Синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула признаки

Синдром лютеинизации неовулирующего фолликула является одной из причин бесплодия эндокринного генеза. Суть его — преж­девременная лютеинизация предовуляторного фолликула без овуля­ции, характеризующаяся циклическими изменениями секреции прогестерона и несколько запоздалой секреторной трансформацией эндометрия (Сметник В.П., Тумилович Л.Т., 1997).

Синдром лютеинизации неовулирующего фолликула (ЛНФ), по данным ряда авторов, наблюдается у 12—47% женщин репродук­тивного возраста (Kypesis S. et al., 1994; Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1995).

Синдром ЛНФ впервые был описан R.Gewelewiez в 1975 г. Автор назвал его «Luteinized unruptured ovuliele syndrome». В литературе су­ществуют и другие названия этого синдрома — синдром Гейса—Генеса, диффузная лютеинизация на фоне склерокистоза яичников.

Синдром ЛНФ довольно часто встречается у женщин с беспло­дием неясного генеза. Н.М.Побединский (1984) из 29 женщин с нор­мальным менструальным циклом у 16 выявил бесплодие, связанное с синдромом ЛНФ; P.R.Koninekx et al. (1979) — в 43% случаев. У жен­щин с эндометриозом данный синдром установлен в 16—70% случа­ев (Торганова И.Г., 1983). Экспериментальное вызывание эндомет-риоза дало возможность J.Donnez et al. (1987) прийти к выводу, что синдром ЛНФ может быть следствием эндометриоза.

Патогенез синдрома ЛНФ в настоящее время недостаточно из­учен. Одни авторы (Marik J., Hulka J., 1978) объясняют его неадек­ватной фолликулярной фазой и подтверждают это прямой стимуля­цией овуляции пергоналом, другие считают, что в его основе — про­грессирующая дегенерация клеток апикальной части преовулярного фолликула с недостаточностью продукции простагландинов, кото­рые участвуют в активации гранулезных клеток.

S.Killik, M.Elstein (1987) отметили при ЛНФ повышение ингиби­торов простагландинсинтетазы. Авторы установили, что частота дан­ного синдрома увеличивается до 20—50% при применении азопрозо-на как ингибитора простагландинсинтетазы. Причем продолжитель­ность циклов, концентрация эстрадиола в лютеиновой фазе не изме­нялись, но концентрация прогестерона в первую половину лютеино­вой фазы была выше, если фолликул оставался неразорванным.

В.Г.Орлова, Г.М.Сафарян (1985) причину ЛНФ связывают с функ­циональными расстройствами гипоталамо-гипофизарной систе­мы вызванными психическими травмами, нарушением деятельно­сти ЦНС или гипофиза вследствие инфекционных заболеваний и гиперандрогении. Противоположного мнения придерживается Е Ratz (1988), причиной этого синдрома считающий недостаточное давление внутри фолликула, размягчение стенки фолликула под влиянием протеолитических ферментов, а также воздействие про-лактина.

Важная роль в ЛНФ отводится пролактину (гиперпролактине-мии) в фазе развития желтого тела. При гиперпролактинемии про­исходит подавление гонадотропин-рилизинг-фактора гипоталамуса, и кроме того, гиперпролактинемия оказывает прямое подавляющее действие на стероидогенез в яичниках (Побединский Н.М. и др., 1980; Гуртовая Н.Б., 1982; Мануйлова И.Л. и др., 1983). При гипо-пролактинемии (ниже 5 нг/мл), по данным авторов, отмечается не­состоятельность желтого тела из-за недостаточной активации 3-0-ол-стероид-дегидрогеназы, так как пролактин участвует в активации этого фермента, принимающего участие в синтезе прогестерона. Не исключаются в развитии синдрома ЛНФ гиперандрогения и поство­спалительные процессы в половых органах.

В.П.Сметник (1997) в развитии этого синдрома отводит немало­важную роль обменным нарушениям в самом яичнике вследствие нарушения синтеза гормонов, ингибинов, статинов, кининов и др.

Клиника. У женщин с синдромом ЛНФ, несмотря на наличие менструации и «полноценной» лютеиновой фазы, не происходит овуляции, и женщины остаются бесплодными. Характерным явля­ется удлинение 2-й фазы базальной температуры, но с небольшой разницей температуры между 1-й и 2-й фазами цикла.

Общий статус. Женский фенотип, невыраженный гирсутизм. Со стороны половых органов анатомических изменений обнаружить не удается, иногда пальпируются несколько увеличенные яичники.

