Синдром включения и выключения при болезни паркинсона

[читать] (или скачать)
статью в формате PDF

… предупреждение дискинезий, которые оказывают негативное влияние на качество жизни пациента и значительно увеличиваюn стоимость лечения, — один из основных приоритетов при определении стратегии лечения болезни Паркинсона.
Болезнь Паркинсона (БП) — это не просто ускоренное, а преждевременное старение (нейро-дененрация) экстрапирамидной системы: при БП гибель нигростриарных нейронов составляет 5 — 10% в год (у здоровых пожилых людей этот показатель составляет 0,5 — 1% в год). В течение БП можно выделить три стадии: [1] доклиническая (домоторная) — потеря нигростриарных нейронов не сказывается на функции двигательной системы (в ряде случаев начинают беспокоить немоторные симптомы: гипосмия, запоры, нарушение REM-фазы сна); [2] «медовый месяц» или клиническая с хорошей компенсацией на фоне применяемой терапии, т.е. имеет место стабильный и предсказуемый эффект от приема кратных доз леводопы (потеря нигростриарных нейронов достигает критического уровня — 70%); [3] клиническая с плохой (неполной) компенсацией на фоне применяемой терапии с появлением моторных флуктуаций и дискинезий (потеря нигростриарных нейронов достигает сверх-критического уровня — 90 — 95%). Последней стадии (т.е. появлению флуктуаций и дискинезий) и посвящен этот пост.
читайте также пост: Диагностика БП на преклинической и ранней стадиях (на laesus-de-liro.livejournal.com) [читать]
Актуальность. Несмотря на то, что в последние годы наметилась тенденция к снижению частоты тяжелых моторных (двигательных) флуктуаций (МФ) [в т.ч. флуктуации «немоторных» симптомов] и дискинезий, что объясняется расширением спектра дофаминергических средств и прежде всего появлением агонситов дофаминовых рецепторов (АДР), что позволило ограничить применяемую дозу леводопы (ЛД), дискинезии (ДК) — практически универсальное явление среди пациентов, принимающих препараты леводопы, причем нередко они развиваются уже в первые годы приема леводопы. Через 5 — 7 лет лечения леводопой ДК выявляются у 50 — 80 % больных, а через 15 — 20 лет — практически у всех пациентов, принимающих леводопу, хотя тяжелые инвалидизирующие дискинезии встречаются реже. В среднем частота дискинезий с каждым годом приема леводопы увеличивается примерно на 10%. Так, в крупном проспективном исследовании DATATOP чуть более чем через 3 года от начала лечения препаратами ЛД МФ (феномен «истощения конца дозы») отмечен примерно у половины больных, ДК — у трети пациентов, а выраженный феномен «включения–выключения» — у 10% больных.

Обратите внимание! Реакция на ЛД при прогрессировании БП изменяется. [1] В ранней фазе (приблизительно первые 4 года болезни – «медовый месяц») у организма существует способность сохранять дофамин. Порог есть только для утренней дозы ЛД. [2] Во второй период (примерно через 4 — 7 лет после начала заболевания) появляется «истощение [конца] дозы» и короткие периоды «выключения» (у 40% пациентов, получающих двухкомпонентные препараты леводопы — леводопа/ингибитор периферической ДОФА-декарбоксилазы, — феномен истощения дозы появляется уже в течение первых 2 лет терапии). Феномен истощения дозы сопровождается нарастанием или появлением следующих симптомов: двигательных (дрожание, замедленность, скованность, судороги мышц, затруднения речи, глотание, ухудшение равновесия и др.) и недвигательных (резкие колебания настроения, тревога, паническая атака, замедленность мышления, помутнение сознания, боли, ощущения жара, похолодания, онемения, усталости, разбитости, дискомфорт в животе, потливость). Для выявления феномена истощения однократной дозы на ранней стадии группой исследователей под руководством профессора M. Stasy был разработан вопросник WOQ, существующий в развернутом (19 пунктов) и сокращенном (9 пунктов) вариантах (WOQ-9). [3] В третий период (примерно через 7 — 10 лет после возникновения БП) истощение с дискинезиями возникает регулярно. Характерны предсказуемые колебания с дискинезиями «включения», имеется четкое терапевтическое окно. [4] В четвертый период (как правило, через 10 и более лет после начала БП) развиваются непредсказуемые колебания «включения-выключения», а терапевтическое окно становится очень узким.

