Синдром пейтца егерса с витилиго
Синдром Пейтца-Егерса — это редко встречающийся гамартомный гастроинтестинальный полипоз генетического происхождения. Проявляется абдоминальной болью разной интенсивности и локализации, метеоризмом, запорами, лентигообразной пигментацией, бледностью кожи и слизистых, частыми головокружениями и головной болью. Диагностируется с помощью УЗИ брюшной полости, контрастной рентгенографии органов ЖКТ, ЭГДС, колоноскопии и гистологического анализа биоптатов. Для терапии могут применяться ингибиторы циклооксигеназы-2, производные рапамицина, однако ведущими методами лечения являются лапаротомная или эндоскопическая полипэктомия, клиновидная резекция кишечника.
Общие сведения
Гамартомный полипоз Пейтца-Егерса — редкое (орфанное) заболевание: ежегодно синдром регистрируется у 1 пациента на 25 000-300 000 населения. Одинаково часто выявляется у мужчин и женщин независимо от этнических или расовых отличий. Описание характерных признаков синдрома было впервые представлено в 1921 году в работах голландского врача Я. Пейтца и позднее дополнено в трудах американского доктора Г. Егерса. Заболевание чаще всего диагностируется в 30-40-летнем возрасте, нередко ассоциируется с опухолями ЖКТ, яичника, молочной железы и шейки матки. Полипы могут развиваться в любом отделе желудочно-кишечного тракта. Около 48% пациентов, страдающих гамартомным полипозом, умирают до 57 лет.
Синдром Пейтца-Егерса
Причины
Синдром Пейтца-Егерса принадлежит к категории врожденных заболеваний, связанных с хромосомными аномалиями. Развитие гамартомного полипоза ЖКТ вызвано делецией, сплайсингом, инсерцией или другим вариантом мутации гена STK11, который расположен на коротком плече 19-й хромосомы в локусе 13.3. Поскольку явные изменения участка 19p13.3 определяются только у 70-80% больных с клиникой синдрома, специалисты в сфере клинической гастроэнтерологии и медицинской генетики допускают существование другого регуляторного гена, локализованного в позиции 19q13.4.
Болезнь Пейтца-Егерса передается по аутосомно-доминантному типу, однако наследственная отягощенность прослеживается у половины пациентов. Допускается, что в остальных случаях критическая мутация происходит в половых клетках родителей под воздействием различных повреждающих факторов (радиации, токсических химических веществ, вирусов, эндогенных свободных радикалов). Отличия в клинической картине синдрома, манифестировавшего у разных больных, по-видимому, связаны с особенностями экспрессии гена.
Патогенез
Механизм развития синдрома Пейтца-Егерса основан на несостоятельности серин-треониновой протеинкиназы 11, синтез которой кодируется мутировавшим геном STK11. За счет снижения функциональной активности энзима ускоряется пролиферация и клеточный рост, нарушаются межклеточные взаимодействия, угнетается апоптоз, что приводит к формированию полипов в желудочно-кишечном тракте. Ситуация усугубляется высоким риском малигнизации при наличии у пациента двух мутировавших аллелей или утрате гетерозиготности вследствие дополнительной соматической мутации.
В отличие от классических аденоматозных полипов, гамартомы у пациентов с болезнью Пейтца-Егерса отличаются нарушением нормального соотношения основных тканевых элементов желудочной или кишечной стенки. Гладкомышечные волокна собственной пластинки эпителиального слоя пролабируют в строму полипозного образования и разветвляются, создавая ложный эффект инвазии эпителия. При этом эпителиоциты имеют нормальную цитологическую структуру, отсутствуют признаки их активной пролиферации. В тонкокишечных полипах, кроме энтероцитов, выявляются бокаловидные клетки и клетки Панета.
Симптомы
Заболевание проявляется с рождения, у ребенка обнаруживают множественные лентиго — пигментные пятна темно-коричневого цвета размером от нескольких миллиметров до 1 см. При болезни Пейтца-Егерса они преимущественно располагаются на губах и слизистой оболочке ротовой полости, второй по частоте локализацией является промежность (на наружных половых органах и вокруг анального отверстия). Изредка пятна выявляют на нижних конечностях. У некоторых пациентов пигментация исчезает самостоятельно после периода полового созревания.
Другой характерный признак синдрома — боли в животе различной локализации и интенсивности. Болевые ощущения могут сочетаться с хроническими запорами и вздутием живота. Об осложненном течении синдрома Пейтца-Егерса свидетельствуют примеси крови в кале, иногда развиваются профузные кровотечения из ЖКТ. Наблюдаются нарушения общего состояния: бледность кожных покровов и слизистых оболочек, частые головные боли и головокружения, непереносимость физических нагрузок.
