Синдром пустого фолликула как лечить

Весной прошлого года моя хорошая знакомая выслушала в кабинете врача приговор: своих детей не будет, не добивайте гормонами организм, милочка, берите ребенка из детдома. Причина – отсутствие яйцеклеток во всех 15-ти взятых в протоколе ЭКО фолликулах. Сказать, что знакомая была расстроена – не сказать ничего…

Через 11 месяцев счастливая знакомая принесла показать врачу двухнедельную дочку. Что это? Чудо? Нет.

Это синдром «пустых» фолликулов — состояние, при котором в созревшем фолликуле без явных патологий не оказывается яйцеклетки — фолликул «пустой». Слово «пустые» взято в кавычки не просто так. Ведь в большинстве случаев речь идет не о действительном отсутствии ооцита, а о некачественно собранном и исследованном материале, а также погрешностях ведения протокола ЭКО.

Впервые синдром «пустых» фолликулов (СПФ) был описан в 1986 году Каролиной Кулам (Carolyn B. Coulam) сотоварищи. Выделяют два типа синдрома: истинный и ложный. Если в день забора фолликулов уровень β-ХГЧ достаточен, то диагностируют истинный синдром (ИСПФ) , если β-ХГЧ понижен, то ложный. Механизмы развития СПФ остаются неясными, а многие репродуктологи даже не знают о его существовании и тем более о тактике ведения таких пациенток. От 2 до 7% протоколов ЭКО заканчиваются с подобным диагнозом.

Но необходимо заметить, что точно определить наличие именно СПФ у пациентки на данном этапе развития медицины невозможно. Ведь для этого надо точно исключить:

плохой ответ яичников на стимуляцию;
преждевременную овуляцию;
сбои в усвояемости ХГЧ;
преждевременное старение яичников;
патологии созревания фолликулов в естественных циклах;
дефекты в развитии и созревании самих яйцеклеток;
гормональные сбои, вызванные ударными дозами препаратов в протоколе.

Именно поэтому многие исследователи в области репродукции человека и вовсе не признают существование такого синдрома как отдельного состояния. Попытки подтвердить развитие синдрома с помощью УЗИ и получить типичную картину не были доведены до практических рекомендаций, так как отсутствовало подтверждение результата с помощью пункции.

Причины синдрома «пустых» фолликулов:

генетические дефекты, например сидром Тернера;
неверное время введения триггера овуляции ХГЧ (вводить препарат надо за 36 часов до ожидаемой овуляции);
неправильно подобранная доза ХГЧ (как правило, слишком маленькая);
некачественный препарат ХГЧ;
неверно подобранный протокол ЭКО;
неправильная техника забора и промывки собранного материала.

Что делать, если у вас пустые фолликулы? Исходя из причин возникновения выбирают дальнейшую тактику ведения пациентки. Как правило, меняют тип препаратов в протоколе (с антагонистов на агонисты ГнРГ и наоборот), дозу и партию ХГЧ, удлиняют время между запуском овуляции и пункцией. Иногда вместо ХГЧ для дозревания ооцитов используют агонисты ГнРГ (например, диферелин). Повторные случаи СПФ редки, менее 1%.

Прогнозирование развития такого состояния возможно. Предположение делается на основании анализов на гормоны. Забор крови осуществляется на 1-3 день менструального цикла. Результаты подставляются в формулу:

ехр(Koef)/(1+ехр(Кoef)), (1)

где exp() – экспоненциальная функция, Koef – коэффициент, рассчитываемый по формуле:

0,423 + 0,02×ЛГ — 0,189×ФСГ — 0,421×Е2 + 0,3×Р1 — 0,987×Ts, (2)

где

ЛГ — уровень лютеинизирующего гормона, МЕ/л;
ФСГ — уровень фолликулостимулирующего гормона, МЕ/л;
Е2 — уровень эстрадиола, нмоль/л;
Р1 — уровень прогестерона, нмоль/л;
Ts — уровень тестостерона, нг/мл.

Если число, полученное по формуле (1), меньше 0,5 – то синдром «пустых» фолликулов возможен.

СПФ все еще ждет полноценного исследования и разработки четких критериев диагностики и предотвращения развития. Пока все, чем могут помочь репродуктологи – предложить повторный протокол ЭКО.

Источник

О синдроме пустых фолликулов говорят в том случае, если в фолликулярной жидкости отсутствуют ооциты.

Впервые синдром был описан американскими учеными в 1986 году. По данным литературы, вероятность того, что яйцеклетка не будет обнаружена, варьирует от 0,2% до 7%. Несмотря на достаточно давнее «открытие» СПФ, однозначные причины этого состояния определить удается не во всех случаях. Соответственно, и подходы для исключения этого состояния не всегда ясны.

Давайте более подробно остановимся на факторах, которые наиболее часто сочетаются с СПФ и могут провоцировать развитие синдрома.

