Синдром ретиноевой кислоты что это

Механизм действия

Несмотря на то, что третиноин активирует три члена ядерных рецепторов ретиноидной кислоты (RAR-альфа, RAR-бета и RAR-гамма), которые могут изменять экспрессию генов, последующий синтез белка и эпителиальный рост и дифференцировку клеток, все еще не было установлено, опосредованы ли клинические эффекты третиноина активацией рецепторов ретиноевой кислоты и другими механизмами.

Третиноин крем

Третиноин наиболее часто используется для лечения акне. Это первый ретиноид, разработанный специально для такого использования. Третиноин является наиболее изученным ретиноидом, используемым для лечения фотостарения. Иногда он используется в качестве средства против выпадения волос и входит в состав многих коммерческих продуктов для замедления старения кожи и избавления от морщин. Третиноин также используется для лечения и уменьшения появления растяжек за счет увеличения производства коллагена в коже.
Третиноин под маркой Vesanoid используется для лечения, по меньшей мере, одной из форм рака (острый промиелоцитарный лейкоз, называемый также острый миелоидный лейкоз подтипа М3), как правило, совместно с другими лекарственными препаратами, вызывая дифференцировку незрелых промиелоцитов (т.е. их превращение в зрелые промиелоциты). Лейкемия связана с развитием высоко пролиферативных незрелых клеток; ретиноевая кислота обеспечивает функциональное развитие этих клеток, что, в результате, помогает бороться с этой болезнью. Препарат обычно принимают в течение 15 дней каждые три месяца в дозе около 8-10 10 мг капсул в день.

Клиническая фармакология

Успешное лечение Третиноином острого промиелоцитарного лейкоза (APL) является прорывом в лечении APL, поскольку большинство случаев APL связано с хромосомной транслокацией хромосом 15 и 17, что приводит к генетическому слиянию гена рецептора ретиноевой кислоты (RAR) с геном промиелоцитарного лейкоза (PML). Белок PML-RAR отвечает за предотвращение дифференцировки незрелых миелоидных клеток в более зрелые клетки. Такая дифференцировка, как полагают, вызывает развитие лейкемии. ATRA действует на PML-RAR, устраняя возможность такой дифференцировки, в результате чего незрелые промиелоциты дифференцируются в нормальные зрелые клетки крови, и таким образом, уменьшается количество промиелоцитов.

Побочные эффекты тренионина

При использовании тренионина на пораженных участках кожи могут наблюдаться сухость или повышенная чувствительность к солнечному свету. У более чувствительных пациентов могут также проявляться такие побочные эффекты, как покраснение, шелушение, зуд и жжение кожи. Лучше всего использовать третиноин, постепенное увеличивая частоту и количество принимаемого вещества, так как это будет способствовать адекватному приспособлению кожи к препарату. При прохождении курса лечения пациентам необходимо соблюдать осторожность и следовать рекомендациям своего врача.
При приеме этого продукта может наблюдаться повышение риска солнечных ожогов; при его приеме следует соблюдать осторожность (загорать в тени, использовать солнцезащитный крем и т.д.), чтобы защитить обработанную им кожу от чрезмерного ультрафиолетового излучения.
Поскольку использование третиноина может вызывать истончение кожи, пациентам, использующим препарат, настоятельно рекомендуется воздержаться от восковой депиляции. Иначе вместе с воском человек рискует удалить и верхний уровень эпителия (кожи), в результате чего на несколько дней ноги будут красными, воспаленными и чувствительными к боли. Использование пинцета или эпиляция является более предпочтительным вариантом для удаления волос. Рекомендуемый срок для начала восковой депиляции после использования третиноина варьируется в различных источниках, и составляет от пяти дней до трех месяцев. Пациентам следует проконсультироваться с косметологом и дерматологом, чтобы обсудить лучшие варианты удаления волос во время или после использования третиноина.

Использование при лейкозе

У пациентов с острой промиелоцитарной лейкемией может возникать осложнение – синдром ретиноевой кислоты. Это заболевание связано с развитием диспноэ, лихорадки, увеличением веса, периферическим отеком и лечится дексаметазоном. Этиология синдрома ретиноевой кислоты связана с синдромом повышенной проницаемости капилляров в результате высвобождения цитокинов из дифференцирующих промиелоцитов.