Осложнения
Вследствие постоянной мацерации поверхности полипов каловыми массами отмечаются хронические кровотечения различной интенсивности. При незначительной кровопотере формируется анемический синдром, о чем свидетельствует одышка, бледность, проявления сидеропении (изменение вкусовых пристрастий, ломкость волос и ногтей). В редких случаях при патологии Пейтца-Егерса возникают обильные кровотечения, представляющие опасность для жизни больного из-за быстрого развития коллаптоидного состояния.
Почти у 50% пациентов наблюдается инвагинация участка кишечника, которая проявляется очень сильными болями, может приводить к ишемии и некрозу кишки. Изменение нормальной структуры тонкого кишечника способствует появлению синдромов мальабсорбции и мальдигестии, сопровождающихся значительной потерей веса. Наиболее опасное осложнение — малигнизация полипов. Распространенность озлокачествления, по разным источникам, составляет от 10% до 24% всех случаев заболевания Пейтца-Егерса.
Диагностика
Постановка диагноза зачастую затруднена, что обусловлено низкой распространенностью синдрома Пейтца-Егерса и неспецифичностью диспепсических симптомов. Заподозрить заболевание можно при обнаружении у пациента выраженной пигментации, которая появляется уже в раннем возрасте, наличии данных о наследственной отягощенности. Диагностический поиск предполагает проведение комплексного обследования пищеварительной системы. Наиболее информативными являются:
- Сонография брюшной полости. Неинвазивное ультразвуковое сканирование применяется для экспресс-диагностики синдрома. УЗИ органов брюшной полости позволяет обнаружить объемные образования в просвете кишечника и патологию других органов ЖКТ. Сонография может быть недостаточно информативной при небольших размерах полипов (до 5 мм).
- Контрастная рентгенография. Выполнение рентгенограмм после перорального введения густой бариевой взвеси необходимо для выявления полиповидных разрастаний. При аномалии Пейтца-Егерса просматриваются дефекты наполнения округлой формы. Прогностически неблагоприятно обнаружение нечетких контуров или локального нарушения перистальтики.
- Эндоскопическое исследование. Для визуализации слизистой оболочки верхних отделов пищеварительной трубки осуществляют ЭГДС, для изучения состояния толстой кишки проводят колоноскопию. Полипы Пейтца-Егерса по внешнему виду напоминают аденомы, могут достигать нескольких сантиметров и иметь ножку. Иногда отмечают гиперемию и эрозии эпителия.
- Гистологический анализ. Цитоморфологическое изучение биоптатов необходимо для дифференцировки с другими новообразованиями. Для заболевания характерно сохранение всех слоев слизистой оболочки, отсутствие клеточной атипии и патологических митозов, разрастание стромы и гладкомышечных волокон. По тканевой структуре полипы являются гамартомами.
В общем анализе крови обнаруживают признаки анемического синдрома – уменьшение количества гемоглобина и числа эритроцитов. В биохимическом анализе крови выявляют снижение уровня общего белка. Всем пациентам выполняют копрограмму, для подтверждения кровотечений из ЖКТ проводят реакцию Грегерсена на скрытую кровь. По показаниям производят цитологический анализ кожных биоптатов из пигментированных участков.
Дифференциальный диагноз при симптомокомплексе Пейтца-Егерса в первую очередь осуществляют с другими формами полипоза (диффузным семейным, ювенильным). Основными диагностическими отличиями являются наличие гиперпигментации отдельных участков кожного покрова и специфическое гистологическое строение полипов. Также нужно дифференцировать заболевание с множественным лентиго. Для обследования пациента с признаками полипозного синдрома привлекаются специалист-гастроэнтеролог, проктолог, дерматолог.
Лечение синдрома Пейтца-Егерса
Этиопатогенетическая терапия не предложена. Из медикаментозных средств применяют нестероидные противовоспалительные препараты группы коксибов, которые ингибируют циклооксигеназу 2-го типа и замедляют развитие полипоза. В качестве потенциально эффективной терапии рассматривается назначение производных рапамицина, продемонстрировавших хорошие результаты при сочетании рака поджелудочной железы с патологией Пейтца-Егерса. Наиболее распространенным способом лечения является удаление образовавшихся полипов:
- При размерах новообразований до 15 мм: рекомендована эндоскопическая полипэктомия. Полипы желудка и двенадцатиперстной кишки удаляются в ходе ЭГДС, для иссечения полипов тонкого кишечника с учетом их локализации проводят интраоперационную или двойную баллонную энтероскопию.