Нужна консультация специалиста?

Погрешности при введении триггера овуляции

К счастью, этот фактор в дальнейшем легко предотвратить.

Иногда недочеты связаны со слишком поздним введением препарата (когда ооцит не успевает пройти необходимые этапы развития), в результате чего время между введением препарата и пункцией фолликула гораздо меньше рекомендуемых 36-40 часов.

В других ситуациях может иметь место неаккуратное введение триггера овуляции, когда в результате утери некоторого количества препарата вводится гораздо меньшая доза.

Еще одна возможная ситуация — плохое качество препарата из-за изменения условий его хранения или нарушения технологии производства. В результате нужного воздействия на организм не происходит. Также нельзя исключить колебание уровня активности гормона в препаратах одной партии.

Определенные изменения в работе яичников (синдром поликистозных яичников, истощение яичников)

При СПКЯ часть фолликулов может не содержать яйцеклеток. К счастью, ситуация, когда ооциты не удается получить совсем, возникает очень редко. Не исключено, что вместо фолликулов созревают функциональные кисты яичников, которые в ходе УЗИ не всегда отличимы от доминантных фолликулов.

Истощение яичников может происходить в результате:

генетических особенностей организма (часто наблюдается наследственный характер данного состояния, когда у бабушки и у мамы рано наступает менопауза);
любых оперативных вмешательств на яичниках (удаление кисты, клиновидная резекция), когда их функция нарушается вследствие механического воздействия;
возрастного фактора. В частности, у женщин, приближающихся к 40 годам, часто выявляется снижение функции яичников по УЗИ или гормональному профилю. Такие изменения можно отметить даже с 30 лет.

В этой ситуации получить дополнительную информацию позволяет уровень АМГ. Чем меньше его концентрация (особенно менее 1,0 нг/мл), тем больше вероятности, что фолликул созреет без яйцеклетки.

Генетические факторы

Есть данные о взаимосвязи СПФ и кариотипа или наличия мутации в гене лютеинизирующего гормона. Часто анализ крови на кариотип сдается на этапе подготовки к программе ЭКО, что позволяет заранее увидеть отклонения и спланировать правильный подход к лечению бесплодия.

Было проведено исследование экспрессии определенных генов в клетках гранулезы пациенток с данным синдромом. Авторы заключили, что отсутствие ооцитов при пункции может быть объяснено нарушением экспрессии генов, ответственных за апоптоз, пролиферацию и дифференцировку клеток.

Особенности реакции яичников на конкретный вид протокола или реакции организма женщины на гормональные препараты в целом

Не исключено повреждение механизмов нормального фолликулогенеза, нетипичная реакция на введение овуляторной дозы хорионического гонадотропина человека, индивидуальные особенности метаболизма ХГ.

В данной ситуации врачом предлагается другой протокол ЭКО (известно большое количество различных схем, поэтому индивидуальный подход возможен в любой ситуации).

Второй вариант – изменить триггер финального созревания ооцитов. Возможна как смена препарата, так и использование двойного триггера.

В тех случаях, когда смена препаратов не помогла добиться желаемой цели, имеет смысл попробовать получить яйцеклетку без гормональной стимуляции, то есть в естественном цикле.

Влияние внешних негативных факторов на процессы созревания фолликулов в яичниках

Известно, что процесс формирования пула фолликулов в яичниках начинается за несколько месяцев до того момента, как врач увидит растущий фолликул в конкретном менструальном цикле. Если допустить, что на самом раннем этапе развития яйцеклетки на нее было оказано повреждающее воздействие, на выходе можно получить совсем не тот эффект, которого мы ожидали. В качестве негативных факторов выступают различные воздействия внешней среды на организм: излучение, состав используемой пищи, перенесенные инфекционные заболевания и другие причины, которые не всегда получается объективно выявить.

В такой ситуации рекомендуется сделать перерыв в программах ЭКО примерно на 3 месяца и повторить лечение с учетом дополнительных рекомендаций.

Особенности проведения трансвагинальной пункции

Такие факторы, как спаечный процесс в малом тазу, миома матки, эндометриоидные кисты яичников и наличие ожирения, могут затруднять проведение пункции фолликулов и получение фолликулярной жидкости. В ряде случаев данное состояние можно скорректировать проведением лечебно-диагностической лапароскопии.

При созревании небольшого количества фолликулов или отсутствии ооцитов после пункции нескольких фолликулов (как правило, данная информация сразу поступает от эмбриологов врачу-репродуктологу, проводящему пункцию) часто проводится промывание доминантных фолликулов специальным раствором, что нередко все-таки позволяет получить ооцит.

Уровень ХГч в день пункции

Ряд исследователей отмечают влияние уровня ХГч в день пункции на риск возникновения СПФ. Если уровень этого гормона меньше определенных показателей (цифры варьируют от 10 до 100 мМЕ/мл), вероятность синдрома пустых фолликулов высока. В таких ситуациях возможно повторное введение ХГ из другой партии с последующей отсроченной аспирацией фолликулов.

