Синдром широко расставленные маленькие глаза

Что такое синдром Аарскога?

Синдром Аарскога (фациодигитогенитальная дисплазия) — это редкое генетическое состояние, характеризующееся низким ростом и множественными аномалиями лица, конечностей и половых органов. Кроме того, иногда могут присутствовать некоторые типы когнитивных расстройств. До настоящего времени ген FGD1 на Х-хромосоме является единственным известным геном, связанным с синдромом Аарскога.

Симптомы синдрома Аарскога

Синдром Аарскога прежде всего поражает мужчин. У пораженных мальчиков наблюдается характерный набор лицевых, скелетных и генитальных аномалий. Клинические признаки могут варьироваться от человека к человеку (клиническая неоднородность), даже в семьях.

Мужчины с синдромом Аарскога часто имеют округлое лицо с широким лбом (см. фото).

Дополнительные характерные черты лица включают:

• широко расставленные глаза (глазной гипертелоризм);
• опущение век;
• наклоненные вниз складки век;
• маленький нос с ноздрями, которые расширены вперед;
• недоразвитая верхняя челюсть;
• мыс вдовы (особенность роста волос на лбу).

Пострадавшие могут также иметь:

• аномально длинную бороздку на верхней губе (филтрум);
• широкий носовой мостик.

Больные дети также могут иметь различные нарушения, влияющие на уши и зубы.

Ушные аномалии включают:

• низко посаженные уши;
• утолщенные, «мясистые» мочки уха.

Зубные аномалии включают:

• отсутствие зубов при рождении;
• отложенное прорезывание зубов;
• недоразвитие твердого наружного покрытия зубов (гипоплазия эмали).

Синдром Аарскога в основном представляет собой дисплазию скелета, и у пораженных мужчин развиваются характерные пороки развития скелетной системы, включая:

• непропорционально низкий рост;
• широкие, короткие руки и ноги;
• короткие пальцы (брахидактилия) с постоянной фиксацией пятого пальца в согнутом положении (клинодактилия);
• ненормально растяжимые суставы пальцев;
• широкие плоские ноги с выпуклыми пальцами.

Кроме того, у пораженных людей может быть:

• утопленная грудная клетка;
• выпячивание участков толстой кишки через аномальное отверстие в мышечной оболочке брюшной полости (паховая грыжа);
• выступающий пупок.

Далее у людей с синдромом Аарскога могут быть такие нарушения позвоночника, как:

• незаращение дужки позвонка (расщепление позвоночника);
• слияние верхних костей позвоночника;
• недоразвитость второго шейного позвонка (одонтогенная гипоплазия).

Признаками, которые помогают поставить диагноз у мужчин с синдромом Аарскога, являются генитальные аномалии, включая:

• характерную аномальную складку кожи, распространяющуюся вокруг основания полового члена;
• неспособность одного или обоих яичек опускаться в мошонку (крипторхизм);
• отверстие для мочеиспускания может быть расположено на нижней стороне полового члена (гипоспадия);
• мошонка может быть расщеплена или разделена (раздвоенная мошонка).

У некоторых пострадавших мальчиков была описана интеллектуальная неполноценность, но она не является постоянной чертой этого расстройства. Пострадавшие люди могут иметь ряд легких трудностей в обучении и/или поведенческих нарушений:

• у пострадавших детей может наблюдаться задержка развития в младенческом возрасте;
• гиперактивность;
• дефицит внимания;
• импульсивность;
• обструкционность.

Также описаны неспособности набирать вес, расти с ожидаемой скоростью и развитие хронических респираторных инфекций.

Дополнительный спектр признаков и симптомов, встречающихся реже, включают:

• врожденные пороки сердца;
• эпилепсия;
• аномальная поперечная кривизна позвоночника (сколиоз);
• дополнительные пары ребер;
• расщепление нёба (волчья пасть)
• вертикальная бороздка в верхней губе (заячья губа);
• мягкая перепонка пальцев;
• короткая шея с или без лямки.

Могут присутствовать дополнительные аномалии глаза, включая:

• перекрещенные глаза (косоглазие);
• дальнозоркость (гиперметропия);
• паралич определенных глазных мышц (офтальмоплегия).

Причины синдрома Аарскога

Хотя синдром Аарскога является клинически и генетически неоднородным состоянием, наиболее охарактеризованная форма расстройства наследуется как X-сцепленная черта и вызвана изменениями (мутациями) в гене FGD1. Синдром Аарскога прежде всего поражает мужчин. Тем не менее, у женщин, которые несут одну копию мутации гена FGD1 (гетерозиготы), могут проявляться некоторые симптомы, связанные с расстройством.