Тератогенность

Вещество является тератогеном, следовательно, может вызывать врожденные дефекты. Испытания показали увеличение аномалий плода черепа у крыс. Беременные женщины или женщины, которые могут или хотят забеременеть, должны избегать любого использования препарата. Его тератогенный эффект вызван влиянием экзогенной ретиноевой кислоты на сигнализацию эндогенной ретиноевой кислоты, которая играет важную роль в формировании развивающегося эмбриона. Однако риски использования третиноина для плода ограничены.

Использования в исследованиях

В исследовании, опубликованном в Европейском журнале респираторных заболеваний в 2002 году, было высказано предложение, что третиноин может ликвидировать последствия эмфиземы у мышей, возвращая эластичность (и регенерацию легочной ткани через посредничество гена) в альвеолы. Исследователи предположили, что тренионин может оказаться перспективным средством для лечения эмфиземы у человека. Тем не менее, в ходе последующего исследования 2006 года были обнаружены убедительные результаты («не окончательная клиническая польза») витамина А (ретиноевой кислоты) в лечении эмфиземы у людей. Для того, чтобы сделать окончательные выводы, необходимо провести дальнейшие исследования на этот счет.

Доступность:

Последняя актуализация описания производителем 31.08.2010

Действующее вещество:

Третиноин* (Tretinoin*)

АТХ

L01XX14 Третиноин

Фармакологическая группа

• Противоопухолевые средства [Другие противоопухолевые средства]

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• C92 Миелоидный лейкоз [миелолейкоз]
• C92.4 Острый промиелоцитарный лейкоз

Состав и форма выпуска

во флаконах темного стекла по 100 шт., в пачке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы

Мягкие желатиновые капсулы овальной формы, одна половина капсулы — желто-оранжевого цвета, непрозрачная; другая половина — красновато-коричневого цвета, непрозрачная.

Содержимое капсул — суспензия от желтого до зеленовато-желтого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противоопухолевое.

Фармакодинамика

Полностью транс-ретиноевая кислота — природный метаболит ретинола, принадлежащий к классу ретиноидов, который включает природные и синтетические аналоги. Исследования in vitro показали, что транс-ретиноевая кислота индуцирует дифференциацию и подавляет пролиферацию трансформированных клеток гемопоэза, в т.ч. при миелолейкозах у человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ) может заключаться в изменении связывания транс-ретиноевой кислоты с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты (РРК), причем α-рецептор ретиноевой кислоты также изменяется вследствие слияния с белком PML.

Фармакокинетика

Полностью транс-ретиноевая кислота — эндогенный метаболит витамина А, в норме присутствующий в плазме. После перорального приема транс-ретиноевая кислота хорошо всасывается. Cmax в плазме крови достигается через 3 ч. Всасывание транс-ретиноевой кислоты сильно колеблется как у разных, так и у одного и того же больного. Транс-ретиноевая кислота сильно связывается с белками плазмы. После достижения пика плазменная концентрация снижается, средний T1/2 составляет 0,7 ч. После однократного приема 40 мг препарата концентрация в плазме возвращается к эндогенному уровню через 7–12 ч. При многократном приеме кумуляции полностью транс-ретиноевой кислоты не происходит, в тканях препарат не задерживается.

Основным путем элиминации (60%) является выведение через почки в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации. Полностью транс-ретиноевая кислота изомеризуется в 13-цис-ретиноевую кислоту и окисляется до 4-оксиметаболитов. Они имеют более продолжительный период полувыведения, чем транс-ретиноевая кислота, и могут в небольших количествах кумулироваться.

При длительном приеме концентрация препарата в плазме может значительно снижаться, возможно, вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р 450, что увеличивает клиренс и уменьшает биодоступность препарата после перорального приема.

Необходимость коррекции дозы у больных с нарушением функции почек или печени не исследовалась.

Показания препарата Весаноид

Индукция ремиссии при ОПМЛ (классификация по FAB — AML-M3) как у ранее не леченных больных, так и у больных с рецидивами или рефрактерных к стандартной химиотерапии (дауномицин и цитарабин или их аналоги).

Противопоказания

повышенная чувствительность к препарату;

беременность;

кормление грудью;

одновременный прием витамина А.

С осторожностью — одновременный прием тетрациклинов, антифибринолитических препаратов, мини-пилей с прогестероном.

