Синдром персистирующей галактореи и аменореи

Синдром персистирующей галактореи-аменореи (СПГА) — характерный клинический симптомокомплекс, развивающийся у женщин вследствие длительного повышения секреции пролактина. В редких случаях аналогичный симптомокомплекс развивается при нормальном сывороточном уровне пролактина, обладающего чрезмерно высокой биологической активностью. У мужчин хроническая гиперсекреция пролактина встречается значительно реже, чем у женщин, и сопровождается развитием бесплодия, импотенции, гинекомастии, иногда с лактореей.

СПГА длительное время считался крайне редким заболеванием. Выделение различных форм синдрома в зависимости от наличия или отсутствия рентгенологически обнаруживаемой аденомы или же от предшествующей беременности и родов (синдромы Форбса—Олбрайта, Хиари—Фроммеля, Аюмады—Аргонса— дель Кастильо) усугубляло ошибочное предположение о его редкости.

В начале 70-х годов, благодаря разработке радиоиммунного метода определения пролактина, а также внедрению политомографии турецкого седла, выяснилось, что хроническая гиперпродукция гипофизарного пролактина сопровождает каждый третий случай женского бесплодия и может быть как основным патогенетическим звеном самостоятельного гипоталамо-гипофизарного заболевания, так и следствием ряда эндокринных и неэндокринных заболеваний с вторичным вовлечением в процесс гипоталамуса и гипофиза.

Термин СПГА нельзя считать полностью отражающим суть заболевания. Статистические данные о реальной частоте гиперпролактинемического синдрома и его конкретной формы — СПГА — отсутствуют. В последнее двадцатилетие число диагностированных случаев значительно возросло. Предпринятый в 1986 г. К. Miyai и соавт. массовый скрининг (обследовано 10550 жителей Японии, не предъявляющих никаких жалоб) позволил выявить 5 больных с пролактиномой, 13 человек с медикаментозной гиперпролактинемией и 1 больного с синдромом «пустого» турецкого седла. Можно предполагать, что частота пролактином, по крайней мере, в японской популяции, превышает 1:2800 у мужчин и 1:1050 у женщин. Данные аутопсий выявляют еще большую частоту бессимптомных пролактином, однако неясно, имеют ли эти образования какое-либо клиническое значение.

СПГА — болезнь молодых женщин, крайне редко встречается в детском и пожилом возрасте. Средний возраст больных 27-28 лет. Значительно реже заболевание диагностируется у мужчин, как правило, в возрасте 25—40 лет, хотя описаны случаи гиперпролактинемии у подростков и у стариков.

Этиология, патогенез

Генез патологической гиперпролактинемии неоднороден. Предполагается, что в основе СПГА, обусловленного первичным поражением гипоталамо-гипофизарной системы, лежит нарушение тонического дофаминергического ингибирующего контроля секреции пролактина.

Концепция первично-гипоталамического генеза предполагает, что снижение или отсутствие ингибирующего влияния гипоталамуса на секрецию пролактина приводит сначала к гиперплазии пролактотрофов, а затем к формированию пролактином гипофиза. Допускается возможность персистенции гиперплазии или микропролактиномы, не трансформирующихся в последующую стадию заболевания (т. е. в макропролактиному — опухоль, выходящую за пределы турецкого седла). В настоящее время доминирует гипотеза первично гипофизарного органического поражения (аденомы), не выявляемого на ранних стадиях обычными методами.

Эта аденома моноклональна и является результатом спонтанной либо индуцированной мутации, в качестве промоторов опухолевого роста могут выступать рилизинг-гормоны, многочисленные ростовые факторы (трансформирующий ростовой фактор-альфа, ростовой фактор фибробластов и др.) нарушения баланса между регуляторными влияниями. При этом избыток пролактина влечет за собой продукцию излишков дофамина нейронами туберо-инфундибулярной системы.

Поскольку СПГА нередко развивается на фоне хронической внутричерепной гипертензии и у многих больных имеются признаки эндокраниоза, нельзя исключить роль нейроинфекции или травмы черепа, в том числе в перинатальном периоде, как причины неполноценности гипоталамических структур.

Изучается роль эмоциональных факторов в формировании СПГА. Возможно, что отрицательные эмоции, особенно в пубертатном периоде, могут стать причиной стрессорной гиперпролактинемии и ановуляции.

Хотя описаны единичные случаи развития галактореи у сестер, нет убедительных данных в пользу существования наследственной предрасположенности.

Помимо СПГА как самостоятельного заболевания, гиперпролактинемия может развиваться вторично при различных эндокринных и неэндокринных заболеваниях, а гипогонадизм при этом носит смешанный характер и обусловлен не только гиперпролактинемией, но и сопутствующим заболеванием. Органические поражения гипоталамуса (ксантоматоз, саркоидоз, гистиоцитоз X, гормонально-неактивные опухоли и т. д.) могут быть причиной нарушения синтеза или выделения дофамина из тубероинфундибулярных нейронов. Любой процесс, нарушающий транспорт дофамина по аксонам к портальным сосудам или прерывающий его транспорт по капиллярам, приводит к гиперпролактинемии. Сдавление ножки гипофиза опухолью, воспалительный процесс в этой области, перерезка ее и т. д. являются этиологическими факторами развития гиперпролактинемии.

