Синдром потери плода в анамнезе что это

[42-007]
Предрасположенность к ранней привычной потере беременности

3100 руб.

Комплексное генетическое исследование, которое представляет собой анализ четырех генетических маркеров, связанных с риском хромосомных аномалий и изолированных пороков развития у плода (болезни Дауна, других трисомий, незаращения нервной трубки и др.), а также с предрасположенностью к повышенной свертываемости крови у матери. Потеря беременности на ранних сроках часто связана с генетическими нарушениями у плода и дефектами развития плаценты вследствие ее тромботического повреждения.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.

Подробнее об исследовании

Одной из ведущих причин невынашивания беременности на ранних сроках является гене­тический фактор. Особое место занимает генетическая предрасположенность к тромбофилии и гипергомоцистеинемии. Данное генетическое исследование включает в себя две группы генетических маркеров: гены факторов свертывания крови и гены метаболизма фолиевой кислоты и витамина В12.

Микротромбозы при бе­ременности часто приводят к акушерской патологии (гестозу, плацентарной недостаточности, преждевремен­ной отслойке нормально расположенной пла­центы, привычной потери плода и др.).

При неосложненном течении бе­ременности развивается физиологическая адап­тация в системе гемостаза (усиление общекоагуляционного потенциала крови за счет повышения активнос­ти и количества большинства факторов свертывания крови в 1,5-2 раза и снижение антикоагулянтного потенциала). Поэтому при беременности повышается риск развития тромбофилии – предрасположенности к тромбозу. Главным образом это опасно для плода: вследствие образования сгустков крови нарушается кровообращение, и он не получает  достаточного количества питательных веществ. Это грозит прерыванием беременности на раннем сроке, а также другими осложнениями, связанными с повышенным свертыванием крови.

Наиболее частой причиной тромбофилии яв­ляется резистентность к активированному протеину С, а именно мутация фактора свертыва­ния крови V и мутация в гене протромбина (фактора свертывания крови II).

Среди причин синд­рома потери плода мутациям гена фактора свертываемости V отводят до 15 %. Наличие у женщин мутации гена  F5 в 8 раз повы­шает риск развития тромбозов в течение всей бере­менности и в 10 раз – преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты.

Другой коагуляционный фактор – протромбин – один из главных компонентов свертывающей системы крови: в ходе его расщепления образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образова­ния кровяных сгустков. Мутация фактора II свертывания крови (про­тромбина) G20210A ассоциирована с риском тромбоэмболических осложнений во время беременности (он возрастает при сопутствующей мутации фактора V).

Важно, что указанные риски сохраняются и в послеродовой период. Поэтому при принятии врачом решения о медикаментозной профилактике тромбоэмболических осложнений, при наличии показаний ее следует применять не только на протяжении всей беременности, но в послеродовом периоде.

Два других генетических маркера (MTHFR C677T и MTHFR A1298C), включенных в комплексное исследование, связаны с риском развития гипергомоцистеинемии и фолат-дефицитных состояний и могут явиться причиной таких осложнений беременности, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, прерывание беременности, хроническая внутриутробная гипоксия плода и преэклампсия. При мутации в гене MTHFR возникает дефицит фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, который играет ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты. Это состояние является наиболее частой генетической причиной повышенного уровня гомоцистеина.

Риск развития осложнений беременности увеличивается в сочетании с другими формами тромбофилии (мутацией протромбина, фактора V Лейден и др.). Поэтому их рекомендуется рассматривать в одном комплексе.

Учитывая важную роль фолиевой кислоты в ме­таболизме нуклеиновых кислот, а следовательно, и в процессах пролиферации и дифференциации, нарушение работы фолатного цикла опас­но для быстроделящихся клеток эмбриона.

Дефицит фолатов в пролиферирующих клетках ведет к разъединению нуклеотидов ДНК, способствует повышению частоты хромосомных перестроек, нарушению конформации ДНК и расхождения хромосом – отсюда и более высокий риск рождения детей с числовыми хромосомными аномалиями (синдромом Дауна).

Гомоцистеин свободно переходит через плаценту и может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие. Было определено, что гипергомоцистеинемия является одной из причин дефектов нервной системы у плода, в частности анэнцефалии и незаращения костномозгового канала (spina bifida).