Несмотря на многочисленные исследования, до конца понять природу СПФ ученым пока не удалось. Неясными остаются причины повторного возникновения данного синдрома у молодых женщин с хорошим овариальным резервом и отсутствием отклонений в гормональном статусе. В тех ситуациях, когда проведенная терапия не принесла нужного результата, возможность стать мамой может быть реализована с использованием донорской яйцеклетки.

Хотите записаться на прием?

Врачи, выполняющие процедуру

Вернуться к списку

Источник

Наступление зачатия возможно только во время овуляции, наступающей после выхода яйцеклетки из фолликула. Однако иногда в процессе диагностики определяются пустые фолликулы. В них яйцеклетка отсутствует.

Редкий диагноз

Чаще всего такой диагноз слышат пары, которые длительное время не могут зачать ребенка. Ведь именно поэтому они начинают проходить тщательную диагностику для выявления бесплодия, которая включает в себя лабораторные исследования, УЗИ и анализ фолликулярной жидкости.

Врач ЭКо проверяет яйцеклетку Последнее исследование проводится только на уровне ЭКО и является, по мнению медиков, единственной возможностью выявить такую патологию как фолликул без яйцеклетки. Однако и оно часто дает ложные результаты.

По какой причине появляются «пустышки» на яичниках женщины, можно ли устранить эту проблему? И, главное, почему многие медики не признают факт такой патологии?

Почему созревают фолликулы без яйцеклетки

Здоровая женская репродуктивная система работает как отлаженный механизм, ежемесячно «поставляя» зрелые яйцеклетки для оплодотворения. Однако организм – не машина, и ему иногда нужен отдых. Поэтому 1-2 раза в год у молодой здоровой женщины происходят ановуляторные циклы: доминантный фолликул не созревает. Иногда это пустой фолликул без яйцеклетки. И в этом явлении нет никакого отклонения: яичники «отдохнут» и вновь начнут свое естественное функционирование.

Фолликул с яйцеклеткой (схема) К тому же, чем дальше женский возраст от тридцатилетнего рубежа, тем чаще будут случаться такие циклы. Ведь с возрастом организм вырабатывает все меньше половых гормонов, поэтому вырастить полноценную яйцеклетку ему сложнее.

Существует еще ряд причин, почему зреют пустые фолликулы.

Мы уже упоминали о том, что организм женщины функционирует как механизм, в котором все части тесно взаимосвязаны. Команду к началу роста яйцеклеток дает головной мозг. Однако он обязательно «учитывает мнение» органов, вырабатывающих гормоны: яичников, надпочечников, жировой ткани.

Следовательно, причины появления «пустышек» кроются в таких факторах:

Поликистоз;
Ожирение;
Эндометриоз;
Синдром преждевременного старения яичников;
Проблемы генетического характера;
Спайки.

Особенно хочется отметить влияние стрессовых ситуаций на работу репродуктивной системы. Женщины очень эмоциональны, поэтому любые ссоры, переживания и волнения обязательно скажутся на работе их яичников. В этом случае мозговой центр посылает сигнал блокировать рост половых клеток, вследствие чего созревшие полноценные фолликулы остаются пустыми.

Как правило, такая проблема после восстановления психологического комфорта и устранения сопутствующих заболеваний решаются благополучно. Однако ситуация обстоит сложнее, когда «пустышки» диагностируют после стимуляции яичников.

Синдром пустого фолликула

Термин «синдром пустых фолликулов» был введен в обиход и детально описан только в 1986 году. Каролина Колам с коллегами определила, что иногда длительное отсутствие зачатия связано с отсутствием яйцеклетки в фолликуле. Однако механизм этого процесса они объяснить не смогли. Более того, ответ на этот вопрос не нашла и современная медицина. Ведь подтвердить синдром пустого фолликула можно только после того, как будут исключены такие важные факторы:

