Синдром системного воспалительного ответа в

В конце ХХ века в медицине произошло много значительных открытий, которые обусловили пересмотр традиционных взглядов на явления и процессы, происходящие в человеческом организме при различных патологических состояниях. Одним из значительных достижений является учение о синдроме системного воспалительного ответа (ССВО), которое обусловило изменение представлений об ответе организма на сильные раздражители, в частности позволило пересмотреть взгляды на такие понятия, как интоксикация и токсикоз при инфекционных заболеваниях. Известны случаи смерти детей от острых кишечных инфекций (ОКИ) в результате развития инфекционно-токсического шока (ИТШ) при нерезко выраженном, а иногда даже отсутствующем поражении пищеварительного тракта. Из кишечника этих детей выделяли шигеллы и сальмонеллы. Считалось, что причиной смерти этих детей была интоксикация (токсикоз). Интоксикация и токсикоз при инфекционных заболеваниях. Известно, что интоксикация — это патологический процесс, который возникает в организме под действием ядов (токсинов). Основным свойством токсинов является непосредственное поражение тех или иных структур клеток организма, что приводит к их гибели. Согласно традиционной концепции токсикоза на организм человека с ОКИ действуют экзотоксины бактерий, которые проявляют общее токсическое воздействие на весь организм или вызывают специфическое поражение внутренних органов и центральной нервной системы и вызывают гемолиз. Также образуются токсины эндогенного происхождения, которые приводят к аутоинтоксикации. Есть сведения о влиянии токсинов при вирусных инфекциях и протозойных и грибковых инвазиях. В настоящее время установлено, что возбудители ОКИ не способны образовывать вещества, которые проявляют общетоксическое влияние на организм человека в концентрациях, которые наблюдаются при развитии кишечной инфекции. Исключением из этого являются ботулинический и стафилококковый токсины. Другие бактерии — возбудители ОКИ способны производить большую группу белков, получивших название энтеротоксинов. Они способны только индуцировать секрецию электролитов и воды в просвет кишечника, не влияя на функционирование других органов и систем организма.

Гемолизины и Эндотоксин

Гемолизины, которые продуцируют некоторые патогенные микроорганизмы — возбудители ОКИ, образуются бактериями для обеспечения своих потребностей в железе как факторе роста; генерализованного гемолиза в природных условиях они не вызывают. В экспериментальных условиях у лабораторных животных действием этих токсинов можно вызвать генерализованный гемолиз, но для этого нужны такие концентрации, которые не встречаются в случае ОКИ. Если привести в соответствие концентрацию гемолизинов, необходимую для развития генерализованного гемолиза, и количество бактерий, которая нужна для этого, то организм намного раньше достигнет этого количества бактерий и погибнет от развития ИТШ. Эндотоксин, несмотря на свое название, также непосредственно не имеет токсичных свойств. Это смесь липополисахаридов и липоолигосахаридов, которые входят в состав клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Грамположительные бактерии не содержат эндотоксин, но в своей стенке имеют тейхоевые кислоты, которые по биологическому действию на организм человека подобны эндотоксину. Влияние эндотоксина и тейхоевых кислот на макроорганизм при ОКИ связано с индукцией синдрома системного воспалительного ответа (см. ниже).

Диагнозы лечение и назначения

В эксперименте на лабораторных животных развитие синдрома системного воспалительного ответа и собственно наиболее тяжелого ее проявления — ИТШ в ответ на введение эндотоксина наблюдался у экземпляров с нормальным функционированием иммунной системы. У животных с ятрогенным (вторичным) тяжелым комбинированным иммунодефицитом введение эндотоксина в аналогичных дозах не сопровождается развитием интоксикации и шока. Итак, эндотоксин и тейхоевые кислоты тоже не имеют собственных токсических свойств, их действие на организм опосредованно иммунной системой.

Вирусы и интоксикации

Вирусы, простейшие и грибы вообще не способны продуцировать токсины, что связано с особенностями жизнедеятельности, присущими этим организмам. Поэтому развитие токсикоза при заболеваниях, вызванных данным возбудителями, объяснить еще труднее. В течение жизнедеятельности человека в нормальных (физиологических) условиях происходят изменения тех или иных показателей. Несмотря на то, что у всех людей метаболические процессы протекают одинаково, они несколько отличаются по интенсивности. Существуют возрастные различия в обмене веществ. Метаболические процессы человеческого организма достаточно хорошо изучены, но нормальные показатели содержания многих веществ в различных средах организма окончательно не установлены, что обусловлено значительной сложностью определения нормы (которое предполагает исследование определенного показателя у большого количества лиц, принадлежащих к одинаковым группам по возрасту, полу и др.). Еще меньше изучены метаболические процессы, которые происходят в организме во время болезни. На сегодня изучены механизмы развития поражений, которые составляют основные звенья патогенеза, но нормальные метаболические процессы, которые, вероятно, имеют различия в течении со здоровым организмом, изучены недостаточно. Поэтому к трактовке результатов экспериментальных исследований, указывающих на наличие особых токсических веществ во время тех или иных заболеваний, следует относиться осторожно, учитывая, что это может быть нормальная метаболическая реакция на течение заболевания, а в некоторых случаях, возможно, фактором, способствующим выздоровлению (саногенезом).