Мутации гена FGD1 в мире были выявлены примерно у 22% больных мужчин, поэтому вполне вероятно, что другие гены, еще не идентифицированные, также могут быть связаны с этим состоянием.

Х-сцепленные рецессивные генетические нарушения представляют собой состояния, вызванные мутациями в гене, расположенном на Х-хромосоме. У женщин есть две Х-хромосомы, но одна из Х-хромосом «отключена» для исправления дисбаланса, и почти все гены в этой хромосоме заглушаются (инактивируются) посредством процесса, определяемого как инактивация Х-хромосомы.

Женщины, у которых есть заболевание, вызывающее мутацию в одной из их Х-хромосом, являются носителями этого расстройства. Женщины-носители, как правило, не проявляют симптомов расстройства, потому что это, как правило, Х-хромосома с ненормальным геном, который «заглушается».

У мужчин есть только одна Х-хромосома, и, если он унаследуют Х-хромосому, содержащую ген болезни, у них разовьется болезнь. В свою очередь, мужчины с Х-связанным расстройством передадут ген болезни всем своим дочерям, которые будут обязательными носителями этого синдрома. Мужчины не могут передавать X-связанные черты своим сыновьям, потому что они всегда передают свою Y-хромосому вместо своей X-хромосомы потомству мужского пола.

Женщины-носители расстройства, связанного с Х, имеют 25% шанс на каждую беременность родить дочь-носительницу (как и они сами), 25% шанс родить дочь, не являющуюся носителем, 25% шанс родить сына, заболевшего этой болезнью и 25% шанс незатронутого синдромом мальчика.

Затронутые группы населения

Во всем мире было опубликовано около 50 случаев синдрома Аарскога, подтвержденных идентификацией мутации гена FGD1. Тем не менее, возможно, что некоторые слабо пораженные дети могут быть не распознаны, что затруднит определение истинной частоты этого состояния в общей популяции.

По оценкам, распространенность синдрома Аарскога среди населения земли равна или немного ниже 1 к 25 000.

Диагностика

Диагноз синдрома Аарскога может быть рассмотрен на основании тщательной клинической оценки, детальной истории болезни пациента и семьи, а также определения характерных результатов.

Для подтверждения диагноза доступно молекулярно-генетическое исследование мутаций гена FGD1. Если мутация гена FGD1 не идентифицирована, может быть предложено молекулярно-генетическое тестирование генов, связанных с подобными состояниями, таких как гены ROR2 и WNT5A, связанные с синдромом Робинова (мезомелическая карликовость).

Лечение синдрома Аарскога

Лечение синдрома Аарскога направлено на конкретные симптомы, которые проявляются у каждого ребенка. Лечение может потребовать скоординированных усилий команды специалистов. Педиатрам, хирургам, кардиологам, стоматологам, речевым патологам, специалистам по оценке и лечению проблем со слухом (аудиологи), глазным специалистам и другим медицинским работникам может потребоваться систематическое и всестороннее планирование лечения пострадавшего ребенка.

Операция может быть необходима для лечения специфических врожденных или структурных пороков развития, иногда связанных с синдромом Аарскога (гипоспадия, паховые или пупочные грыжи, крипторхизм, необычно тяжелые черепно-лицевые особенности).

Лица с синдромом Аарскога должны пройти полное обследование глаз и зубов. Сообщалось, что лечение гормоном роста улучшает рост некоторых детей, но необходимо подтверждение, чтобы определить подходящее лечение и ожидания ответа.

Для возможных симптомов развития нервной системы может быть показана нейропсихиатрическая оценка и ввод. Другое лечение симптоматическое и поддерживающее.

Для пострадавших людей и их семей рекомендуется генетическое консультирование, чтобы уточнить генетические и клинические характеристики, наследование и риски рецидива заболевания в их семье.

Прогноз

У большинства пациентов прогноз для жизни хороший. У некоторых людей может наблюдаться легкая умственная отсталость, но дети с этим заболеванием часто имеют хорошие социальные навыки. Также у некоторых мужчин могут быть проблемы с фертильностью.

Схожие с синдромом Аарскога расстройства

Симптомы следующих расстройств могут быть схожими с таковыми при синдроме Аарскога. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики:

Синдром Нунана является относительно распространенным генетическим заболеванием, характеризующимся:

• низким ростом
• дисморфными чертами лица
• врожденным пороком сердца.

