГ длится в течение 16 ч с перерывом на ночной сон. После введения утренней болюсной дозы начинается постоянное введение препарата (утренняя и поддерживающая дозы определяются во время титрации), на фоне которого возможно введение дополнительных внеочередных доз при ухудшении самочувствия пациента. Литература:
статья «Леводопа-индуцированные дискинезии при болезни Паркинсона: возможности предупреждения и терапии» О.С. Левин, Кафедра неврологии РМАПО, Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва (журнал «Современная терапия в психиатрии и неврологии» №3, 2015) [читать];
статья «Леводопаиндуцированные дискинезии при болезни Паркинсона: фармакотерапия и нейрохирургическое лечение» Н.В. Федорова, С.М. Омарова; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва (журнал «Нервные болезни» №1, 2017) [читать];
статья «Особенности клинического течения и медикаментозной терапии болезни Паркинсона на поздних стадиях заболевания» И.Н. Карабань, Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины, г. Киев (журнал «Нейроnews: психоневрология и нейропсихиатрия» №2-1, 2014) [читать];
статья «Долгосрочная дофаминергическая терапия болезни Паркинсона» О.С. Левин, Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования, Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва (журнал «Медицинский совет» №10, 2017) [читать];
материалы II Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений: «Развернутые стадии болезни Паркинсона: мнение экспертов» (журнал «Эффективная фармакотерапия (Неврология и психиатрия)» №5, 2011) [читать];
материалы X Всероссийского съезд неврологов «Современные возможности длительной дофаминергической стимуляции при болезни Паркинсона» (журнал «Эффективная фармакотерапия (Неврология и психиатрия)» №4, 2012) [читать];
статья «Фармакоэкономические аспекты комбинированной терапии развернутой стадии болезни Паркинсона» А.В. Рудакова, О.С. Левин; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» МЗ РФ; ФГБОУ ВО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва (журнал «Нервные болезни» №2, 2017) [читать];
статья «Алгоритм лечения развернутых стадий болезни Паркинсона» Н.В. Фёдорова, И.П. Чигирь, Т.К. Кулуа Российская медицинская академия последипломного образования, кафедра неврологии; Центр экстрапирамидных заболеваний нервной системы Минздравсоцразвития России (журнал «Нервные болезни» №1, 2006) [читать];
статья «Лечение поздних стадий болезни Паркинсона: эффективность и безопасность леводопа/карбидопа интестинального геля» А.А. Тимофеева; Кафедра неврологии и нейрохирургии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург (Журнал неврологии и психиатрии, №11, 2014) [читать];
статья «Концепция непрерывной дофаминергической стимуляции в терапии поздних стадий болезни Паркинсона» Н.В. Титова, Е.А. Катунина; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №12, 2013) [читать];
статья «Современная терапия болезни Паркинсона» Голубев В.Л., Кафедра нервных болезней ФППО 1 МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва, Россия (Украинский журнал боли №3, 2013) [читать]
Источник