Развитие аутоинтоксикации

Развитие аутоинтоксикации, которая, по мнению многих авторов, сопровождает течение ОКИ, не может существенно повлиять на гомеостаз организма. При ОКИ происходит разрушение клеток в месте размножения возбудителя, однако при кишечных инфекциях разрушаются клетки стенки кишечника (в частности эпителия) и их содержимое попадает преимущественно в его просвет. При нормальных условиях каждый день в организме человека погибают тысячи клеток и столько же образуются вновь. Продукты распада клеток (белки, липиды, углеводы) разрушаются в ретикуло-эндотелиальной системе и повторно используются в жизнедеятельности организма. Вещества, которые могут представлять опасность для организма, обезвреживаются в печени, резервы которой намного превышают ежедневные нормальные потребности организма. Только заболевания, которые приводят к острой печеночной недостаточности, сопровождаются значительными нарушениями функций печени.

Рвота и диарея, которые являются частыми проявлениями ОКИ, вызывают развитие эксикоза (гиповолемии), нарушение электролитного состава биологических жидкостей, которые имеют последствия для жизнедеятельности организма, однако механизмы их воздействия на организм хорошо изучены и они не являются интоксикацией. Таким образом, невозможно объяснить механизм развития системных патологических проявлений, не связанных с рвотой и диареей, у детей с ОКИ, исходя из концепции токсикоза. Приведенные выше факты обусловили появление концепции ССВО, объясняющую экстраинтестинальные нарушения при ОКИ с других патогенетических позиций. Впервые эта концепция была представлена широкому мировому медицинском сообществу в 1992 году в консенсусе Американского колледжа пульмонологов и Американской ассоциации врачей неотложной медицины, и только в 2005г. была проведена конференция по вопросам сепсиса в педиатрии, в которой были конкретизированы критерии ССВО в педиатрической практике.

Неспецифическая реакция организма

Согласно этой концепции, под ССВО понимают генерализованной неспецифическую реакцию организма на раздражитель, при которой происходит активация системного воспалительного каскада. Согласно сегодняшним представлениям о ССВО для диагностики этого синдрома у больного должны присутствовать два и более из указанных критериев, одним из которых должно быть нарушение температуры тела или уровня лейкоцитов. — Температура ядра тела (измеренная в кишке прямой, пузыре мочевом, полости рта или в центральном венозном/артериальном катетере) выше 38,5°С или ниже чем 36°С. — Тахикардия, которая определяется как средняя ЧСС более двух сигмальных отклонения от нормальных уровней при отсутствии внешних стимулов, длительного использования лекарств или болевых стимулов; или длительное (в течение 0,5-4 ч) повышение артериального давления (АД), которое не может быть объяснено другими причинами; или для детей младше одного года брадикардия, которая определяется как средняя ЧСС ниже 10 перцентили по возрасту при отсутствии внешних вагусных стимулов, использование в-блокаторов или врожденных заболеваний сердца; или снижение АД в течение не менее 30 мин, которое не может быть объяснено другими причинами. — Средняя частота дыхания (ЧД) больше двух сигмальных отклонения выше нормального уровня или ребенок находится на механической вентиляции легких по поводу острого процесса, не связанного с нейромышечным заболеванием или обеспечением общей анестезии. — Повышение или снижение уровня лейкоцитов по сравнению с соответствующими возрасту (не связанное с лейкопенией, индуцированной химиотерапией) или более 10% незрелых нейтрофилов. Для оценки ЧСС, ЧД, АД, уровня лейкоцитов у детей разного возраста используют таблицу, в которой указано значение, которые составляют 5 и 95 перцентили для ЧСС, ЧД, уровня лейкоцитов, и 5 перцентили для АД.
К развитию ССВО могут приводить различные факторы: инфекционные заболевания, панкреатит, ожоговая болезнь, травмы, анафилаксия, острая недостаточность надпочечников, сахарный диабет, фиброзная мастопатия грудных желез, гепатит, синдром Рея, аппендицит, инвагинация, перитонит, злокачественные опухоли, лейкозы, отравления, врожденные нарушения обмена веществ , синдром Гийена-Барре, синдром Кавасаки, тромбоэмболия легочной артерии и др. Инфекционные возбудители являются наиболее частой причиной ССВО. На сегодня реализация ССВО инфекционной этиологии получил название сепсиса.