- При полипах размерами больше 15 мм: показано лапаротомное хирургическое вмешательство с интраоперационной эндоскопической полипэктомией. Больным с множественным кишечным полипозом осуществляется классическая или лапароскопическая клиновидная резекция тонкого или толстого кишечника.
Прогноз и профилактика
Исход заболевания зависит от распространенности полипоза и своевременности диагностических мероприятий. При диффузном поражении желудка и всех отделов кишечника прогноз относительно неблагоприятный, часто возникают кровотечения, возможна злокачественная трансформация полипов. Из-за врожденного характера синдрома меры специфической профилактики не разработаны. Для предупреждения осложнений необходимо активное динамическое наблюдение за пациентами с наследственным полипозом Пейтца-Егерса.
Источник
Синдром Пейтца-Егерса относится к редким генетическим заболеваниям, которые передаются по аутосомно-доминантному типу. Для него характерно образование полипов в кишечнике, психические расстройства и другие признаки, но главная опасность данного синдрома заключается в очень высоком риске развития злокачественных опухолей в течение всей жизни. Точные причины заболевания до конца не изучены, однако ученым удалось выявить у пациентов с синдромом Пейтца-Егерса мутацию в гене STK11. Возможно, существуют генетические аномалии и в других генах, но они пока не выявлены.
Клинические проявления синдрома Пейтца-Егерса
Для заболевания существует ряд специфических симптомов, которые проявляются в разные возрастные периоды. Самыми первыми возникают пигментные пятна на слизистых оболочках губ, щек, твердом небе, а также на коже вокруг рта, руках или ногах. Этот признак может самостоятельно исчезать во время полового созревания пациента с синдромом Пейтца-Егерса.
Следующий специфичный признак — появление множественных или единичных опухолей доброкачественной природы (полипов) в желудочно-кишечном тракте. Это сопровождается следующими симптомами:
- боли в области живота;
- желудочные и кишечные кровотечения;
- появление крови в кале;
- анемия;
- инвагинация кишечника.
В особо тяжелых случаях полипы полностью закрывают просвет кишечника, что взывает острую непроходимость.
Наиболее серьезным осложнением синдрома Пейтца-Егерса является рак различных органов (кишечника, желудка, молочной железы, репродуктивных органов, легких и др.). Именно поэтому пациенты нуждаются в регулярном наблюдении и адекватном обследовании.
Диагностика синдрома Пейтца-Егерса
Для подтверждения синдрома Пейтца-Егерса врач должен учитывать наличие у пациента специфичных пигментных пятен, множественных полипов в тонкой кишке или других отделах ЖКТ, наличие близких родственников с данным заболеванием. Для подтверждения признаков могут назначаться различные методы исследования:
- гастроскопия;
- рентгенография;
- УЗИ;
- МРТ.
Одним из значимых подтверждающих критериев синдрома Пейтца-Егерса является генетический анализ на мутацию в гене STK11. Отрицательный результат теста не говорит о том, что заболевание отсутствует, так как данная мутация выявляется не у всех пациентов.
Поскольку при синдроме Пейтца-Егерса существенно повышен риск развития злокачественных новообразований, то дополнительно врач может назначить лабораторные и инструментальные методы диагностики, которые позволят своевременно выявить опухоль и удалить её.
Как осуществляется лечение
Лечение направлено на устранение клинических проявлений синдрома Пейтца-Егерса. В первую очередь проводится удаление полипов эндоскопическим или классическим способом (в зависимости от размеров и локализации). При выявлении злокачественных опухолей тактика лечения подбирается индивидуально. Пациенту может быть предложена химио- и лучевая терапия, таргетная терапия, хирургическое лечение и другие методики. При наличии иных клинических проявлений проводится симптоматическая терапия.
Профилактические мероприятия
Так как синдром Пейтца-Егерса относится к генетическим заболеваниям, то разработать эффективные методы профилактики затруднительно. У уже больных пациентов профилактические мероприятия направлены на предупреждение развития осложнений и своевременную симптоматическую терапию. Для этого необходимо регулярно наблюдаться у гастроэнтеролога и онколога, проходить обследование, которое назначают специалисты, и строго следовать их рекомендациям.
Прогноз
Продолжительность жизни пациентов с синдромом Пейтца-Егерса во многом зависит от выраженности полипозного разрастания и сопутствующих осложнений, в том числе и онкологических. При благоприятном течении заболевания возраст больных может доходить до 80 лет, в то время как тяжелые случаи приводят к летальному исходу в первые годы жизни.