Применение при беременности и кормлении грудью

Все нижеперечисленные меры должны рассматриваться во взаимосвязи с тяжестью заболевания и неотложностью терапии.

Полностью транс-ретиноевая кислота оказывает тератогенный эффект. Она противопоказана женщинам, которые уже беременны. Если беременность возникает в тот период, когда женщина принимает полностью транс-ретиноевую кислоту, независимо от дозы и продолжительности лечения, существует очень высокий риск рождения ребенка с пороками развития. Лечение полностью транс-ретиноевой кислотой назначают пациенткам детородного возраста только в том случае, если удовлетворяются каждое из следующих условий:

— больная информирована врачами об опасности при возникновении беременности в ходе и в течение 3 мес после лечения полностью транс-ретиноевой кислотой;

— больная желает применять обязательные меры контрацепции.

Абсолютно необходимо, чтобы каждая пациентка детородного возраста, получающая третиноин, использовала эффективные противозачаточные меры в процессе лечения и в течение 3 мес после завершения лечения полностью транс-ретиноевой кислотой.

Во время лечения следует проводить обследования на беременность не реже 1 раза в месяц.

Если, несмотря на эти меры предосторожности, в ходе лечения третиноином или в пределах одного месяца после отмены препарата возникла беременность, риск рождения ребенка с пороками развития очень высок, особенно если полностью транс-ретиноевая кислота была назначена в I триместре беременности.

Если начата терапия полностью транс-ретиноевой кислотой, кормление грудью следует прекратить.

Побочные действия

При лечении рекомендованными дозами полностью транс-ретиноевой кислоты самыми частыми побочными действиями были симптомы гипервитаминоза А, которые возникают при использовании всех других ретиноидов.

Кожа и слизистые оболочки: сухость кожи, эритема, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, алопеция, хейлит, сухость слизистых оболочек полости рта, носа, конъюнктивы и других слизистых, с признаками воспаления или без, в редких случаях — образование язв на слизистой оболочке половых органов, синдром Свита, узловатая эритема

ЦНС: головная боль, внутричерепная гипертензия (главным образом, у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность сознания, тревога, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, слабость.

Органы чувств: нарушения зрения и слуха.

Костно-мышечная система: боли в костях, боли в грудной клетке, в редких случаях — миозит.

ЖКТ: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, запор, снижение аппетита, панкреатит.

Нарушения со стороны обмена веществ, печени и почек: повышение концентрации триглицеридов, холестерина, креатинина в сыворотке крови, повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ); отдельные случаи гиперкальциемии.

Органы дыхания: плевральный выпот, одышка, дыхательная недостаточность, бронхоспазм.

Сердечно-сосудистая система: нарушения ритма, приливы, отеки, отдельные случаи тромбоза.

Система кроветворения: редкие случаи тромбоцитоза, выраженной базофилии с клинически проявляющейся гипергистаминемией или без нее, главным образом, у пациентов с редким вариантом ОПМЛ с базофильной дифференциацией.

Решение о прерывании или продолжении терапии должно основываться на оценке соотношения преимуществ лечения и степени тяжести побочных эффектов.

Синдром ретиноевой кислоты при ОПМЛ: У многих больных ОПМЛ (до 25%) на фоне лечения третиноином возникает синдром ретиноевой кислоты (СРК). CРК характеризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс-синдромом, возникновением легочных инфильтратов, артериальной гипотонии, плеврального и перикардиального выпота, отеков, увеличения массы тела, печеночной, почечной и полиорганной недостаточности. СРК нередко сопровождается гиперлейкоцитозом и может привести к летальному исходу (см. «Меры предосторожности»).

Информация о применении третиноина у детей ограничена. Есть сообщения об учащении токсических явлений у детей, получающих третиноин, в частности, внутричерепной гипертензии.

Взаимодействие

Поскольку полностью транс-ретиноевая кислота метаболизируется печеночной системой цитохрома Р450, существует возможность изменения фармакокинетики одновременно принимаемых препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной системы. К ЛС, стимулирующим активность печеночных ферментов системы Р450, относятся рифампицин, ГКС, фенобарбитал и пентобарбитал. ЛС, подавляющие активность печеночных ферментов системы Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин. Данных, которые бы свидетельствовали об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном применении с полностью транс-ретиноевой кислотой, нет. Сведения о возможных фармакокинетических взаимодействиях между полностью транс-ретиноевой кислотой и дауномицином и цитарабином отсутствуют.