У некоторых больных выявляется синдром «пустого турецкого седла» или киста в его области. Возможно сосуществование синдрома «пустого» турецкого седла и микроаденомы гипофиза.

Вторичные симптоматические формы гиперпролактинемии наблюдаются при состояниях, сопровождающихся избыточной продукцией половых стероидов (синдром Штейна—Левенталя, врожденная дисфункция коры надпочечников), первичном гипотиреозе, приеме различных медикаментов, рефлекторных влияниях (наличие внутриматочного контрацептива, ожоги и травмы грудной клетки), при хронической почечной и печеночной недостаточности. До недавнего времени предполагалось, что пролактин синтезируется исключительно в гипофизе. Однако иммуногистохимические методы исследования позволили обнаружить наличие пролактина в тканях злокачественных опухолей, слизистой оболочке кишечника, эндометрии, децидуальной оболочке, клетках гранулезы, проксимальных канальцах почек, простате, надпочечниках (рис. 29.1).

Предположительно, внегипофизар-ный пролактин может действовать как цитокин, и его паракринное и аутокринное действие не менее важно для обеспечения жизнедеятельности организма, чем хорошо изученные эндокринные эффекты.

Рис. 29.1. Источники внегипофизарной продукции пролактина (по Ben-Jonathan et al., 1996).

Установлено, что децидуальные клетки эндометрия продуцируют пролактин, который по своим химическим, иммунологическим и биологическим свойствам идентичен гипофизарному. Такой локальный синтез пролактина определяется с инициации процесса децидуализации, нарастает после имплантации оплодотворенной яйцеклетки, достигает пика к 20-25 нед беременности и снижается непосредственно перед родами. Главным стимулирующим фактором децидуальной секреции является прогестерон, классические регуляторы гипофизарного пролактина — дофамин, ВИП, тиролиберин — в данном случае реального влияния не оказывают.

Практически все молекулярные формы пролактина обнаруживаются в амниотической жидкости, источником его синтеза является децидуальная ткань. Гипотетически, децидуальный пролактин предотвращает отторжение бластоцисты при имплантации, подавляет сократительную активность матки во время беременности, способствует развитию иммунной системы и образованию сурфактанта у плода, участвует в осморегуляции.

Значение продукции пролактина клетками миометрия остается не ясным. Особый интерес вызывает тот факт, что прогестерон оказывает ингибирующий эффект на пролактин-секретирующую активность клеток мышечного слоя.

Пролактин обнаружен в грудном молоке человека и ряда млекопитающих животных. Накопление гормона в секрете грудных желез обусловлено как транспортом его из окружающих альвеолярные клетки капилляров, так и локальным синтезом. В настоящее время убедительной корреляции между уровнем циркулирующего пролактина и заболеваемостью раком грудных желез не выявлено, однако наличие местной продукции гормона не позволяет полностью исключить его роль в развитии либо, напротив, торможении развития этих опухолей.

Наличие пролактина определяется в ликворе даже после гипофизактомии, что указывает на возможность продукции пролактина нейронами головного мозга. Предполагается, что в головном мозге гормон может выполнять множество функций, включая обеспечение постоянства состава ликвора, митогенное воздействие на астроциты, контроль за выработкой различных рилизинговых и ингибирующих факторов, регуляцию смены циклов сна и бодрствования, модификацию пищевого поведения.

Пролактин продуцируется кожей и связанными с ней экзокринными железами; потенциальным источником местного синтеза являются фибробласты соединительной ткани. В данном случае исследователи полагают, что пролактин может регулировать концентрацию соли в потовой и слезной жидкости, стимулировать пролиферацию эпителиальных клеток, усиливать рост волос.

Установлено, что тимоциты и лимфоциты человека синтезируют и секретируют пролактин. Практически все иммунокомпетентные клетки экспрессируют рецепторы пролактина. Гиперпролактинемией нередко сопровождаются такие аутоиммунные заболевания, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит, диффузный токсический зоб, рассеянный склероз. Уровень гормона превышает норму и у большинства больных с острым миелолейкозом. Эти данные позволяют предполагать, что пролактин играет роль иммуномодулятора.

Гиперпролактинемии, вероятно, внегипофизарного генеза, часто присутствует при ряде онкологических заболеваний, в том числе, раке прямой кишки, языка, шейки матки, легких.

Хроническая гиперпролактинемия нарушает циклическое выделение гонадотропинов, уменьшает частоту и амплитуду «пиков» секреции ЛГ, ингибирует действие гонадотропинов на половые железы, что приводит к формированию синдрома гипогонадизма. Галакторея является частым, но не обязательным симптомом.

Н.Т. Старкова

Опубликовал Константин Моканов