Сепсис — это ССВО

Сепсис — это ССВО, возникший в результате реализации инфекции, которая подтверждена или подозревается. Другими словами, если у пациента с инфекционным заболеванием, которое подтверждено или подозревается, есть признаки ССВО, то у него следует диагностировать сепсис.Диагноз инфекции заключается в выявлении у больного патогенных возбудителей после получения положительных результатов культивирования материала из очагов инфекции, крови, окраску материала из тканей больного или по результатам полимеразной цепной реакции. Подозреваемая инфекция — клинический синдром, ассоциированный с высокой вероятностью инфекции. Признаки наличия у больного инфекции включают результаты клинического обследования, данные инструментальных и лабораторных обследований (а именно наличие лейкоцитов (гноя) в локусах организма, где они отсутствуют в нормальных условиях, перфорированный полый орган, рентгенограмма органов грудной клетки с признаками пневмонии, петехиальная или пурпурный сыпь или фульминантная пурпура).

Взгляд на проблему сепсиса

Современный взгляд на проблему сепсиса отличается от традиционного, определение которого можно найти во многих отечественных учебниках. Согласно сегодняшним представлениям, основанием для диагностики сепсиса является наличие у больного ССВО и признаков инфекции, которая его причинила. Дальнейшая информация о ССВО лежит на границе между вопросами собственно инфектологии и медицины неотложных состояний. Оказание помощи больному ребенку с сепсисом, а тем более с сепсисом тяжелым или септическим шоком требует обязательного участия детского реаниматолога. В основном инфекционные заболевания протекают без проявлений ССВО. Так, у подавляющего большинства больных с ОКИ обнаруживают лишь воспалительные изменения со стороны пищеварительного тракта  и зуда в интимной зоне без привлечения процессов системного ответа. Также к ССВО могут приводить не только инфекции, но и разнообразные неинфекционные причины. ССВО, возникший в результате различных причин, имеет одинаковый патогенез, стереотипную клинику, что затрудняет проведение диагноза дифференциального. Участок, где пересекается ССВО и инфекция, получил название сепсиса.
Развитие ССВО у пациента с инфекционным заболеванием свидетельствует о переходе патологического процесса в новое качество, от изолированного нарушения отдельных органов (тканей) к поражению всего организма. Изменения во внутренних органах, которые не поражены патогенными возбудителями при сепсисе, связанны с реализацией таких патогенетических механизмов ССВО:
— активация системного воспаления;
— активация коагуляции;
— нарушение фибринолиза.

Активация системного воспаления

Под действием эндотоксина (в случае грамотрицательных инфекций) или тейхоевых кислот (в случае грамположительных), которые попали в системный кровоток на моноциты и макрофаги, циркулирующие в крови, происходит продукция фактора некроза опухолей. Его концентрация стремительно повышается в течение от нескольких минут до нескольких часов от начала развития ССВО благодаря механизмам положительной обратной связи. Также повышается концентрация интерлейкина-1.
Считается, что фактор некроза опухолей альфа и интерлейкин-1 являются ключевыми эндогенными веществами, которые индуцируют развитие ССВО. В эксперименте была показана возможность развития у животных типичного ССВО при ИТШ включительно без участия микроорганизмов или их продуктов, с помощью только фактора некроза опухолей или интерлейкина-1.

