Синдром липких тромбоцитов что это

Синдром вязких или липких тромбоцитов — повышенная агрегабельность тромбоцитов. Принципиально разделяется на первичный, или наследственный, — форма заболевания, которая характеризуется гиперагрегацией тромбоцитов в богатой тромбоцитами плазме в присутствии АДФ и адреналина, и приобретенный. Существуют три типа наследственной формы: тип I, когда в качестве индукторов агрегации используются АДФ и адреналин, тип II — только адреналин и тип III — только АДФ. Чаще всего протекает без каких-либо клинических проявлений, но при прогрессировании может приводить к развитию спонтанных тромбозов, имеет значение в диагностике патологии беременности. Как правило, выявляется случайно при плановом обследовании. Характерным лабораторным признаком является тромбоцитопения (от легкой до тяжелой степени). Как правило, такая тромбоцитопения устанавливается при использовании гематологических анализаторов, однако при микроскопии мазка врач отмечает не истинную, а ложную тромбоцитопению, связанную с наличием агрегатов тромбоцитов, которые прибором определяются как единичные тромбоциты.

При выявлении повышенной липкости тромбоцитов необходимо исследовать агрегацию тромбоцитов. При установлении повышенной спонтанной агрегации речь может идти об индуцированном состоянии, связанном с активацией системы свертывания, — гиперкоагуляционном синдроме, хроническом ДВС-синдроме, эндотелиите и других состояниях, что требует исследования коагулограммы, исключения инфекции, патологии почек, бактериального эндокардита, злокачественной опухоли и т.д.

При отсутствии причины гиперагрегации, изолированном увеличении агрегации с АДФ и адреналином необходимо исследование полиморфизмов гена А1/А2 рецептора тромбоцитов к гликопротеину IIb/ IIIa, обнаружение которых будет доказывать наследственную форму заболевания — полиморфизма L33P тромбоцитарного рецептора фибриногена. Частота встречаемости мутации в европейской популяции при исследовании пациентов с ишемической болезнью сердца составляет 10-15% и является показанием для начала профилактической терапии аспирином.

При нормальной агрегации тромбоцитов наиболее вероятно наличие на мембране тромбоцитов специфических белков, характерных для системных воспалительных, эндокринных и других заболеваний, для исключения которых следует обязательно пройти обследование у ревматолога, эндокринолога.

Таким образом, синдром липких тромбоцитов — это состояние, обусловленное множеством системных патологических процессов, требующее детального обследования пациента, назначения, несмотря на наличие ложной тромбоцитопении, антиагрегантной терапии с целью профилактики тромбозов.

Повышенная продукция VWF сосудистым эндотелием (дефицит или аномалия фактора ADAMTS-13) — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Мошковица (см. геморрагические диатезы).

Тромбофилии вследствие дефицита естественных антикоагулянтов

Тромбофилии вследствие дефицита естественных антикоагулянтов: дефицит АТIII; дефицит протеина С; дефицит протеина S; дефицит кофактора II гепарина; дефекты тромбомодулина; гиперпродукция богатого гистидином гликопротеина. Места приложения функции отдельных антикоагулянтов указаны на рис. 3.

Дефицит АТIII: наследственный и приобретенный.

Наследственный дефицит — вторая по частоте среди наследственных тромбофилий (3-4% всех тромбозов). Характер наследования — аутосомно-доминантный. Учитывая, что АТIII- самый сильный антикоагулянт c многофакторным действием (ингибирует факторы свертывания внешнего пути, тромбин) (см. рис. 3), то для клинической картины характерны как венозные, так и артериальные тромбозы. Пик заболеваемости составляет 15-35 лет.

Приобретенный дефицит — снижение синтеза при заболеваниях печени, повышение расхода при ДВС, оперативном вмешательстве, преэклампсии, кровотечении, лекарственной терапии гепарином, L-аспарагиназой, оральными контрацептивами.

Диагностика: снижение активности АТIIIменее 60% в двух исследованиях.

Лечение осложнений дефицита АТIII:

• в острый период: концентрат АТIIIв/в 1000-1500 ЕД/сут в первые 3-4 дня, далее 1 раз в 3 дня (содержание АТIIIподдерживается выше 70%);

• в подострый период: варфарин внутрь 2,5-5 мг/сут per os в одно и то же время суток под контролем МНО (2,0-3,5 еженедельно) (табл. П-2, см. приложение) длительно в качестве монотерапии или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой внутрь после еды 75-150 мг/сут [или с клопидогрелом (плавиксом) внутрь по 37,5 мг/сут], МНО в таком случае не должно быть более 2.

Дефицит протеина С. Протеин С активируется комплексом тромбин-тромбомодулин, синтезируется в печени, является витамин K-зависимым фактором. Выделяют врожденные (наследственная тромбофилия) и приобретенные формы заболевания (дефицит витамина К, заболевания печени). Тип наследования — аутосомно-рецессивный; при гомозиготном носительстве — смерть в период новорожденности; частота гетерозиготного носительства 1 на 16 000 человек. Патогенез тромбообразования связан с нарушением функции блокирования факторов Va и VIIIa (см. рис. 3). Клиническая картина проявляется привычным невынашиванием беременности (до 30%), рецидивирующими венозными тромбозами и тромбоэмболиями, характерны некрозы кожи при лечении непрямыми антикоагулянтами.