Синдром Тернера. Патология представляет собой полное отсутствие яйцеклеток на протяжении всего репродуктивного цикла женщины. Этот синдром диагностируется крайне редко, однако исключать его нельзя.
Неправильно выбранное время для введения ХГЧ (хорионический гонадотропин человека). Это лекарство вводят для того, чтобы лопнул созревший фолликул. В данном случае речь идет о врачебной ошибке, когда препарат вводят не за 36 часов до овуляции, а значительно раньше. То есть у яйцеклетки не было времени, чтобы полностью созреть.
Ошибки в дозировке ХГЧ. Определяют это нарушение, исходя из неравномерности «жизнедеятельности» яйцеклетки. Часть фолликулов признают пустыми, а часть содержащими яйцеклетку.
Плохого качества препарат ХГЧ;
Перезревание фолликулов. Если ХГЧ ввелось слишком поздно или в превышенной дозировке, даже созревшие яйцеклетки растворяются, так как фолликулы становятся кистами.
Неправильно подобранный протокол стимуляции яичников;
Нарушение правил забора и промывки полученного материала;
Ранняя овуляция;
Плохое усвоение ХГЧ;
Раннее старение яичников;
Проблемы в созревании и развитии фолликулов в естественном цикле;
Дефектные изменения в развитии яйцеклетки;
Гормональные нарушения, возникшие из-за больших доз лекарственных средств, прописанных в протоколе;
Чрезмерные физические и психо-эмоциональные нагрузки, неправильное распределение часов отдыха и работы, неполноценное питание;
Необъяснимые причины, когда все возможные провоцирующие факторы исключены, а фолликулы вырастают «пустышками».

Пункция на ЭКО Из-за влияния на процесс созревания яйцеклетки многочисленных сторонних факторов многие специалисты в репродуктивной области не признают синдром пустых фолликулов в качестве отдельной патологии. Ведь многочисленные попытки подтвердить наличие и клиническую картину его развития с помощью диагностики УЗИ не увенчались успехом. Только пункция с исследованием фолликулярной жидкости может с точностью диагностировать наличие пустого фолликула.

Результаты данного исследования специалисты разделяют на две группы: истинный синдром и ложный.

Истинным синдромом пустого фолликула считают невозможность получить яйцеклетку из зрелых фолликул при условии их правильного развития и оптимального уровня β-ХГЧ в день стимуляции.

Ложным считают синдром, при котором в фолликуле нет яйцеклетки из-за низкого уровня β-ХГЧ. Падение показателя может быть связано с ошибками при его введении или же низкой активности биологического характера.

— В данном случае общая рекомендация – обсудите проблему со своим лечащим врачом, — говорит акушер-гинеколог, врач вышей категории, кандидат медицинских наук, директор семейной клиники «Репромед» Елена Канаева. — Как правило, имеет место снижение фолликулярного резерва, в том числе и связанное с возрастными изменениями в гормональной регуляции цикла. Оценивается фолликулярный резерв яичников и базовые показатели гормонального профиля – ФСГ, ЛГ, АМГ в первые дни цикла. Вопросы донорских программ решаются с врачом индивидуально.

Это не приговор

Может ли фолликул без яйцеклетки быть приговором, который навсегда лишит женщину надежды на радость материнства?

К счастью, нет. Опытный специалист в области репродуктивной медицины, как правило, находит выход из ситуации. В первую очередь, речь пойдет об изменении тактики лечения и стимулирования яичников. Чаще всего меняют вид лекарственных препаратов в протоколе. Например, если применялись антагонисты, их меняют на агонисты ГнРГ.

Также корректируют дозировку и меняют используемую партию препарата. Интервал между пункцией и стимулированием овуляции удлиняют. Используют методику промывания яичников.

Повторное диагностирование синдрома пустых фолликулов встречается очень редко. Но даже в этом случае отчаиваться не стоит: современная репродуктивная медицина позволяет женщине стать матерью с помощью донорской яйцеклетки.

Фолликулы без яйцеклетки – редкое явление для юных девушек. Однако для дам в возрасте эти изменения в функции яичников становятся закономерностью.

Опытный врач, который готовит женщину к процедуре искусственного оплодотворения, должен рассказать пациентке о возможности возникновения такой «внештатной ситуации». Объяснить возможные причины этого явления и способы их преодоления. Женщине после озвученного неутешительного диагноза нужно сохранять душевное спокойствие, не паниковать, ведь измененная схема лечения и соблюдение всех рекомендаций доктора обязательно помогут ей стать матерью.

Источник

Авторы
Резюме
Файлы
Ключевые слова
Литература

Попова Ж.Ю.

Овсянникова Т.В.

Морозов В.В.

1 Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук

Синдром «пустых» фолликулов является одним из серьёзных осложнений при проведении вспомогательных репродуктивных технологий. Принято различать истинный и ложный синдромы, характеризующиеся различными подходами к лечению и профилактике. Чёткие общепринятые указания по коррекции синдрома «пустых» фолликулов отсутствуют. Очевидно, это связано с недостаточными знаниями в области этиологии и патогенеза синдрома «пустых» фолликулов, особенно на фоне относительно малой частоты встречаемости заболевания, недостаточностью изученностью фолликуло- и оогенеза. Современные представления о причинах заболевания, его факторах риска могут определить успехи в борьбе с данным осложнением у пациенток в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Наиболее систематизированные наблюдения и богатый клинический опыт накоплены и изложены в иностранной литературе. В обзоре представлен анализ частоты встречаемости, факторов риска и предполагаемых терапевтических стратегий в отношении синдрома «пустых» фолликулов.