При УЗ-исследовании выявляются несколько увеличенные яич­ники. Макроскопически они напоминают поликистозные яичники.

Диагностика данного синдрома складывается из данных базаль­ной температуры, лапароскопии, эхографии, исследования гормо­нов в плазме и перитонеальной жидкости, биопсии и гистологиче­ского исследования эндометрия и яичников, определения концен­трации эстрадиола и прогестерона в перитонеальной жидкости, полученной при лапароскопии, проведенной в ранней лютеиновой Фазе цикла.

Эхография. Впервые R.Renaug et al. (1980) проведена эхография развития фолликула вплоть до его разрыва у здоровых женщин в те­чение 18 менструальных циклов. Размеры фолликула на эхограмме в середине цикла увеличивались за 4 дня до овуляции, его диаметр составлял в среднем 1,9 см; за 3 дня — 2,1 см; за 2 дня — 2,6 см; за 1 день — 2,7 см. В среднем размер фолликула увеличивался на 0,1 см в день. Исчезновение фолликула на эхограмме происходило через день после пика ЛГ и через 2 дня после пика эстрогенов. Уве­личение содержания прогестерона начиналось с момента исчезнове­ния фолликула на эхограмме. Базальная температура повышалась в первый день исчезновения фолликула.

А.М.Стыгар (1984) выявил, что размер фолликула перед овуля­цией у женщин с ненарушенной функцией — от 16 до 26 мм, что под­тверждается показателями базальной температуры.

И.Н.Грязнова и соавт. (1988), применившие трансвагинальную эхографию для контроля за развитием фолликулов и оценки зрелос­ти ооцитов, подчеркивают высокую информативность трансваги­нального ультразвукового исследования половых органов по сравне­нию с трансабдоминальным. Авторы считают, что влагалищный до­ступ позволяет визуализировать содержание преовулярных фолли­кулов, уточнить зрелость ооцитов, точнее диагностировать малые формы эндометриоза, ПКЯ, ЛНФ, маточной беременности. Такого же мнения Я.Езуита и соавт. (1990).

В.П.Сметник, Л.Г.Тумилович (1995) считают, что эхографичес-кий диагноз данного синдрома может быть определен на основании результатов серии трансвагинальных ультразвуковых исследований в течение всего цикла, и особенно во 2-й фазе его. Характерным, по данным авторов, является то, что фолликул достигает обычного преовулярного размера, но не овулирует. В дальнейшем отмечается постепенное уменьшение его размеров с одновременным утолщени­ем стенки (Kupesis S., Kurjak A., 1994). Описывают и другой вариант развития ЛНФ — увеличение его размеров (Zaidi J. et al., 1995).

При допплерографическом исследовании отмечается снижение перфузии в отличие от нормального формирования желтого тела, когда происходит увеличение перфузии (Зыкин Б.И. и др., 1997). По данным авторов, в большинстве случаев к концу 2-й фазы люте-инизированный фолликул прекращает свое существование.

И.М.Побединский и соавт. (1984) для установления диагноза ЛНФ считают необходимым комплексный метод обследования боль­ных: ежедневная эхография (прирост фолликула до 3 мм, а в течение 3—4 дней в периовуляторный период размеры фолликула не меняют­ся, оставаясь в пределах от 16 до 26 мм, доминантный фолликул про­слеживался до конца менструального цикла, а иногда и до 3—5-го дня следующего цикла), далее лапароскопия (при этом констатируется отсутствие стигмы), исследование содержания эстрогенов и прогес­терона. Показатели эстрогенов, по данным авторов, в течение 4—6 дней в преовуляторный период оказались стабильными, а проге­стерона на 22—23-й дни цикла [(5,98+1,66) нг/мл], соответственно середине лютеиновой фазе, снижено. Количество ДЭА было увели­чено [(3,1+5,7) мг/сут. при норме 0,62+0,2]. Снижение уровня проге­стерона на 22-23-й дни цикла и повышение ДЭА авторы считают характерным для синдрома ЛНФ. Подобное комплексное обследова­ние авторы рекомендуют для диагностики синдрома ЛНФ.

Лапароскопия является основным методом диагностики синдрома ЛНФ. Если в благоприятный период для овуляции, т.е. на 3—4-й дни подъема базальной температуры или в день снижения ее не обнаружи­вается стигма — рубчик (место разрыва фолликула) при нормальных или увеличенных яичниках, следует думать о синдроме ЛНФ.