В чем же причина появления МФ и ДК на фоне приема ЛД? В основе развития данных клинических симптомов лежит короткий период полужизни ЛД в крови (не более 60 — 90 мин), связанный с быстрым метаболизмом молекулы. Однако в начале лечения ЛД обеспечивает стойкий противопаркинсонический эффект в течение суток, несмотря на дробный прием. Этот феномен объясняется способностью [оставшихся в относительно достаточном количестве] клеток черной субстанции накапливать синтезируемый из экзогенной ЛД дофамин и обеспечивать стабильное, тоническое высвобождение его в межклеточное пространство. Эта функция дофаминергических нейронов, получившая название «буферной», обеспечивает относительно постоянную концентрацию дофамина в синаптической щели, стабильное функциональное состояние базальных ганглиев и равномерный противопаркинсонический эффект в течение суток.

По мере развития нейродегенеративного процесса происходит неуклонный рост гибели нейронов черной субстанции. В результате уменьшения количества нигростриарных терминалей их буферная функция постепенно утрачивается. В сохранившихся нейронах обмен дофамина ускоряется: клетки перестают депонировать дофамин, а стремительно высвобождают его в синаптическую щель. Соседние глиальные клетки и недофаминергические нейроны в условиях гибели специализированных клеток начинают принимать все большее участие в синтезе дофамина из леводопы, но отсутствие у данного пула клеток механизма депонирования дофамина приводит к массивному высвобождению нейротрансмиттера после каждой принятой дозы препарата леводопы. В результате описанных выше процессов концентрация дофамина в синапсе постоянно колеблется параллельно изменениям концентрации ЛД в крови, физиологическая тоническая пульсация дофаминовых рецепторов превращается в пульсирующую, что влечет за собой изменение функционального состояния постсинаптического аппарата: извращение чувствительности дофаминовых рецепторов в условиях десенситизации, нарушение работы нейротрансмиттерных генов и сигнальных клеточных систем, нарушение пространственно-временны х базовых закономерностей разрядов нейронов экстрапирамидной системы. А МФ и ДК являются клиническим отражением пульсирующей стимуляции дофаминовых рецепторов. Кроме того, развитию МФ способствуют снижение моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанное с нарушением вегетативной регуляции при БП, особенности абсорбции молекулы леводопы: ее всасывание происходит почти исключительно в области тощей кишки в условиях конкуренции с аминокислотами пищевых белков в процессе преодоления гематоинтестинального барьера.

Моторные флуктуациии — это колебания двигательной активности пациента в течение дня, то есть МФ характеризуются чередованием периодов нормальной двигательной активности («включение») и ее нарушений («выключение»), которые принимают форму гипокинезии (снижения спонтанной двигательной активности) или, в более тяжелых случаях, акинезии (невозможности произвольных движений). Вероятность развития МФ увеличивается с продолжительностью лечения ЛД, суточной и кумулятивной дозой ЛД, а также продолжительностью и тяжестью самого заболевания. МФ представлены следующими феноменами: [1] истощение эффекта разовой дозы (феномен изнашивания дозы [wearing-off phenomenon]); [2] неравномерный эффект дозы в течение суток; [3] включение-выключение [on-off phenomenon]; [4] непрдсказуемые выключения (застывания, падения, акинетические кризы) и [5] др.

Читайте также:

статью «Острые декомпенсации при болезни Паркинсона» О.С. Левин, РМАПО Кафедра неврологии, Центр экстрапирамидных заболеваний (журнал «Эффективная фармакотерапия» № 17, 2011) [читать];

статью «Неотложные состояния у пациентов с болезнью Паркинсона» О.С. Левин, РМАПО Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва (журнал «Трудный пациент» август 2007) [читать];

статья «Застывания при ходьбе у пациентов с болезнью Паркинсона» Н.А. Скрипкина, О.С. Левин; Кафедра неврологии ГБОУ ВПО «Российская медицинская академия последипломного образования» МЗ РФ, Москва; Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №6, 2014; Вып. 2) [читать];

статья «Феномен застывания при ходьбе у пациентов болезнью Паркинсона» Н.А. Скрипкина, О.С. Левин; Российская медицинская академия последипломного образования, Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва (www.паркинсонизм.рф; 26.01.2018) [читать];

статья «Постуральные деформации при болезни Паркинсона, обзор проблемы, терапевтические подходы» И.В. Фурсова, В.А. Михайлов, Д.В. Захаров,Л.А. Хубларова, А.П. Коваленко , З.А. Залялова; Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева, г. Санкт-Петербург; Военно-Медицинская академия имени С.М. Кирова, г. Санкт-Петербург; Казанский государственный медицинский университет, г. Казань (журнал «Неврологический вестник» №3, 2018) [читать]

