Синдром отмены или рикошета омепразола

Омепразол в лечении язвенной болезни

Н.Л. Агафонова, канд. мед. наук, доцент

А.В. Яковенко, канд. мед. наук, ассистент, А.М. Колодкин

Российский государственный медицинский университет, Москва

Представлены данные об омепразоле — ингибиторе Н+К+-АТФазы, расположенной на апикальной мембране париетальной клетки. Микросомальная АТФаза катализирует движимый энергией АТФ-гидролиза противоположно направленный транспорт ионов Н+ и К+, являющийся конечным этапом синтеза и секреции НCl париетальной клеткой. Именно этот препарат является средством выбора для купирования гиперхлоргидрии при язвенной болезни, синдроме Золлингера-Эллисона, рефлюкс-эзофагите. При суточном мониторировании внутрижелудочного рН у больных язвенной болезнью установлено, что омепразол целесообразно принимать вечером между 19 и 20 ч, чтобы время его действия приходилось на пик ночной секреции (с 24 до 4 ч). Показано, что комбинация омепразола с антибиотиками, антибиотиками и тинидазолом в течение 10-14 дней позволяет добиться не только более быстрого рубцевания язвенного дефекта, но в высоком проценте случаев (75-85) подавить инфекцию, вызванную Helicobacter pylori, в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, а в ряде случаев и уничтожить ее.

В последние годы на апикальной мембране париетальной клетки была выявлена Н+К+-стимулирующая АТФаза — фермент, входящий в состав так называемой протоновой помпы. Микросомальная АТФаза катализирует движимый энергией АТФ-гидролиза противоположно направленный транспорт ионов Н+ и К+, являющийся конечным этапом синтеза и секреции НС1 париетальной клеткой.

С углублением знаний о внутриклеточных процессах образования НС1 стали предприниматься попытки синтезировать вещества, способные воздействовать на электронейтральную протоновую помпу и таким образом управлять секреторным процессом.

Первым из препаратов, блокирующих механизм протонового насоса, стал омепразол — производное бензимидазола. Его преимуществом является то, что он подавляет секрецию как базальную, так и стимулированную любым веществом, поскольку воздействует на внутриклеточный фермент, а не на рецепторный аппарат. Кроме того, ни на какие другие органы и ткани он влияния не оказывает, поскольку в активной форме существует только в париетальной клетке.

Трансформация омепразола под воздействием кислой среды — необходимое требование для его ингибиторного воздействия на секреторный процесс. Подавление секреции НС1 до введения омепразола снижает его ингибиторное действие. Таким образом, низкий уровень рН-секреторных канальцев париетальной клетки делает действие омепразола наиболее специфичным.

Считается, что именно этот препарат является средством выбора для купирования гиперхлоргидрии при язвенной болезни, синдроме Золлингера-Эллисона, рефлюкс-эзофагите. Многочисленными клиническими исследованиями установлено наличие выраженного антисекреторного эффекта омепразола. Обнаружено, что прием внутрь 20 мг омепразола 1 раз в сутки при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) приводил к снижению желудочного кислотовыделения в среднем на 73%.

Нами изучена антисекреторная активность омепразола при суточном мониторировании внутрижелудочного уровня рН с помощью аппарата Digitrapper Mk III (фирма «Synektic Medical», Швеция) у 25 больных ЯБДК. Данные суточного мониторирования интрагастральной кислотности у больных ЯБДК показали, что желудочная секреция имеет выраженный циркадный ритм. Максимальный уровень секреции отмечен с 24 до 4 ч, а минимальный — в 7-8 ч утра. Латентный период (время приема 20 мг омепразола до момента, при котором рН в желудке достигал 4,0) составлял в среднем 4 ч, с колебаниями от 3 до 8 ч. Эффективное снижение кислотности до значений рН > 4,0 на фоне омепразола продолжалось у больных ЯБДК 6,5-7 ч. Таким образом, наши исследования подтвердили выраженное подавление омепразолом секреции НС1 у больных язвенной болезнью. Кроме того, с учетом циркадного ритма секреции исследование позволило уточнить оптимальное время приема препарата. Омепразол, по нашим данным, целесообразно принимать вечером между 19 и 20 ч, чтобы время его действия с учетом латентного периода приходилось на пик ночной секреции НС1.

Преимущества омепразола в лечении язвенной болезни перед блокаторами Н2-рецепторов гистамина признают многие клиницисты. Так, при сравнительной оценке эффективности омепразола, принимаемого по 20 и 40 мг 1 раз в день, ранитидина, принимаемого по 150 мг 2 раза в день, и циметидина (суточная доза 800-1200 мг) у больных с эндоскопически подтвержденной дуоденальной язвой обнаружили, что омепразол даже в дозе 20 мг вызывает значительно более быстрое заживление язв, чем блокаторы Н2-рецепторов гистамина. Наиболее существенные различия наблюдали после 2 нед лечения: частота рубцевания язв колебалась в пределах 58—82% при приеме омепразола, 40-49% — циметидина и 39-62% — ранитидина. У больных, получавших омепразол, быстрее уменьшались клинические симптомы обострения язвенной болезни, чем при приеме ранитидина или циметидина. Более быстрое заживление дуоденальных язв при лечении омепразолом по сравнению с ранитидином не сопровождалось ранними рецидивами. Однако поздние рецидивы возникали с одинаковой частотой независимо от применяемых препаратов, что связывают с продолжающимся персистированием Helicobacter pylori (HP) в слизистой оболочке и обусловленной ею активностью гастродуоденита. Изучение влияния омепразола в монотерапии на колонизацию HP показало его низкую способность подавлять рост этих бактерий (14,3%). Поэтому в лечении язвенной болезни, ассоциированной с HP, омепразол используют в различных комбинациях с антибиотиками (амоксициллином или ампициллином 500 мг 3 раза в день или кларитромицином 500 мг 2 раза в день) или антибиотиками и тинидазолом (500 мг 2 раза в сутки) в течение 10—14 дней. Такая терапия позволяет добиться не только более быстрого рубцевания язвенного дефекта, но и в высоком проценте случаев (75-85) подавить HP-инфекцию, а в ряде случаев и уничтожить ее.