G.J.Marchino et al. (1988) рекомендуют проводить лапароскопию и УЗ-исследование не позднее 2—3-го дня после предполагаемого срока овуляции. Однако авторы считают, что оба метода не дают полной гарантии правильной диагностики.

J.Cohen (1983) описывает следующую лапароскопическую карти­ну при этом синдроме: фолликул, подвергшийся лютеинизации без овуляции, в отличие от нормального желтого тела резко отграничен от окружающей ткани яичника и имеет неправильные очертания, бледно-фиолетового цвета, диаметром не более 1 см. При наличии овуляции в яичнике выявляется геморрагическое тело интенсивно красного цвета со стигмой, диаметром 1—2 мм. В более поздней фа­зе менструального цикла эта структура приобретает желто-красный цвет и становится все более отграниченной от остальной ткани яич­ника. Для выявления стигмы лапароскопическим методом самым ранним сроком является день снижения базальной температуры, т.е. 26-й день цикла.

Исследование гормонов в плазме крови. При исследовании гипофи-зарных и яичниковых гормонов в периферической крови при синд­роме ЛНФ отмечается некоторое снижение эстрадиола и прогесте­рона в лютеиновой фазе по сравнению со здоровыми — при сохране­нии нормального уровня гипофизарных гормонов.

В диагностике ЛНФ придается большое значение исследованию стероидных гормонов в перитонеальной жидкости. Считается, что перитонеальная жидкость у здоровых женщин является преимущес­твенно овариальным транссудатом. Причем если объем перитоне­альной жидкости в фолликулиновой фазе составляет от 1 до 10 мл, то к концу 1-й фазы цикла увеличивается и достигает максимума во 2-й фазе — до 20—30 мл, и концентрация гормонов в перитонеальной жидкости выше, чем в плазме.

Основным источником стероидных гормонов в этой жидкости в фолликулиновой фазе является созревающий доминантный фол­ликул, оплетенный сетью кровеносных сосудов, а в лютеиновой фа­зе — желтое тело. При изучении корреляционной зависимости меж­ду содержанием половых гормонов в периферической крови и пери­тонеальной жидкости в зависимости от менструального цикла Н.М.Побединский и соавт. (1982) выявили повышение показателей содержания половых гормонов в перитонеальной жидкости по срав­нению с плазмой крови, за исключением эстрадиола в ранний пре-овуляторный период. В поздний преовуляторный и в лютеиновый периоды содержание эстрадиола и прогестерона превышало их кон­центрацию в плазме крови — соответственно эстрадиола в 7,2 и 4 ра­за, прогестерона — в 38,6 и 11,4 раза. Концентрация тестостерона была выше, чем в периферической крови, но оставалась стабильной по отношению к фазе цикла. По данным авторов, высокая концент­рация гормонов в перитонеальной жидкости с 20-го дня цикла сви­детельствует об овуляции.

При синдроме ЛНФ транссудация выражена значительно сла­бее, количество гормонов в перитонеальной жидкости становится меньше.

Гистологическое исследование эндометрия целесообразно произ­водить одновременно с лапароскопией. В 92% случаев у женщин с подозрением на ЛНФ W.P.Dmowski et al. (1980) наблюдали секре­торные изменения эндометрия. Для суждения о функциональном состоянии эндометрия при 2-фазном цикле Н.И.Кондриков (1983) считает необходимым знать не только морфологические особеннос­ти слизистой матки в различные дни менструального цикла и инди­видуальные варианты ее строения, но и учитывать клинико-лабора­торные данные. Автором выявлены циклические структурные и морфофункциональные изменения в области дна и тела матки, слабая реакция слизистой истмического отдела на воздействие по­ловых гормонов. Подобные изменения автор объясняет не только особенностями васкуляризации эндометрия, но и распределением и содержанием стероидных рецепторов в различных его отделах. Кроме того, автор рекомендует обращать внимание на количество мерцательных клеток — в норме в период овуляции их количество становится максимальным. В ядрах клеток увеличивается ДНК, а в цитоплазме — РНК. Характерным для неполноценной лютеино-вой фазы является низкий уровень прогестерона или эстрогенов в крови, незначительный подъем базальной температуры и неадек­ватная транзиторная трансформация эндометрия в отличие от синд­рома ЛНФ. Следовательно, морфологическая картина эндометрия является более полноценным показателем для оценки функцио­нального состояния яичников, чем уровень прогестерона в крови. Правильно произведенный аспират или соскоб эндометрия с учетом менструального цикла и их тщательное гистологическое изучение может оказать существенную помощь в диагностике синдрома ЛНФ.