яйцеклетка

вспомогательные репродуктивные технологии

синдром «пустых» фолликулов

гонадотропины

1. Клепикова А.А., Сагамонова К.Ю., Палиева Н.В., Тян Ю.А., Каргина О.С., Азарова Т.Е. Критерии фертильности пациенток с синдромом «пустых» фолликулов в программах вспомогательных репродуктивных технологий // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2008. – № 3. – С. 25-28.

2. Протопопова Н.В., Дружинина Е.Б., Болдонова Н.А., Одареева Е.В. Факторы риска и пути к преодолению синдрома «пустых» фолликулов // Международный научно-исследовательский журнал. – 2013. — № 7-5 (14). — С. 25-28.

3. Самулыжко В.С., Коган И.Ю. Синдром «пустых» фолликулов в программах вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы) // Проблемы репродукции. – 2013. — № 2.0. – С. 66-70.

4. Agarwal A. Antral follicle count in normal (fertility-proven) and infertile Indian women / A. Agarwal, A. Verma, S. Agarwal // Indian J. Radiol. Imaging. – 2014. – Vol. 24, № 3. – Р. 297-302.

5. Aktas M., Beckers N.G., van Inzen W.G., Verhoeff A., de Jong D. Oocytes in the empty follicle: a controversial syndrome // Fertil Steril. — 2005. — № 84. – P. 1643–1648.

6. Baum M., Machtinger R., Yerushalmi G.M., Maman E., Seidman D.S., Dor J. et al. Recurrence of empty follicle syndrome with stimulated IVF cycles // Gynecol Endocrinol. — 2012. — № 28. – Р. 293–295.

7. Beck-Fruchter R., Weiss A., Lavee M. et al. Empty follicle syndrome: successful treatment in recurrent case and review of the literature // Hum. Reprod. – 2012. – May; 27 (5). – Р. 1357-1367.

8. Castillo J.C., Garcia-Velasco J., Humaidan P. Empty follicle syndrome after GnRHa triggering versus hCG triggering in COS // J Assist Reprod Genet. – 2012. — № 29. – Р. 249–253.

9. Coskun S., Madan S., Bukhari I., Al-Hassan S., Al-Rejjal R., Awartani K. Poor prognosis in cycles following «genuine» empty follicle syndrome // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. – 2010. — № 150. – Р. 157–159.

10. Coulam C.B., Bustillo M., Schulman J.D. Empty follicle syndrome // Fertil Steril. – 1986. — № 46. – Р. 1153–1155.

11. Desai N., Austin C., AbdelHafez F., Goldfarb J., Falcone T. Evidence of ‘genuine empty follicles’ in follicular aspirate: a case report // Hum Reprod. — 2009. — May; 24 (5). – Р. 1171-1175.

12. Ferraretti A.P., La Marca A., Fauser B.C., Tarlatzis B., Nargund G., Gianaroli L; ESHRE working group on Poor Ovarian Response Definition. ESHRE consensus on the definition of ‘poor response’ to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria // Hum Reprod. – 2011. — Jul; 26 (7). – Р. 1616-1624.

13. Gougeon A. All about follicles // Gynecol. Obstet. Fertil. — 2010. – Vol. 38 (6). — Р. 394.

14. Hirshfeld-Cytron J., Kim H.H. Empty follicle syndrome in the setting of dramatic weight loss after bariatric surgery: case report and review of available literature // Fertil Steril. — 2008. — 90:1199. – Р. 21–23.

15. Hourvitz A., Maman E., Brengauz M., Machtinger R., Dor J. In vitro maturation for patients with repeated in vitro fertilization failure due to “oocyte maturation abnormalities” // Fertil Steril. – 2010. — Jul; 94 (2). – Р. 496-501.

16. Kim J.H., Jee B.C. Empty follicle syndrome // Clin Exp Reprod Med. – 2012. — Dec; 39 (4). – Р. 132–137.

17. Lai Q. The significance of antral follicle size prior to stimulation in predicting ovarian response in a multiple dose GnRH antagonist protocol / Q. Lai, C. Chen, Z. Zhang et al. // Int. J. Clin. Exp. Pathol. – 2013. – Vol. 6, № 2. – Р. 258-266.

18. Lainas et al. Outpatient management of severe early OHSS by administration of GnRH antagonist in the luteal phase: an observational cohort study // Reproductive Biology and Endocrinology. – 2012. — № 10. – Р. 69.

19. Lorusso F., Depalo R., Tsadilas S., Caradonna F., Di Gilio A., Capotorto M.T. et al. Is the occurrence of the empty follicle syndrome a predictor that a subsequent stimulated cycle will be an unfavourable one? // Reprod Biomed Online. – 2005. — № 10. – Р. 571–574.