Нарушение в гене MTHFR (генетический маркер C677T) не только вызывает дефекты нервной трубки, но и повышает вероятность таких патологий развития плода, как расщелины губы и неба, пороки сердца.

Однако даже выявленная предрасположенность не является свидетельством генетических аномалий у плода, она лишь указывает на вероятность их развития, что позволяет не допустить последствий неблагоприятных генетических особенностей матери и обеспечить нормальное протекание беременности.

Витаминопрофилактика фолатами и витаминами группы В, а также коррекция питания значительно снижает частоту пороков нервной трубки у плода, а также нейтрализует избыточное количество гомоцистеина и, соответственно, его повреждающее действие.

Наследственная пред­расположенность к любой акушерской патоло­гии не означает обязательную передачу ее потомству – передаются соответствующие аллели генов, которые определяют вероятность развития этого заболевания.

Наличие в анамнезе случаев ранней потери беременности или установленные заболевания сердечно-сосудистой системы у будущей матери или ее родственников является главным показанием к проведению генетического анализа, который позволяет быстро и точно установить причины нарушений при беременности.

Факторы риска развития тромбофилии и гипергомоцистеинемии:

• недостаток поступления витамина В12 – он необходим для выведения гомоцистеина;
• недостаток витамина В12 в результате нарушения всасывания в кишечнике (хронические заболевания желудочно-кишечного тракта и др.);
• гипофункция щитовидной железы;
• сахарный диабет;
• курение, злоупотребление алкоголем, кофе;
• пониженный уровень физической активности;
• хроническое заболевание почек;
• повышенное поступление метионина с пищей и в таблетках;
• антифосфолипидный синдром;
• избыточная масса тела;
• возраст старше 35 лет.

Когда назначается исследование?

• Невынашивание беременности;
• венозные тромбоэмболические осложнения во время беременности;
• венозные тромбоэмболические осложнения в анамнезе;
• досимптоматическое выявление групп высокого риска развития тромбофилических осложнений при беременности;
• рождение ребенка с изолированным пороком развития нервной трубки, с хромосомными аномалиями (при нормальном кариотипе родителей);
• плановая подготовка к беременности и периконцепционная профилактика;
• женщинам детородного возраста с подтвержденной симптоматической тромбофилией у родственников первой линии.

Что означают результаты?

Результатом генетического исследования являются генотипы, выявленные по каждому исследуемому генетическому маркеру, входящему в комплекс. На основании полученных генотипов составляется заключение о предрасположенности к раннему прерыванию беременности (при необходимости с основными рекомендациями).



Также рекомендуется

• Гомоцистеин
• Витамин В12 (цианокобаламин)
• Витамин B9 (фолиевая кислота)
• Антифосфолипидные антитела IgG
• Антифосфолипидные антитела IgM
• Волчаночный антикоагулянт, скрининговый и подтверждающий тест (LA1/LA2)
• Антитела к бета-2-гликопротеину
• Антитела к кардиолипину, IgG и IgM
• Антитромбин III
• Тромбиновое время
• D-димер
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)
• Коагулограмма № 1 (протромбин (по Квику), МНО)
• Коагулограмма № 2 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген)
• Коагулограмма № 3 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АТIII, АЧТВ, D-димер)
• Беременность — Пренатальный скрининг трисомий I триместра беременности (синдром Дауна), PRISCA
• Бета-субъединица хорионического гонадотропина человека (бета-ХГЧ)
• Ассоциированный с беременностью протеин А плазмы (РАРР-А)
• Беременность — Пренатальный скрининг трисомий II триместра беременности, PRISCA
• Альфа-фетопротеин (альфа-ФП)
• Эстриол свободный

• Метионин-синтаза (MTR). Выявление мутации A2756G (Asp919Gly)
• Метионин-синтаза-редуктаза (MTRR). Выявление мутации A66G (Ile22Met)
• Фибриноген, бета-полипептид (FGB). Выявление мутации G(-455)A (регуляторная область гена)
• Ингибитор активатора плазминогена (SERPINE1). Выявление мутации 5G(-675)4G (регуляторная область гена)