Таким образом, на основании вышеизложенных литературных сведений в отношении этиологии и диагностики синдрома ЛНФ можно отметить отсутствие единого мнения по данной проблеме, и, вероятно, это связано с тем, что не раскрыты до настоящего време­ни основные причины возникновения этого синдрома.

Лечение. Ввиду неясности этиологии и наличия различных мне­ний о патогенезе данного синдрома терапия этой патологии не вы­работана. В зависимости от гормонального статуса, анамнеза (воспа­лительные процессы гениталий), базальной термограммы можно провести комплексную терапию, включая лекарственные, гормо­нальные и физические методы лечения.

1. Общестимулирующая терапия: ЛФК, витаминотерапия (вита­мин Е как антиоксидант, повышающий ТЭСГ, с 10-го по 16-й день цикла по 200—300 мг/сут., целесообразно интравагинально для гор­мональной активизации яичников), аскорбиновая кислота по 0,5 г 2 раза в день во 2-й фазе цикла.
2. При наличии в анамнезе воспалительных процессов гениталий — противовоспалительная терапия. Выбор метода лечения зависит от клинических проявлений (объективный статус, анализ крови). При ос­таточных явлениях, которые встречаются у больных с синдромом ЛНФ чаще всего, целесообразно санаторно-курортное лечение: грязевые ап­пликации, радоновые орошения. Последние могут оказать и стимули­рующее действие на функциональную активность яичников.
3. Стимуляция овуляции. При повышенных показателях пролак-тина — парлодел по 2,5 мг 2 раза в день в течение 3—4 мес, при низ­ких — церукал. После нормализации уровня пролактина назначают­ся кломифен, ХГ, пергонал.
4. При эстрогенной насыщенности и недостаточности лютеино-вой фазы: дюфастон, утрожестан во 2-й фазе цикла. При низкой на­сыщенности эстрогенами и несостоятельности 2-й фазы: микрофол-лин по 0,1 мг, оргаметрил либо премарин 1,125 мг по 1 табл. с 5-го по 14-й день цикла. Во 2-й фазе цикла — ХГ по 1500 МБ на 10— 12—14-й дни либо дюфастон, утрожестан.
5. Прямые стимуляторы овуляции: клостилбегит (кломифен-цитрат) по 50 мг; следующий цикл по 100 мг, третий цикл по 150 мг с 5-го по 9-й день цикла в сочетании с ХГ — на 11—13—15—17-е дни цикла по 1500 ME.
6. При гиперандрогении надпочечникового генеза назначаются кортикостероиды в сочетании с кломифеном, ХГ или пергоналом.

(Более подробное описание гормональной стимуляции овуляции представлено в разд. 3.7.).

Необходимо отметить, что частота наступления беременности после стимуляции овуляции кломифеном достигает 30—40%, причем овуляция наступает чаще (70—90%), чем беременность. Это свиде­тельствует о том, что препарат неблагоприятно влияет на репродук­тивную систему, вызывая снижение способности транспортировать или удерживать яйцеклетку, сперматозоиды или эмбрион на ранних стадиях развития (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1997). Антиэстро-генный эффект кломифен оказывает на уровне шейки матки и эндо­метрия (Diamond M. et al., 1986). Прерывание беременности после стимуляции овуляции клостилбегитом наступает в 24—38,7% случаев (Памфамиров Ю.К., 1987); многоплодная беременность — в 8—13% случаев, в период гестации и родов — ряд осложнений.

7.   Физические методы стимуляции овуляции.

8.   Одним из эффективных методов нелекарственной стимуляции яичников, особенно при гипоталамическом генезе, является аку­пунктура. Ценность ее подтверждена динамикой вегетативных проб, повышением уровня серотонина, гормонов яичника и биологически активных веществ; данные электроэнцефалографии свидетельству­ют о нормализующем влиянии акупунктуры на высшие отделы ЦНС при бесплодии нейроэндокринного генеза (Гилязутдинова З.Щ., СитноваЛ.Г., 1998).

При наступлении беременности после стимуляции овуляции женщины нуждаются в регулярном наблюдении (клиническом, УЗИ, гормональном), а при необходимости — госпитализация в стационар.

Тактика ведения родов зависит от возраста женщины, акушер­ского статуса и др.