20. Marzieh Agha Hosseini, Atossa Mahdavi, Ashraf Aleyasin, Leili Safdarian, Fatemeh Bahmaee. Treatment of ovarian hyperstimulation syndrome usinggonadotropin releasing hormone antagonist: a pilot study // Gynecological Endocrinology. – 2012. — № 28 (11). – Р. 853-855.

21. Mesen T.B., Yu B., Richter K.S., Widra E., DeCherney A.H., Segars J.H. The prevalence of genuine empty follicle syndrome // Fertil Steril. – 2011. — № 96. – Р. 1375–1377.

22. Meyer L., Murphy L.A., Gumer A., Reichman D.E., Rosenwaks Z., Cholst I.N. Risk factors for a suboptimal response to gonadotropin-releasing hormone agonist trigger during in vitro fertilization cycles // Fertil Steril. – 2015. — Sep; 104 (3). – Р. 637-42.

23. Ndukwe G., Thornton S., Fishel S., Dowell K., Aloum M., Green S. ‘Curing’ empty follicle syndrome // Hum Reprod. – 1997. — № 12. – Р. 21–23.

24. Onalan G., Pabuсcu R., Onalan R., Ceylaner S., Selam B. Empty follicle syndrome in two sisters with three cycles: case report // Hum Reprod. — 2003. — № 18. – Р. 1864–1867.

25. Park J.Y., Su Y.Q., Ariga M., Law E., Jin S.L., Conti M. EGF-like growth factors as mediators of LH action in the ovulatory follicle // Science. – 2004. — № 303. – Р. 682–684.

26. Pellicer A., Simоn C., Remohi J. Effects of aging on the female reproductive system // Hum Reprod. – 1995. — № 10 (Suppl. 2). – Р. 77–83.

27. Reichman D.E., Hornstein M.D., Jackson K.V., Racowsky C. Empty follicle syndrome—does repeat administration of hCG really work? // Fertil Steril. – 2010. — № 94. – Р. 375–377.

28. Silva G.M. Number of antral follicles and the success of in vitro fertilization: a multivariate analysis / G.M. Silva, A.L. Diniz, В.M. Neto // Rev. Bras. Ginecol. Obstet. – 2014. – Vol. 23. – Р. 123-134.

29. Stevenson T.L., Lashen H. Empty follicle syndrome: the reality of a controversial syndrome, a systematic review // Fertil Steril. – 2008. — № 90. — Р. 691–698.

30. Van Heusden A.M., van Santbrink E.J., Schipper I., de Jong D. The empty follicle syndrome is dead! // Fertil Steril. – 2008. — № 89. – Р. 746.

31. Vujisic S., Stipoljev F., Bauman R., Dmitrovic R., Jezek D. Pericentric inversion of chromosome 2 in a patient with the empty follicle syndrome: case report // Hum. Reprod. – 2005. — № 20. — Р. 2552–2555.

32. Vutyavanich T., Piromlertamorn W., Ellis J. Immature oocytes in «apparent empty follicle syndrome»: a case report // Case Report Med. – 2010. — № 36. – Р. 7505.

33. Yariz K.O., Walsh T., Uzak A., Spiliopoulos M., Duman D., Onalan G. et al. Inherited mutation of the luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor (LHCGR) in empty follicle syndrome // Fertil Steril. – 2011. — № 96. – Р. 125-130.

34. Younis J.S., Skournik A., Radin O., Haddad S., Bar-Ami S., Ben-Ami M. Poor oocyte retrieval is a manifestation of low ovarian reserve // Fertil Steril. – 2005. — № 83. – Р. 504–507.

Синдром «пустых» фолликулов (СПФ) был впервые описан Coulam и соавт. в 1986 г. [10]. Это состояние, при котором не удается получить ооциты из, по-видимому, обычно растущих фолликулов с нормальным стероидогенезом после стимуляции яичников и тщательной фолликулярной аспирации [2]. Этиология остается загадочной, а некоторые авторы даже ставят под сомнение само существование синдрома [5; 30].

СПФ подразделяется на истинный и ложный типы. Истинный определен как невозможность извлечения ооцитов из зрелых яичниковых фолликулов после индукции овуляции, несмотря на оптимальный уровень хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в день аспирации. Ложный — проявляется невозможностью извлекать ооциты при низких уровнях ХГЧ (<40 МЕ/л) из-за некорректного введения или низкой биодоступности ХГЧ, и, судя по всему, встречается чаще [29], однако относительно оптимального уровня ХГЧ в день аспирации существуют разногласия. Развитие СПФ является редким, но тяжелым осложнением экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), что приводит к отмене цикла [7]. Это может привести к существенному стрессу и тревоге как пациентов, так и врачей во время выполнения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Поэтому важно понимать природу СПФ [1].

Целью настоящего труда является анализ имеющихся данных зарубежных публикаций, отражающих наиболее богатый клинический опыт, длительные сроки наблюдения пациенток с СПФ, большое количество наблюдений. Публикации в отечественной печати на сегодняшний день единичны, разрозненны. Вероятно, это связано с существенно меньшим числом случаев ВРТ в России по сравнению с европейскими странами и США [1; 2; 7].