Генетические маркеры

• Фактор свертываемости крови 2, протромбин (F2). Выявление мутации G20210A (регуляторная область гена)
• Фактор свертываемости крови 5 (F5). Выявление мутации G1691A (Arg506Gln)
• Метилентетрагидрофолат редуктаза (MTHFR). Выявление мутации A1298C (Glu429Ala)
• Метилентетрагидрофолат редуктаза (MTHFR). Выявление мутации C677T (Ala222Val)

Литература

• Bates SM, et al., Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition), Chest. 2008. [PMID: 18574280]
• Yaliwal LV, et al., Methylenetetrahydrofolate reductase mutations, a genetic cause for familial recurrent neural tube defects, Indian J Hum Genet. 2012. [PMID: 22754237]
• Isotalo PA., Neonatal and fetal methylenetetrahydrofolate reductase genetic polymorphisms: an examination of C677T and A1298C mutations,  Am J Hum Genet. 2000. [PMID: 10958762]
• Hobbs  C.  A. et al, Polymorphisms  in  Genes  Involved  in  Folate  Metabolism  as Maternal  Risk  Factors  for  Down  Syndrome, Am. J. Hum. Genet. — 2000, Vol. 67. [PMID: 10930360]

Благодаря активному внедрению достижений молекулярной гемостазиологии в клиническое акушерство достигнуты большие успехи в вынашивании беременности у пациенток с синдромом потери плода. Сегодня, мы можем рассматривать тромбофилию, как интегральный этиопатогенетический фактор широкого спектра осложнений не только в общеклинической, но и акушерско-гинекологической практике.(1,2). Более того, в свете известных патогенетических механизмов развития отдельных тромбофилических дефектов полученные нами результаты исследований, позволяют рассматривать тромбофилию, а именно, АФС и эндогенный гипофибринолиз, как причину таких патологических состояний как ранние преэмбрионические потери и предлежание плаценты. Первый дебют тромбофилии в качестве СПП реализуется посредством дефектной имплантации. Клинически дефектная и/или некачественная имплантация плодного яйца на стенку матки представлена ранними преэмбрионическими потерями/бесплодием и предлежанием плаценты. По результатам исследований у женщин с ранними преэмбрионическими потерями/бесплодием и неудачами ЭКО в 43% так же установлена первостепенная роль тромбофилии. (2). В физиологических условиях плодное яйцо мигрирует в полость матки через 5-6 дней после овуляции. При наличии благоприятного фона на 7 день начинается прикрепление плодного яйца в стенку матки на этапе бластоцисты. В условиях же тромбофилии отмечается сбой в многоступенчатом процессе эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной аутокринно-паракринной регуляцией, в результате которого беременность не наступает. Плодное яйцо элиминируется из полости матки или прикрепляется у внутреннего зева с формированием предлежания плаценты. Предпосылкой для изучения взаимосвязи между тромбофилией и низкой плацентацией или предлежанием плаценты стали наши исследования посвященные роли тромбофилии в патогенезе синдрома потери плода, в большей степени ранних преэмбрионических потерь. По результатам исследования в 75% у пациенток с ранними преэмбрионическими потерями/бесплодием и неудачами ЭКО у 44(57%) обнаружена генетическая тромбофилия и в 31% антифосфолипидный синдром. Из них, мультигенная тромбофилия в 57% (46,7% из них в сочетании с гипофибринолизом) и сочетанные формы в 20%. Наиболее распространенным дефектом у этой категории женщин оказались полиморфизмы по гипофибринолизу (33,7% из 75% генетически опосредованной тромбофилии) и антифосфолипидный синдром (31%) и их сочетание (20,7%). Обращает на себя внимание высокий процент эндогенного гипофибринолиза и циркуляции антифосфолипидных антител, как причины бесплодия и неудач ЭКО.

По результатам обследования у пациенток с аномальным расположением плаценты обнаружена генетическая тромбофилия и антифосфолипидный синдром в 57,7%. Из них сочетанные формы в 44,4% и мультигенные в 28,8%. Циркуляция антифосфолипидных антител, а из генетических полиморфизмов генетический гипофибринолиз превалировали в этой категории пациенток 57,7 и 33,3%, соответственно. Обращает на себя внимание идентичный процент дефектов системы фибринолиза у пациенток с ранними преэмбрионическими потерями и предлежанием плаценты. Циркуляция АФА превалирует у пациенток с предлежанием плаценты. Исходя из вышеизложенных результатов исследования, данных мировой литературы причинно- следственная роль у пациенток с ранними преэмбрионическими потерями/бесплодием неоспорима. По нашим данным в целом, дефектная имплантация у пациенток с СПП является следствием циркуляции антифосфолипидных антител и эндогенного гипофибринолиза.