Факторы некроза опухолей

Все патологические процессы, которые приводят к повышению содержания в крови фактора некроза опухолей и интерлейкина-1, обусловливают развитие ССВО.
Можно рассматривать фактор некроза опухолей и интерлейкин-1 как эндогенные токсины? Безусловно, нет. Благодаря влиянию этих медиаторов воспаления на клетки иммунной системы происходит их активация в нормальных условиях, разница заключается лишь в концентрациях, которые в физиологических условиях, при формировании адекватной (протекторной) защиты является существенно ниже, чем в случае развития ССВО. В случае моделирования «выпадения» этих важнейших медиаторов отсутствует формирование защиты и гибель организма вследствие поражения внутренних органов возбудителями, которые размножаются.
На последующих этапах развития ССВО происходит высвобождение других цитокинов: интерлейкинов-2; 6; 8; 10 интерферона гамма, эйкозаноидов. Эти провоспалительные цитокины вызывают формирования клинических проявлений ССВО, а в случае его инфекционного происхождения — сепсиса.
Среди биологических эффектов провоспалительных цитокинов большое значение имеют поражения эндотелия сосудов, которые заключаются в повышении экспрессии на поверхности эндотелиальных клеток тканевого фактора и выделении ингибитора активатора плазминогена-1.
Активация коагуляции происходит в результате непосредственной активации провоспалительными факторами внешних путей коагуляции. Активация коагуляции далеко не у всех больных приводит к развитию ДВС-синдрома, зато у большинства пациентов наблюдается субклиническая активация системы гемостаза, которая проявляется только в виде смещения показателей коагулограммы в направлении повышения коагуляции.

Нарушение фибринолиза

У больных с сепсисом наблюдается быстрое снижение содержания в крови уровня плазминогена, в то время как уровень антиплазмина остается нормальным. Фибринолиз еще больше нарушается под влиянием ингибитора активатора плазминогена-1 и образования повышенного количества ингибитора фибринолиза, который активируется тромбином. Соотношение плазминоген/антиплазмин является важным показателем у пациентов с ССВО. Длительное нарушение этого соотношения сочетается с неблагоприятным течением сепсиса, и наоборот, быстрое его восстановление ассоциируется с выздоровлением.

Последствия реализации основных патогенетических механизмов ССВО

1. Нарушение микроциркуляции всех тканей и органов организма в результате развития сладжа и микротромбозов.
2. Нарушение проницаемости капилляров с развитием «синдрома утечки из капилляров» (capillary leak syndrome), что приводит к развитию отеков внутренних органов. Отечная жидкость является собственно плазмой, которая богата белком и является осмотически активной. Особенно опасно развитие отека мозга, легких.
3. Непосредственная гибель клеток внутренних органов имеет гипоксический характер, также под влиянием провоспалительных цитокинов происходит индукция процессов апоптоза (запрограммированной клеточной гибели).
Развитие патологических изменений в организме ребенка с сепсисом имеет стадийный характер, поэтому выделяют собственно сепсис, сепсис тяжелый и септический шок. Все эти состояния являются стадиями прогрессирования ССВО инфекционной этиологии.
Тяжелый сепсис, в отличие от сепсиса, для которого характерны признаки ССВО и инфекции, характеризуется поражениями внутренних органов, к которым относятся нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы или острый респираторный дистресс-синдром (РДС), или дисфункция двух или более других внутренних органов. Септический шок — это сочетание сепсиса и нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Различные поражения внутренних органов

У больных с ССВО обнаруживают различные поражения внутренних органов. Со стороны системы сердечно-сосудистой сначала наблюдается централизация кровообращения, которая в дальнейшем меняется децентрализацией, которая, собственно, и приводит к шоку. Также диагностируют другие проявления, которые в отечественной литературе получили название шоковых «шоковое легкое», «шоковая почка», «шоковая печень», нарушения со стороны центральной нервной системы воспроизводят появление и развитие отека-набухания головного мозга, их традиционно называют энцефалопатией, а в отечественной литературе — нейротоксикозом. Каждое из этих нарушений при тяжелых случаях непосредственно может привести к гибели больного, в то же время в случае тяжелого сепсиса отмечается взаимно обременительное влияние нарушения работы отдельных органов. Так, например, нарушение функции почек с развитием почечной недостаточности может усиливать клинические проявления РДС, отека-набухания головного мозга; гипоксия, которая сопровождает течение РДС, поражает практически все органы. Подобных примеров можно привести немало.
Существуют индивидуальные различия в интенсивности развития ССВО и вероятности развития его тяжелых последствий. Окончательно они еще не изучены, но, например, известно, что дети с дефицитом конечных компонентов системы комплемента склонны к развитию менингкококцемии, однако она у них приводит к летальному исходу реже, чем у детей с нормальной иммунной системой.
Термин «токсикоэксикоз», который до сих пор часто встречается в отечественной литературе, некорректен, учитывая, что в клинических проявлениях доминирует или тот или иной синдром. Раздельное использование терминов «эксикоз» и «токсикоз» предусматривает дифференцированный подход к больным. Пациенты, у которых диагностирован эксикоз, требуют проведения регидратационной терапии. У больных с «токсикозом» необходимо лечение, соответствующее ИТШ.
Таким образом, исходя из концепции ССВО, можно объяснить все процессы, которые происходят в организме человека с проявлениями «токсикоза».