Источник
Синдром Пейтца-Егерса является аутосомно-доминантным наследственным расстройством, которое характеризуется развитием полипоза желудка и кишечника в сочетании с пигминтацией кожи и осаждением меланина в слизистой оболочке. Пациенты, с синдромом Пейтца-Егерса, имеют повышенный (более чем в 15 раз) риск развития рака кишечника по сравнению с здоровым человеком. Синдром был описан в 1921 году Яном Пейтцем (1886-1957), голландским врачом, который отметил связь между кишечными полипами и слизистыми макулами среди членов одной голландской семьи. Гарольд Егерс (1904-1990), американский врач, его считают автором окончательных описательных отчетов синдрома. Желудочно-кишечные полипы, которые развиваются при синдроме Пейтца-Егерса, являются типичными гамартомами. Их гистология характеризуется широким разветвлением гладких мышц в течение всего полипа. 48% пациентов, с синдромом Пейтца-Егерса, развивают и умирают от рака в возрасте около 57 лет. Другие могут иметь нормальную продолжительность жизни. Средний возраст диагностики рака – 42,9 лет, ± 10,2 лет. В течение первых 3 лет жизни, анемия, кровотечения из прямой кишки, боли в животе, обструкции, и / или инвагинации являются общими осложнениями у пациентов с синдромом Пейтца-Егерса. Почти 50% пациентов испытывают инвагинации в течение своей жизни, чаще всего в тонком кишечнике.
Синдром Пейтца-Егерса. Причины
Причиной развития синдрома Пейтца-Егерса, в большинстве случаев (66-94%), являются мутации в гене STK11 / LKB1 (серин / треонин киназы 11). Этот ген супрессора опухоли расположен в полосе 19p13.3. STK11 является геном опухолевой супрессии, его избыточная экспрессия может вызвать нарушение клеточного цикла клетки в фазе G1.
STK11/LKB1 кодирует белок, состоящий из 433 аминокислот с центральным каталитическим доменом и N-и С-концевыми доменами. Биологическая функция белка LKB1 заключается в регулировании нижестоящих киназ, в том числе AMPK и киназ Mark1, которые участвуют в клеточных метаболических реакциях регулирования стресса и клеточной полярности. В результате мутаций в этом гене, у человека может развиваться целый спектр фенотипических проявлений синдрома Пейтца-Егерса.
Другие гены также могут играть роль в развитии этого синдрома, например ген MARK. Однако, стоит подчеркнуть, что именно дефекты в белке LKB1 остаются основной причиной развития синдрома Пейтца-Егерса.
Синдром Пейтца-Егерса. Частота
Синдром Пейтца-Егерса встречается редко. Примерная частота составляет 1 случай на 300 000 человек.
Синдром Пейтца-Егерса. Симптомы и проявления
Синдром Пейтца-Егерса характеризуется сочетанием пигментных поражений в слизистой оболочке щек и желудочно-кишечными полипами. Число, а также размер и расположение полипов может отличаться от пациента к пациенту. Пигментные пятна на конечностях могут исчезнуть внезапно, хотя буккальные поражения слизистой оболочки, как правило, сохраняются. Симптомы и проявления синдрома Пейтца-Егерса включают:
- Повторные приступы боли в животе у больных моложе 25 лет
- Необъяснимое кишечное кровотечение у молодого пациента
- Выпадение ткани из прямой кишки
- Нарушения менструального цикла у женщин
- Гинекомастия у мужчин
- Преждевременное половое созревание
- Желудочно-кишечные инвагинации с непроходимостью кишечника
- Пигментация слизистой щек
- Мелена или кровотечение из прямой кишки
- Кровавая рвота
- Слабость из-за анемии
Наиболее частыми симптомами являются рецидивирующие колики и боли в животе, которые вызываются непроходимостью кишечника из-за полипов. Мелена и ректальное кровотечение встречаются реже, также как и кровавая рвота. Некоторые исследователи предполагают, что почти 50% пациентов испытывают инвагинации, чаще всего в тонком кишечнике.
Гиперпигментированность может наблюдаться на губах, слизистой оболочки рта и вокруг рта, глаз и ноздрей, а также (редко) на пальцах, ступнях ног, ладонях, в анальной области и в слизистой оболочке кишечника. Гиперпигментированные области – плоские, от сине-серого до коричнево-черного цвета, эти поражения, как правило, имеют размер 2-4 мм в диаметре. Они имеют тенденцию к развитию в возрасте от 5 лет, но иногда, редко, они присутствуют уже при рождении. Некоторые из них могут исчезнуть в период наступления половой зрелости, но поражения на слизистой, как правило, сами не проходят.