Обратите внимание! Практически у всех пациентов с МФ наблюдаются колебания одного или нескольких немоторных симптомов, связанных с различными фазами действия препаратов ЛД. Немоторные флуктуации (НМФ) могут проявляться тремя группами симптомов: [1] вегетативными (тахикардия и сердцебиение, одышка, дискомфорт в грудной клетке или брюшной полости, потоотделение, императивное мочеиспускание, ощущение жара или холода); [2] психическими (тревога, депрессия, дисфория, беспокойство, спутанность сознания, замедление мышления, апатия, психические расстройства, усталость); [3] сенсорными (парестезии, онемение, боль). Большинство этих симптомов появляются или усиливаются в период «выключения» и улучшаются (или проходят) с наступлением «включения». Однако некоторые симптомы, наоборот, наблюдаются в период «включения», например гипоманиакальное состояние, эйфория, навязчивые состояния, гипер-сексуальность. Иногда НМФ предшествуют появлению моторных. У больных с феноменом «включения — выключения» немоторная симптоматика может появляться в переходной фазе от одного периода к другому и иногда служит предвестником его наступления. Более четверти пациентов утверждают, что немоторные флуктуации оказывают на их состояние более неблагоприятное влияние, чем колебания выраженности моторных симптомов.

Дискинезии (дистонии) — это насильственные [непроизвольные гиперкинетически-дистонические] движения, возникающие в различных группах мышц, и связанные с приемом ЛД (могут возникать в различные фазы действия ЛД; обычно развиваются позднее флюктуаций). Со временем течения заболевания ДК могут нарастать и в большей степени нарушать дневную активность пациента, чем собственно паркинсонические симптомы. Клинический спектр леводопа-индуцированных ДК и дистоний разнообразен. Он обычно представлен хореоатетоидными движениями мышц конечностей, шеи, мимической мускулатуры, торсионной дистонией, дистонией стоп, икроножных мышц. Реже отмечаются баллистические, стереотипные гиперкинезы, акатизия, камптокормия. В клинической практике наиболее широкое распространение получила классификация, основанная на времени возникновения ДК в зависимости от приема очередной дозы ЛД. Выделяют [1] дискинезии периода «включения», [2] дискинезии периода «выключения» и [3] двухфазные дискинезии (последние являются самым мучительным для пациента гиперкинезом; к счастью, он встречается довольно редко, однако возможности врачей помочь больным с такими состояниями ограничены).

Обратите внимание! Основной фактор развития ДК — критическое снижение численности нейронов компактной части черной субстанции и их окончаний в полосатом теле. Второй основной фактор развития ДК — короткий период полужизни ЛД и связанная с ним пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов.

Снижение порога развития ДК связывают с изменением состояния постсинаптических дофаминовых рецепторов и активности проекционных стриарных нейронов (ПСН) в результате пульсирующей дофаминергической стимуляции. По-видимому, важное значение имеет одновременная стимуляция D1- и D2-рецепторов — это одно из возможных объяснений высокой частоты ДК при приеме ЛД, воздействующей на оба типа рецепторов, и редкости ДК при приеме АДР, избирательно действующих на D2-рецепторы (немаловажную роль играет и более длительная, тоническая стимуляция, обеспечиваемая агонистами). Изменение функционального состояния проекционных стриарных нейронов связано с процессами пластичности и опосредовано влиянием на регуляцию генов и продукцию белков. В конечном итоге это приводит к изменению пространственно-временного паттерна разрядов нейронов базальных ганглиев и дестабилизации нейронных кругов с постоянным переключением от гипер- к гипоактивному состоянию. Определенное значение в развитии дискинезии может иметь и дисфункция недофаминергических систем, прежде всего глутаматергической, что подтверждается эффективностью блокатора NMDA-рецепторов амантадина при ДК.

Принципы терапии. Единственным приемом, позволяющим отсрочить появление флуктуаций и дискинезий, может быть более позднее назначение ЛД (оптимально назначать ЛД в конце 2-й — начале 3-й стадии по Хен-Яру) или ограничение ее дозы с компенсацией состояния больного за счет других дофаминергических средств (ингибиторов МАО-B [моно аминоксидаза типа В], агонистов дофаминовых рецепторов, ингибиторов КОМТ [катехол-О-метилтрансфераза]), в меньшей степени влияющих на риск развития осложнений терапии. Тем не менее на развернутой стадии БП, характеризующейся нарастанием моторных и немоторных проблем, ограничением мобильности, постуральной неустойчивостью, приходится прибегать к комбинации ЛД с другими противопаркинсоническими препаратами, усиливающими и/или удлиняющими ее действие. В настоящее время с препаратами ЛД чаще всего комбинируют ингибитор МАО-В разагилин, ингибитор КОМТ энтакапон или агонисты дофаминовых рецепторов.