Таким образом, на основании собственных исследований и с учетом известных патологических механизмов тромбофилии в процессах имплантации плодного яйца мы выдвинули гипотезу о возможной роли тромбофилии в генезе формирования placenta praevia.

Несмотря на относительно небольшой процент предлежания плаценты от 0,5до 1% от общего количества родов все еще сохраняется перинатальная и материнская заболеваемость и смертность при данной патологии. Если на сегодняшний день в литературе имеется ряд исследований подтверждающих корреляцию эффектов тромбофилии с ранними преэмбрионическими потерями/ бесплодием и неудачами ЭКО, то предлежание плаценты рассматривается в большей степени как фактор риска геморрагических осложнений. Проводится анализ возможных факторов риска, среди которых возраст старше 30-35 лет, паритет, кесарево сечение в анамнезе, курение и употребление наркотических средств, неправильная имплантация зародыша, нарушение васкуляризации децидуальной оболочки, многоплодная беременность. Если имеет место неоднократное кесарево сечение в анамнезе, внутриматочные вмешательства, субстратом для предлежания плаценты может явиться дефект слизистой эндометрия. Возникает вопрос, а что же является субстратом неблагоприятной имплантации при отсутствии таких дефектов на слизистой эндометрия? Интересно, что проведенный нами анализ анамнеза пациенток с placenta praevia показал, что большинство показаний к внутриматочным вмешательствам, оперативному родоразрешению связаны с тромбофилическим состоянием в акушерстве. Клиническая реализация тромбофилического состояния представлена основными осложнениями беременности (синдром потери плода, ПОНРП, гестоз тяжелой степени тяжести, ВЗРП и пр.). На сегодня, роль тромбофилии в патологическом акушерстве неоспорима. Так же очевидно, что поломка на этапе имплантации, нидации плодного яйца в стенку матки с последующей дефектной инвазией трофобласта и формированием сосудистого русла, приводит к невынашиванию или отягощенному течению беременности. По нашим данным патогенез тромбофилии определяет клиническое течение большинства акушерской патологии. Дефекты имплантации плодного яйца, имеющие место при таких состояниях как циркуляция антифосфолипидных антител и/или антифосфолипидный синдром, генетически опосредованный гипофибринолиз (полиморфизмы в генах ингибитора активатора плазминогена 1 типа «675 4G/4G» PAI-1, «I/D» тканевого активатора плазминогена TPA, F Hag 46C/T) и гипергомоцистеинемия (мутация в генах MTHFR C677T, «1298 А/C», MTHFD «1958G/A», «2756» метионин синтетазы (MTS), «46 A/G» редуктазы метионин синтетазы (MTRR) являются причиной ранних преэмбрионических потерь или же формирования placenta praevia. В условиях генетически обусловленного гипофибринолиза (4G/4G PAI-1), активации внутрисосудистого свертывания крови (MTHFRC677T, FV Leidеn, Pt G20210 A, «I/D»TPA, фибриногена, GpIa, GpIIIa- рецепторов тромбоцитов) происходит десинхронизация процессов фибринолиза и фибринообразования при имплантации. В создавшихся при этом условиях активность протеаз, синтезируемых бластоцистой, становится относительно недостаточной, чтобы разрушить экстрацеллюлярный матрикс в эндометрии и внедриться на достаточную глубину. Если при этом еще имеет место и циркуляция антифосфолипидных антител (по нашим данным в 57,7%)- это усугубляет ситуацию, поскольку антифосфолипидные антитела не только усиливают протромботические механизмы и поэтому процессы фибринолиза и фибринообразования, но и способны изменять поверхностные предимплантационные характеристики плодного яйца, как заряд, так и конфигурацию. На сегодня описаны нетромботические эффекты тромбофилии в патогенезе ранних преэмбрионических потерь, то есть на этапе имплантации плодного яйца и ранней эмбрионической фазы. Наличие генетической тромбофилии, особенно ее гомозиготных форм, а так же потенциация тромбофилических эффектов при неблагоприятном их сочетании может быть причиной инапаретной беременности или субклинического аборта при неудавшейся имплантации или же аномалий предлежания плаценты при удавшейся, но некачественной имплантации. Сочетание полиморфизмов 4G/4G PAI-1, «I/D»TPA, 46С/T F Hag, в особенности с циркуляцией АФА, приводит к конфликту на этапе бластоциста- слизистая эндометрия за счет еще более выраженного страдания фибринолиза и изменения адгезивных свойств плодного яйца. На фоне проводимой патогенетической терапии у беременных после программы ЭКО в 41 % отмечалась угроза прерывания беременности, в/ у гипотрофия и гипоксия плода в 16,6%, гестоз средней степени тяжести так же в 16,6%. Синдром гиперстимуляции яичников, как осложнение эстрогенотерапии применяемой в программе ЭКО в 16,6%, многоплодная беременность в 29%.