Синдром Пейтца-Егерса. Фото
Эндоскопия желудка (полипоз)
Фотография лица пациента с синдромом Пейтца-Егерса. Обратите внимание на кожно-слизистую пигментацию.
Пигментные пятна
Женщина с лентиго
Синдром Пейтца-Егерса. Рак
Синдром Пейтца-Егерса влечет за собой значительное повышение риска развития кишечной и внекишечной злокачественности в молодом возрасте. Общий относительный риск развития рака, выше у женщин, чем у мужчин, и самый большой для желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и шейки матки. Кроме того, другие виды рака также были связаны с синдромом Пейтца-Егерса, в том числе аденомы шейки матки, опухоли клеток Сертоли и опухоли кольцевых канальцев. Рак молочной железы, у пациенток с синдромом Пейтца-Егерса, может развиться в молодом возрасте и он может быть двусторонним. В связи с повышенным риском развития рака поджелудочной аденокарциномы, скрининг эндоскопической ультрасонографией стал относительно новым и очень полезным инструментом ранней диагностики.
Синдром Пейтца-Егерса. Диагностика
Пигментированные пятна на слизистой, как правило, имеют диаметр от 1 до 5-мм в диаметре. Они типичны для пациентов с синдромом Пейтца-Егерса и они присутствуют у более чем 95% пациентов. Они появляются в виде маленьких, плоских, коричневых или темно-синих пятен, которые похожи на веснушки, чаще всего вокруг рта (94%), в ноздрях, перианальной области, на пальцах, ладонях и в других областях на руках и ногах (62 -74%). Они могут исчезнуть после полового созревания, но они, как правило, сохраняются в слизистой оболочке щеки.
Локализация в слизистой оболочке полости рта является типичной для пациентов с синдромом Пейтца-Егерса и не происходит с другими видами дерматологических пигментных образований, такими как общий лентиго. Веснушки не локализуются в слизистой оболочке щеки. Ректальную масса (ректальный полип) можно найти во время ректального исследования. В редких случаях (7% случаев), полип может быть вне ануса, если он достигнет значительных размеров.
Лабораторные исследования
Лабораторные исследования включают в себя:
- Полный подсчет клеток крови – полипы, при синдроме Пейтца-Егерса, могут покрыться язвами, также, они могут быть источником кровопотери и анемии. Желудочно-кишечное кровотечение может быть массивным, но и микроскопическим, с последующим развитием дефицита железа.
- Исследования кала.
- Анализ кала на скрытую кровь.
- Карциноэмбриональный антиген – этот тест используется некоторыми врачами для скрининга и мониторинга дегенерации рака.
- Антиген рака СА 19-9 и -125 – уровни СА-125 должны проверяться каждый год, начиная с возраста 18 лет, СА 19-9 должны проверяться каждые 1-2 года, начиная с возраста 25 лет
Визуализационные исследования пациентов включают в себя:
- Капсульная эндоскопия
- Магнитно-резонансная томография
- Компьютерная томография
- Колоноскопия
- Энтероскопия
- Интраоперационная энтероскопия
- Эндоскопическая ультрасонография
- Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография
Синдром Пейтца-Егерса. Лечение
Хирургическая помощь
Пациенты, с синдромом Пейтца-Егерса, как правило, проходят многочисленные операции в течение своей жизни. Эти операции включают лапаротомии и лапароскопии как для желудочно-кишечных проявлений так и для внекишечных осложнений. Лапаротомия и резекция могут быть необходимы в случаях инвагинации тонкого кишечника, обструкции или постоянных кишечных кровотечений.
Фармакологическая помощь
Сегодня исследователи направили свои взгляды на препараты класса ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ-2). ЦОГ-2 является неотъемлемой частью опухолей при синдроме Пейтца-Егерса. Исследователи отметили, что после прохождения терапии ингибиторами ЦОГ-2, наблюдалось снижение полипоза желудка. В этих исследованиях, пациенты принимали препарат целекоксиб. Использование целекоксиба, при синдроме Пейтца-Егерса, является перспективным, но его еще предстоит проверить и он в настоящее время не может в обычном порядке рекомендоваться для любой возрастной группы.
Кроме того, RAD001 (эверолимус) сегодня также предложен в качестве потенциального агента, который уже доказал свою эффективность в достижении частичной ремиссии у пациента с синдромом Пейтца-Егерса с раком поджелудочной железы.
Источник