СПФ, согласно оценкам, развивается у 0,045-7% пациенток, подвергающихся аспирации яйцеклетки, и является достаточно редким осложнением [5; 8; 9; 16; 22; 27]. Эта изменчивость проистекает, в первую очередь, из разных критериев включения в статистику — в некоторых исследованиях были включены пациентки с плохим ответом яичников на стимуляцию или преждевременной овуляцией, в то время как в других – рассматривался только истинный СПФ. Актас и соавт. [5] наблюдали 3060 циклов ВРТ со стимуляцией овуляции, и среди них ооциты не удалось получить в 25 циклах. Все эти случаи отнесены в группу истинного СПФ без каких-либо исключений, таким образом, выявленная распространенность СПФ (0,81%) может считаться информативной [5]. Мезен и соавт. [21] описали частоты встречаемости истинного и ложного СПФ по отдельности. Были строго исключены субъекты, которые имели меньше, чем пять фолликулов размером больше или равных 14 мм, чтобы избежать ошибочного обозначения пациенток с плохим ответом яичников как имеющих СПФ. В результате определены только два случая подлинных СПФ (0,016%) и девять случаев ложного (0,072%) среди общего числа 18294 циклов поиска и аспирации ооцитов. Райхман и соавт. [21] ограничиваются понятием СПФ для случаев, в которых ни одна яйцеклетка не была извлечена, несмотря на достаточное развитие фолликулов, и идентифицировали семь случаев ложного типа СПФ, составляющих 0,045% от 15729 циклов. Частота рецидивирующего СПФ значительно разнится и, по некоторым данным, составляет около 16% от числа тех, кто имел этот синдром в анамнезе. Таким образом, клинических ситуаций, в которых можно диагностировать истинный СПФ, относительно немного, однако тяжесть состояния и отсутствие альтернатив для таких пациенток требуют самого тщательного поиска путей предотвращения развития этого синдрома [16].

Факторы риска СПФ исследуются давно, однако отсутствие определенной этиологической концепции позволяет рассматривать достаточно большой набор возможных причин и условий реализации данного синдрома. Традиционно разделяют конституциональные и модифицируемые факторы.

Несколько исследований показывают, что значительная доля истинного СПФ связана со старением яичников [5; 6; 19; 34], которое характеризуется плохо функционирующими гранулёзными клетками [26]. Затруднённое функционирование гранулёзных клеток обусловливает замедление роста ооцитов и их созревания и, следовательно, вызывает СПФ. В этих случаях яичники не могут ответить на стимуляцию экзогенными гонадотропинами даже с увеличением концентрации эстрадиола, а воздействие на зрелые яйцеклетки уже невозможно.

Также было предположено наличие генетических предикторов СПФ. Onalan и соавт. [24] сообщили о наблюдении унаследованного сочетания СПФ с умеренной нейросенсорной глухотой у двух родных сестер. Этот случай может демонстрировать врожденное состояние предрасположенности к СПФ, ассоциированное с генетическими факторами, влияющими как на этиологию СПФ, так и на потерю слуха. Vujisic и соавт. [31] показали наличие перицентрической инверсии хромосомы 2:46, XX, (p11q21) у пациентки, которая имела несколько неудачных попыток аспирации яйцеклеток. Также наследственная мутация гена, детерминирующего структуру рецептора ЛГ (лютеинизирующий гормон)/ХГЧ, была идентифицирована у двух родных сестёр с СПФ [33].

В ряде исследований показано, что истинный СПФ может быть проявлением низкого овариального резерва яичников [34]. Были предложены следующие факторы риска развития СПФ: 1) пациентки позднего репродуктивного возраста (37,7 ± 6,0 лет против 34,2 ± 6,0 лет, р <0,001), 2) большая длительность бесплодия (8.8 ± 10,6 года против 6,3 ± 8,4 года, р <0,05) , 3) высокие исходные уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (8,7 ± 4,7 МЕ/л против 6,7 ± 2,9 МЕ/л, р <0,001) и 4) более низкие уровни эстрадиола перед инъекцией ХГЧ (499,9 ± 480,9 пг/мл против 1,516.3 ± 887,5 пг/мл, р <0,001) [6]. Факторы риска СПФ аналогичны предикторам развития низкого овариального резерва, а это говорит о том, что в механизмы старения яичников и этиологию СПФ могут быть вовлечены сходные процессы. СПФ может быть эволюционным биологическим событием, связанным со старением яичников.