В 58% беременность, после ЭКО и ПЭ, на фоне антикоагулянтной терапии протекала без осложнений. Преждевременно родоразрешены 4(5,1%). У всех пациенток удалось пролонгировать беременность с благоприятным исходом. При этом известно, что риск невынашивания индуцированной беременности высок, составляя только в I триместре 25%.

Предлежание плаценты (низкое, полное) в третьем триместре отмечалось у 50%. Высокая частота угрозы прерывания в этой категории пациенток вызвана предлежанием плаценты, обусловленным циркуляцией антифосфолипидных антител и эндогенным гипофибринолизом. При ведении пациенток с placenta praevia в анамнезе,. беременность протекала с угрозой прерывания у 3(20%), у 2(13,3%) угроза преждевременных родов и преждевременные роды у 2(13,3%), ВЗРП у 1(6,6%), признаки ФПН у 4(24,4%), гестоз легкой степени тяжести у 2(12,2%) и анемия у 3(20%). Следует отметить благоприятный исход беременности, как для матери, так и для ребенка у всех пациенток с предлежанием плаценты (при данной беременности и в анамнезе).

Результаты обследования отражают корреляцию синдрома потери плода на ранних доэмбрионических сроках и второй половины беременности (placenta praevia) с антифосфолипидным синдромом и генетическим гипофибринолизом и указывают на патогенетическую значимость тромбофилии при дефектах имплантации плодного яйца. Мы считаем, что наше исследование позволяет нам рассматривать тромбофилию, как причину не только СПП, угрозы прерывания беременности, но и аномального расположения плаценты. И полагаем, что всем пациенткам с бесплодием в анамнезе, ранними преэмбрионическими потерями, предлежанием плаценты(как при данной беременности, так и по данным катамнеза) показано обследование, с целью выявления генетического гипофибринолиза и циркуляции АФА. Это позволит практическому акушерству снизить материнскую заболеваемость и смертность и улучшить перинатальные исходы.

Литература

1. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. М.: «РУССО», 2001-704стр.
2. Brenner B., Sarig G., Wetner Z., Younis J., Blumenfeld Z., Lanir N. Thrombophilic polymorphisms in women with fetal loss. // Thromb. Mac. 1999; p. 82: 6-9.

Автор: Баймурадова Седа Майрабековна — Руководитель отделения гемостаза медицинского центра Международная клиника гемостаза, эксперт в области гемостаза, врач акушер-гинеколог, доктор медицинских наук. Член международного сообщества по тромбозам и гемостазу ISTH, автор более 100 публикаций и 4 монографий. С 2002 г. стала первым в врачом в своей области, которая определяла генетическую тромбофилию, циркуляцию АФА, уровня гомоцистеина у пациенток с отягощенный течением беременности. На этом поприще стала доктором медицинских наук, исследуя тромбофилию у пациенток с гестозом. Защитила докторскую диссертацию на предмет нарушения системы гемостаза у пациенток с невынашиванием, бесплодием и неудачами ЭКО. Неоднократно проходила курсы повышения квалификации по гинекологической эндокринологии, гирудотерапии, лабораторной диагностике ИФА и генетической тромбофилии. Принимает активное участие во Всероссийских и международных конгрессах по акушерству и гинекологии, а также гемостазиологии.