Как было указано выше в четвертый период БП (как правило, через 10 и более лет после начала болезни) развиваются непредсказуемые колебания «включения – выключения», а терапевтическое окно становится очень узким. Именно для таких пациентов, у которых пероральное лечение больше не является эффективным, был предложен инновационный подход к терапии – инфузионная терапия гелем: интраеюнальное введение [в тощую кишку] леводопа-карбидопасодержащего геля (ЛКГ) с целью достижения постоянной концентрации ЛД в крови, в том числе на поздних стадиях БП. таким образом, показаниями для инфузионной монотерапии ЛКГ являются развернутые стадии БП с выраженными колебаниями двигательных расстройств, с/без ДК, и с недостаточной эффективностью наиболее адекватно подобранного противо-паркинсонического лечения. Использование гелевой формы дает возможность растворить 2000 мг ЛД и 500 мг карбидопы в 100 мл геля. Концентрация ЛД составляет 20 мг/мл, а суточное количество вводимого препарата у большинства пациентов соответствует 100 мл или 1 кассете. Использование гелевой формы препарата дает возможность обеспечить постоянную инфузию ЛД и карбидопы с помощью компактной помпы и кассеты, которые не мешают пациенту в повседневной жизни. Первоначально введение геля осуществляется через назогастродуоденальный зонд. В течение нескольких дней оценивается эффект препарата и проводится титрация дозы. В случае получения положительного эффекта лечения и после подбора индивидуальной для каждого пациента эффективной дозы препарата проводится наложение гастростомы и установление гастроеюнальной инфузионной системы трубок (одна из которых — интестинальная — располагается внутри наружной, заканчивающейся в желудке). Стандартная инфузия ЛКГ длится в течение 16 ч с перерывом на ночной сон. После введения утренней болюсной дозы начинается постоянное введение препарата (утренняя и поддерживающая дозы определяются во время титрации), на фоне которого возможно введение дополнительных внеочередных доз при ухудшении самочувствия пациента. Литература:

статья «Леводопа-индуцированные дискинезии при болезни Паркинсона: возможности предупреждения и терапии» О.С. Левин, Кафедра неврологии РМАПО, Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва (журнал «Современная терапия в психиатрии и неврологии» №3, 2015) [читать];

статья «Леводопаиндуцированные дискинезии при болезни Паркинсона: фармакотерапия и нейрохирургическое лечение» Н.В. Федорова, С.М. Омарова; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва (журнал «Нервные болезни» №1, 2017) [читать];

статья «Особенности клинического течения и медикаментозной терапии болезни Паркинсона на поздних стадиях заболевания» И.Н. Карабань, Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины, г. Киев (журнал «Нейроnews: психоневрология и нейропсихиатрия» №2-1, 2014) [читать];

статья «Долгосрочная дофаминергическая терапия болезни Паркинсона» О.С. Левин, Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования, Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва (журнал «Медицинский совет» №10, 2017) [читать];

материалы II Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений: «Развернутые стадии болезни Паркинсона: мнение экспертов» (журнал «Эффективная фармакотерапия (Неврология и психиатрия)» №5, 2011) [читать];

материалы X Всероссийского съезд неврологов «Современные возможности длительной дофаминергической стимуляции при болезни Паркинсона» (журнал «Эффективная фармакотерапия (Неврология и психиатрия)» №4, 2012) [читать];

статья «Фармакоэкономические аспекты комбинированной терапии развернутой стадии болезни Паркинсона» А.В. Рудакова, О.С. Левин; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» МЗ РФ; ФГБОУ ВО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва (журнал «Нервные болезни» №2, 2017) [читать];

статья «Алгоритм лечения развернутых стадий болезни Паркинсона» Н.В. Фёдорова, И.П. Чигирь, Т.К. Кулуа Российская медицинская академия последипломного образования, кафедра неврологии; Центр экстрапирамидных заболеваний нервной системы Минздравсоцразвития России (журнал «Нервные болезни» №1, 2006) [читать];

статья «Лечение поздних стадий болезни Паркинсона: эффективность и безопасность леводопа/карбидопа интестинального геля» А.А. Тимофеева; Кафедра неврологии и нейрохирургии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург (Журнал неврологии и психиатрии, №11, 2014) [читать];

статья «Концепция непрерывной дофаминергической стимуляции в терапии поздних стадий болезни Паркинсона» Н.В. Титова, Е.А. Катунина; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №12, 2013) [читать];

статья «Современная терапия болезни Паркинсона» Голубев В.Л., Кафедра нервных болезней ФППО 1 МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва, Россия (Украинский журнал боли №3, 2013) [читать]