Полагают, что снижение интрагастральной кислотности при приеме омепразола улучшает сохранность антибактериальных препаратов и увеличивает их терапевтическую активность. Так, известно, что минимальная антимикробная концентрация амоксициллина при рН 5,5 составляет 0,50 мкг/л, а при рН 6,5 она снижается до 0,25 мкг/л, а при рН 7,5 — до 0,06 мкг/л. Этим и объясняется, что активность амоксициллина в желудке при выраженном снижении желудочной секреции значительно возрастает и способствует более эффективному подавлению HP в гастродуоденальной слизистой оболочке.

Существенным препятствием для сохранения активной формы антибактериального средства, очевидно, является также резкое колебание рН в непосредственной близости от бактериальной клетки вследствие выделения ею фермента уреазы, расщепляющей мочевину с образованием аммиака и углекислого газа. Подавление секреции желудочного сока лишает бактерию вышеуказанных функций и таким образом создает более благоприятные условия для действия антибиотиков.

Длительная антисекреторная терапия омепразолом сопровождается повышением уровня гастрина в крови в ответ на защелачивание антрального отдела (гастринпродуцирующей зоны) желудка. Повышенный уровень гастрина вызывает длительную стимуляцию энтерохромаффинных клеток, их гиперплазию с увеличением функциональной активности, что приводит к увеличенному выбросу и накоплению тканевого гистамина. После отмены омепразола могут наблюдаться резкое повышение секреции НС1 (феномен «рикошета») вследствие интенсивной стимуляции париетальных клеток большим количеством гистамина и формирование более тяжелого рецидива заболевания. Такой же механизм возникновения рецидива язвенной болезни характерен для больных после длительной терапии блокаторами Н2-рецепторов гистамина. Кроме того, не исключается возможность развития гиперплазии эпителия слизистой оболочки желудка или энтерохромаффинных клеток с образованием микроузлов в подслизистом слое, а иногда и карциноидов. Во избежание этих осложнений длительная терапия омепразолом нецелесообразна, чаще используют курсовое, прерывистое лечение препаратом.

О побочных эффектах омепразола сообщается не часто. Среди возможных побочных явлений называют диарею, насморк, кишечные колики, онемение конечностей, слабость, головокружение, головную боль. Эти проявления обычно бывают легкими, транзиторными и не требуют снижения дозы или отмены препарата. Имеются сведения, что омепразол может вмешиваться в метаболизм конкурентно введенных лекарств. Возможный механизм такого эффекта связывают с ингибированием омепразолом печеночной цитохром-Р-450-монооксидазы. Но при использовании препарата в клинике в терапевтических дозах этот эффект незначителен.

В настоящее время в клиническую практику вводится ланзопразол — представитель второго поколения ингибиторов Н+К+-АТФазы, который обратимо связывает «протоновую помпу» и имеет некоторые клинические преимущества перед бензимидазолами. Проводятся тщательные, широкие клинические испытания этого препарата.

Таким образом, внедрение в клиническую практику препаратов, ингибирующих Н+К+-АТФазу париетальной клетки позволило значительно повысить эффективность лечения язвенной болезни.

ЛИТЕРАТУРА

1. Григорьев П.Я. // Врач. — 1991. — № 11. — С. 31-34.

2. Логинов А.С, Аруин Л.И., Ильченко А.А. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori. Новые аспекты патогенетической терапии. — М., 1993.

3. Ruhe S. // Digestion. — 1992. — Vol. 51, Suppl. 1. — P. 11-16.

OMEPRASOLE IN THERAPY OF PEPTIC ULCER

N. A. Agafonova, A. V. Yakovenko, A. M. Kolodkin

Omeprasole, an inhibitor of Na+,K+-ATPase located on the apical membrane of parietal cell, is described. Microsomal ATPase catalyzes the transport of Na+ and K+ ions effected by ATP hydrolysis, which is the final stage of synthesis and secretion of HC1 by the parietal cell. This drag should be preferred to arrest hyperchlorhydria in peptic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, and reflux esophagitis. A 24-hour monitoring showed that omeprasole should be taken orally between 19 and 20 o’clock, so that the period of its action coincided with the peak of night secretion, from 0 to 4 o’clock. Combination of omeprasole with antibiotics and tinidasole for 10 to 14 days helps attain not only more rapid cicatrization of the ulcerative defect, but permits the suppression of H. pylori infection in the gastroduodenal mucosa in the majority (75-85%) of cases, and sometimes even to eliminate it.