Антифибринолитические средства, такие как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин: у больных, одновременно получающих полностью транс-ретиноевую кислоту и антифибринолитические препараты, описаны редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом. При назначении полностью транс-ретиноевой кислоты вместе с этими препаратами необходимо соблюдать осторожность.

Малые дозы прогестагенов («мини-пили»): полностью транс-ретиноевая кислота уменьшает противозачаточную эффективность этих препаратов.

Тетрациклины: системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда также могут повышать внутричерепное давление, их не следует назначать одновременно с полностью транс-ретиноевой кислотой.

Витамин А: как и другие ретиноиды, полностью транс-ретиноевую кислоту не следует применять в сочетании с витамином А из-за усиления симптомов гипервитаминоза А.

Способ применения и дозы

Внутрь. Суточная доза составляет 45 мг/м2 в два приема. Для взрослых это равняется примерно 8 капс. Для детей рекомендуется та же доза, если только не возникают тяжелые токсические явления; в частности, дозу необходимо снизить, если у ребенка появляются выраженные головные боли.

Лечение нужно продолжать от 30 до 90 дней до достижения полной ремиссии. После этого следует немедленно перейти на стандартную схему консолидирующей химиотерапии, например три курса даунорубицина и цитарабина с интервалом 5–6 нед.

Если ремиссия наступила при монотерапии Весаноидом, изменять его дозу при подключении химиотерапии не нужно.

Дозирование в особых случаях

В связи с отсутствием фармакокинетических данных Весаноида у больных с  почечной и/или печеночной недостаточностью дозу препарата для данной категории больных необходимо уменьшить на 25 мг/м2.

Передозировка

Передозировка третиноина будет проявляться обратимыми симптомами, характерными для гипервитаминоза А. Доза, рекомендованная для больных ОПМЛ, составляет 1/4 дозы, максимально переносимой пациентами с сóлидными опухолями, и является меньшей, чем максимально переносимая доза для детей.

Специфического лечения передозировки нет, однако важно, чтобы больной был помещен в гематологическое отделение.

Меры предосторожности

У больных с гиперлейкоцитозом, возникающим на фоне монотерапии третиноином, профилактика СРК заключается в подключении полнодозной химиотерапии антрациклинами при контроле уровня лейкоцитов. В настоящее время рекомендуется следующая схема терапии:

— немедленное начало лечения, если в момент диагноза или в любое время на фоне комбинированной терапии полностью транс-ретиноевой кислотой и химиотерапией число лейкоцитов превышает 5000 в 1 мкл;

— подключение полнодозной химиотерапии к лечению Весаноидом у больных с числом лейкоцитов менее 5000 в 1 мкл к моменту диагноза, если лейкоцитоз возрастает до ≥6000 в 1 мкл — на 1–6 дни лечения, ≥10 000 в 1 мкл — на 7–10 дни лечения и ≥15 000 в 1 мкл — на 11–28 дни лечения;

— при возникновении самых ранних признаков СРК необходимо начать курс лечения дексаметазоном (по 10 мг через каждые 12 ч в течение максимум 3 дней или до купирования СРК);

— при умеренном и тяжелом течении СРК необходимо рассмотреть вопрос о временном прерывании терапии полностью транс-ретиноевой кислотой.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении больных комбинацией Весаноида и антифибринолитических препаратов, таких как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота или апротинин поскольку в первый месяц терапии существует риск тромбоза (см. «Взаимодействия»).

Полностью транс-ретиноевая кислота должна назначаться только больным ОПМЛ под тщательным наблюдением врача гематолога или врача онколога.

В ходе лечения больных ОПМЛ третиноином должны проводиться поддерживающие мероприятия, например профилактика кровотечения и противоинфекционная терапия. Необходимо часто контролировать картину крови, показатели свертывания, функцию печени и концентрации триглицеридов и холестерина.

Влияние на способность к вождению транспорта и работу с машинами и механизмами

При лечении полностью транс-ретиноевой кислотой эта способность может быть нарушена, особенно если у больных появляется головокружение или сильные головные боли.

Условия хранения препарата Весаноид

В защищенном от света месте, в плотно закрытой упаковке, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Весаноид

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Инструкция по медицинскому применению