Рассматривается еще одна вероятная генетическая причина синдрома. Стимуляция ЛГ вызывает каскад превращений и последовательную экспрессию генов семейства факторов эпидермального роста, таких как амфирегулин, эпирегулин и бетацеллюлин. Предположительно эти факторы роста являются посредниками действия ЛГ, в том числе при росте фолликулов и созревании яйцеклеток [25], они индуцируют экспрессию простагландин синтазы 2 (PTGS2), альфа-индуцированного белка фактора некроза опухоли (Tnfaip6) и гиалурон синтазы 2 (HAS2), которые необходимы для роста и созревания фолликулов и последующего выхода яйцеклеток. Изменение экспрессии этих генов, регулирующих рост фолликулов, может привести к СПФ, но вклад этих факторов еще предстоит определить.

Модифицируемые причины СПФ связаны непосредственно с протоколами ВРТ и особенностями их проведения у конкретных пациенток.

Было рассмотрено влияние типа применяемого индуктора овуляции на риск развития СПФ, в частности Кастильо и соавт. [8] сообщили о заболеваемости СПФ в зависимости от метода индукции среди 2034 циклов доноров яйцеклеток и 1433 циклов ЭКО. Заболеваемость СПФ после стимуляции агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) и ХГЧ существенно не различались (3,5% против 3,1%). Несмотря на то что после стимуляции ГнРГ агонистами физиологический механизм развития СПФ иной (индукция эндогенного ЛГ/ФСГ перенапряжения), по сравнению со стимуляцией ХГЧ, частота встречаемости оказалась сходной. В настоящее время, по-видимому, не существует корреляции частоты возникновения СПФ с какой-либо конкретной схемой индукции овуляции [3; 15].

G. Ndukwe и соавт. разработали метод терапии синдрома, возникающего в протоколе ВРТ только как реакция на введение некоторых партий ХГЧ [23]. Для диагностики синдрома «пустых» фолликулов рекомендуется определять уровень β-ХГ (β-субъединица хорионического гонадотропина) через 36 ч после инъекции ХГЧ. Подтверждением диагноза является уровень β-ХГ ниже 10 мМЕ/мл (в норме >110 мМЕ/мл). В исследовании, проведенном у 3 пациенток в программе ЭКО, после неудачной аспирации ооцитов из одного яичника был заподозрен синдром «пустых» фолликулов. В связи с этим аспирацию ооцитов из другого яичника не проводили, а после подтверждения диагноза путем оценки уровня β-ХГ ввели вторую дозу ХГЧ из другой партии. Уровень β-ХГ через 36 ч после второй инъекции ХГЧ оказался в пределах нормы, а при аспирации были получены зрелые ооциты [12].

В случае ложного СПФ основным механизмом являются причины, связанные со скачками концентрации ХГЧ. Некорректное введение ХГЧ было наиболее распространенной причиной ложного СПФ [5], в 9 случаях из 25 (36%) развитие синдрома было связано с неправильным введением препарата. Семь женщин выполнили инъекции ХГЧ позже, чем было запланировано (11 часов до аспирации), и отказ от инъекций ХГЧ имел место в двух случаях, которые были подтверждены анамнестически, поскольку концентрация ХГЧ в сыворотке крови не определялась.

Также в качестве причин СПФ предложены быстрый метаболический клиренс, дефекты изготовления в процессе производства ХГЧ, а также низкая биодоступность ХГЧ. Показано, что измеренная в естественных условиях биологическая активность ХГЧ в различных коммерчески доступных партиях значительно различается, и развивающийся вследствие этого СПФ был описан как синдром фармацевтической промышленности [19]. Позже сообщили о случаях, в которых концентрация ХГЧ в сыворотке никогда не превышала 10 мМЕ/мл через 36 часов от введения. Цикл может быть спасен, если ввести еще одну дозу ХГЧ из новой партии и запланировать другой забор ооцитов через 36 часов [21]. Было показано, что низкая биодоступность ХГЧ после бариатрической хирургии может вызвать СПФ: наличие избыточной кожи на животе после вмешательства может изменить скорость распределения препарата ХГЧ после подкожной инъекции, поэтому было предложено внутримышечное введение в качестве альтернативного и безопасного варианта для подобных пациенток [14].

Другие исследователи предположили, что в некоторых случаях фолликулам, возможно, требуется более длительное воздействие ХГЧ для их роста, созревания яйцеклеток и их отделения от фолликулярной стенки [32]. Разрыв фолликула и созревание яйцеклеток – процессы, зависящие от конкретного времени в разные периоды индивидуально у каждой пациентки, поэтому была выдвинута гипотеза, что рост фолликулов и отслойка ооцитов от фолликулярной стенки требуют более длительных периодов времени у некоторых пациенток. В этих случаях широко используемый протокол стимуляции овуляции может спровоцировать СПФ [4; 13; 28].

Был проанализирован механизм стимуляции ГнРГ-агонистами и потенциальные сложности при ее проведении. Общая доля пациенток с недостаточной скоростью ответа на стимуляцию ГнРГ-агонистами состави