Расстройство характеризуется широким спектром симптомов и физических особенностей, которые сильно различаются по степени тяжести. У многих пораженных людей связанные нарушения включают:

• отличительный внешний вид лица;
• широкая или перепончатая шея;
• низкая задняя линия роста волос;
• типичная деформация груди
• низкий рост.

Характерные аномалии головы и лица (черепно-лицевой) области могут включать:

• широко расставленные глаза (глазной гипертелоризм);
• кожные складки, которые могут покрывать внутренние углы глаз (эпикантальные складки);
• опущение верхних век (птоз);
• маленькую челюсть (микрогнатия);
• подавленный носовой корень;
• короткий нос с широким основанием;
• низко посаженные назад повернутые уши.

Также обычно присутствуют отличительные пороки развития скелета, такие как аномалии грудины (грудины), искривление позвоночника (кифоз и/или сколиоз) и вальгусное колено. Многие дети с синдромом Нунана также имеют проблемы с сердцем, такие как обструкция правильного кровотока из нижней правой камеры сердца в легкие (стеноз легочных клапанов).

Дополнительные аномалии могут включать пороки развития определенных кровеносных и лимфатических сосудов, свертываемость крови и дефицит тромбоцитов, трудности в обучении или умеренную интеллектуальную неспособность, неспособность яичек опускаться в мошонку (крипторхизм) к первому году жизни у пораженных мальчиков и/или другие симптомы и признаки.

Синдром Нунана является генетически гетерогенным состоянием, которое может быть вызвано мутациями ряда генов PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1, NRAS, RIT1 и SOS2.

Синдром Робинова — это редкое генетическое заболевание, наследуемое как доминантный и рецессивный признак и характеризующееся:

• невысоким ростом из-за задержек роста после рождения;
• отличительными аномалиями головы и лица;
• дополнительные пороки развития скелета;
• генитальные аномалии.

Черты лица у детей с синдромом Робинова напоминают черты лица восьминедельного плода; в медицинской литературе это состояние часто упоминается как «лицо плода».

Характерные черепно-лицевые особенности могут включать:

• аномально большую голову (макроцефалия) с выпуклым лбом;
• широко расставленные глаза;
• маленький вздернутый нос с ноздрями, расклешенными вперёд;
• затонувший (вдавленный) носовой мост.

Пороки развития скелета могут включать необычно короткие кости предплечья (брахимелия предплечья), аномально короткие пальцы рук и ног, постоянную фиксацию пятого пальца в согнутом положении (клинодактилия), необычно маленькие руки с широкими большими пальцами, порок развития ребра, сколиоз и/или недоразвитие одной стороны костей в средней (грудной) части позвоночного столба (гемивертебра).

Генитальные аномалии, связанные с синдромом Робинова, могут включать аномально маленький пенис (микропенис) и неспособность яичек опускаться в мошонку (крипторхизм) у пораженных мужчин и недоразвитие (гипоплазия) клитора и наружных удлиненных складок кожи с обеих сторон вагинального отверстия (половых губ) у пораженных женщин.

Диапазон и серьезность симптомов варьируются от случая к случаю.

Синдром Робинова является генетически гетерогенным состоянием, которое может быть вызвано мутациями в разных генах, таких как WNT5A, ROR2, DVL3 и DVL1.

Синдром Аарского – чрезвычайно редкое генетическое расстройство. Этот синдром характеризуется задержками роста, которые становятся явными в возрасте около трех лет, аномалиями лица, костно-мышечными и половыми аномалиями, мягкими интеллектуальными проблемами.

Синдром Аарского. Эпидемиология

Синдром Аарского является редким расстройством. В первую очередь, этот синдром развивается у лиц мужского пола. Тем не менее, лица женского пола, которые имеют одну копию гена болезни могут проявлять некоторые из симптомов и проявлений этого расстройства. Как правило, синдром Аарского развивается у 1 на 1 млн человек. Тем не менее, некоторые легкие случаи часто остаются незамеченными, что усложняет определение истинной частоты развития синдрома Аарского.

Синдром Аарского. Причины

Клинические генетические исследования убедительно показали, что синдром Аарского имеет генетическую основу. Этот синдром развивается из-за мутаций в гене, расположенном в локусе Xp11.21.

Синдром Аарского. Похожие расстройства

Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на те, которые развиваются у лиц с сидромом Аарского:

• Синдром Нунан – генетическое расстройство. Дебют этого расстройства отмечается уже при рождении. Расстройство характеризуется широким спектром симптомов и физических особенностей разной степени тяжести. Основные симптомы и проявления включают: характерный внешний вид лица, широкая или перепончатая шея, низкая задняя линия роста волос, типичная деформация грудной клетки и низкорослость. Характерные нарушения головы и лица (черепно-лицевой области) могут включать в себя: широко расставленные глаза (гипертелоризм), складки кожи, которые могут покрыть внутренние углы глаз, опущенные верхние веки (птоз), небольшие челюсти (микрогнатия), депрессии носа, короткий нос с широким основанием и низкорасположенные уши. Отличительные скелетные аномалии также присутствуют, например, аномалии грудины, искривление позвоночника (кифоз и / или сколиоз). Многие дети, с синдромом Нунан, также имеют проблемы с сердцем.
• Синдром Робинова – чрезвычайно редкое наследственное расстройство. Оно характеризуется легкой или умеренной низкорослостью, отличительными аномалиями головы и лица (черепно-лицевой области), дополнительными скелетными аномалиями и / или аномалиями половых органов. Пороки развития скелета могут включать в себя: необычайно короткие предплечья, аномально короткие пальцы рук и ног, клинодактилия, необычно маленькие руки с широкими пальцами, пороки развития ребер, сколиоз и / или недоразвитие грудной части позвоночника.
• Синдром «LEOPARD». «LEOPARD» – это акроним, им описывают характерные аномалии: (L) темные пятна на коже, (Е) нарушения сердечной проводимости, (O) гипертелоризм, широко расставленные глаза, (Р) обструкция нормального оттока крови из нижней правой камеры (желудочка) сердца, (A) аномалии гениталий, (R) невысокий рост и (D) потеря слуха из-за неисправности внутреннего уха (сенсоневральная глухота).

Синдром Аарского. Симптомы и проявления

В первую очередь, синдром Аарского развивается у детей мужского пола. Большинство из таких детей будут демонстрировать характерный набор лицевых, скелетных и половых аномалий. В некоторых случаях, лица женского пола могут быть носителями и в этом случае, они могут развить легкую форму этого синдрома. Симптомы и проявления могут варьироваться от случая к случаю. Мальчики с синдромом Аарского часто имеют округлое лицо с широким лбом. Дополнительные лицевые особенности включают в себя: широко расставленные глаза (гипертелоризм), опущенные веки (птоз), косые глазные щели, маленький нос с антеверсией ноздрей, неразвитость верхней челюсти, аномально длинная канавка в верхней губе и широкая переносица. Небольшое количество пациентов также могут иметь различные аномалии ушей и зубов. К таким нарушениям можно отнести низкорасположенные уши и утолщенные, мясистые мочки ушей («серьги»). Что касается зубов, то у некоторых детей могут отсутствовать некоторые из них, могут фиксироваться задержки в прорезывании зубов и недоразвитие эмали.

Мальчики с синдромом Аарского развивают характерные пороки костной системы, включая непропорциональную низкорослость, широкие, короткие руки и ноги с короткими пальцами (брахидактилия) с постоянной фиксацией пятого пальца в согнутом положении (клинодактилия) и с широкими плоскими (в форме луковицы) пальцами. Кроме того, дети могут иметь выступы некоторых участков толстой кишки через аномальное отверстие в мышечной стенке брюшной полости (грыжа) и заметный пупок. Около 50% людей с синдромом Аарского имеют аномалии позвоночника, такие как: неполное закрытие костей позвоночника (расщепление позвоночника), слияние верхних костей позвоночника (шейных позвонков), одонтоидная гипоплазия.

Что касается мочеполовой системы, то тут можно выделить аномальные складки кожи вокруг основания пениса, гипоспадия, расщепление мошонки. Мягкие задержки в развитии также встречаются в некоторых случаях, но это не соответствует особенности этого синдрома.

Дополнительные проявления также могут возникать, но реже. К ним относятся: врожденные пороки сердца, ненормальное искривление позвоночника (сколиоз), дополнительная пара ребер, волчья пасть и / или заячья губа, короткая шея. Дополнительные аномалии глаз также могут присутствовать, в том числе косоглазие, дальнозоркость и паралич отдельных мышц глаза (офтальмоплегия).

Синдром Аарского. Диагностика

Диагноз синдрома Аарского ставится на основе тщательного клинического обследования, изучении подробной истории пациента и идентификации характерных проявлений.

Синдром Аарского. Лечение

Лечение синдрома Аарского только симптоматическое и поддерживающее. Хирургическое вмешательство может быть необходимо для исправления конкретных врожденных пороков развития или структурных аномалий, которые могут быть связаны с синдромом Аарского. Лица с этим синдромом должны пройти полное обследование глаз и зубов.