Наследственный дефицит протеина С может быть двух типов: I тип — снижение количества протеина С; II тип — снижение активности протеина С при его нормальном уровне.

Диагноз основан на определении антигена протеина С (норма — 60-140%) и функциональных исследований плазменной коагуляции (степени увеличения АЧТВ нормальной плазмы и плазмы без протеина С с добавлением плазмы больного и змеиного яда).

Профилактика тромбозов при дефиците протеина С: сулодексид внутрь 250 мг 2 раза в сутки 2-3 мес; при привычном невынашивании беременности — НМГ. Противопоказано использование непрямых антикоагулянтов (варфарин).

Лечение тромбозов при дефиците протеина С:

• в острый период: дротрекогин альфа (рекомбинантный активированный протеин С) в/в со скоростью 24 мкг/кг/ч в течение 96 ч;

• в подострый период: терапия сулодексидом с антиагрегантами [сулодексид (Вессел Дуэ Ф) внутрь 250 мг 2 раза в сутки в течение 2-3 мес + ацетилсалициловая кислота внутрь после еды 75-150 мг/сут длительно или клопидогрел (плавикс) внутрь 37,5 мг/сут (1/2 таблетки) длительно].

Дефицит протеина S — наследственный или приобретенный недостаток антикоагулянта системы протеина С. Врожденный дефицит типа I — снижение уровня общего и свободного протеина S, снижение функциональной активности, тип II — снижение функциональной активности при нормальном уровне общего и свободного протеина S, тип III — селективное снижение уровня свободной формы. Протеин S является витамин K-зависимым фактором, синтезируется в печени, присутствует в двух формах — свободной и связанной. В норме 60-70% протеина S связано с С4-компонентом комплемента — регулятором классического пути системы комплемента. Уровень связывания протеина S с С4-компонентом комплемента определяет содержание свободного протеина S. Только свободная форма протеина S служит кофактором активированного протеина С. Наследование (врожденный дефицит протеина S) по аутосомно-доминантному типу с неполной пенентрантностью, гомозиготные варианты и сочетания с другими тромбофилиями обычно проявляются в период новорожденности с летальным исходом. Приобретенный дефицит можно наблюдать во время беременности, на фоне приема оральных антикоагулянтов, у пациентов с патологией печени, у новорожденных.

Клиника манифестирует во взрослом возрасте в виде рецидивирующих венозных тромбозов и тромбоэмболий, характерны некрозы кожи при лечении непрямыми антикоагулянтами.

Диагноз: активность протеина S ниже 60% от нормальной контрольной плазмы (норма — 60-140%).

Профилактика и лечение тромбозов аналогично дефициту протеина С.

Тромбофилии, связанные с отсутствием, аномалией или гиперпродукцией свертывающих факторов (прокоагулянтов)

Тромбофилии, связанные с отсутствием, аномалией или гиперпродукцией свертывающих факторов (прокоагулянтов): повышение резистентности фактора V к активированному протеину С; аномалия фактора II (протромбина); повышение уровня и активности фактора VII (проконвертина); гиперпродукция фактора VIII; дефицит фактора XII (нарушение фибринолиза).

Резистентность фактора Va к протеину С — точечная мутация гена [G1691A — замена гуанина (G) на аденин (А) в позиции 1691], в результате чего происходит замена аргинина Arg на глутамин Gln (позиция 506) в образуемом факторе Лейдена и формируется устойчивость Va и VIIIa к протеину С (наследственная тромбофилия). Клиническая картина связана с рецидивирующими венозными тромбозами и тромбоэмболиями. Частота данной мутации больше, чем дефицита АТIII, протеина С и S в совокупности, в популяции составляет 5-15%. При гетерозиготном носительстве (А/G) вероятность клинических проявлений в 7 раз больше, чем в нормальной популяции, при гомозиготном (А/А) — в 80 раз.

Также существует приобретенная форма резистентности фактора Va к протеину С, обусловленная наличием волчаночного антикоагулянта.

Диагностика: генетическое исследование аномалии методом полимеразной цепной реакции; отсутствие удлинения АЧТВ при добавлении протеина Са по сравнению с контролем (отличия более чем в 2 раза).

Профилактика: низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (75-375 мг/сут), дипиридамол (курантил) (25-75 мг 3-6 раз в день), пентоксифилин (трентал) (100-400 мг 2 раза в день), клопидогрел (плавикс) по 75 мг 1 раз в сутки. При беременности препаратами выбора антикоагулянтной терапии являются НМГ в связи с их достаточно высокой эффективностью и меньшим риском нежелательных реакций. Дозы: 0,2-0,6 мл для надропарина (фраксипарина) или 0,2-0,4 мл для эноксапарина (клексана), п/к 1 раз в сутки, подбирать с учетом массы тела. Они не требуют лабораторного мониторирования, не поступают трансплацентарно в организм плода, редко осложняются геморрагиями и почти не вызывают гепарин-индуцированной тромботической тромбоцитопении.

Лечение тромбозов при резистентности фактора Va к протеину С:

• в острый период артериального или венозного тромбоза и ТЭЛА проводят трансфузии СЗП (800-1000 мл/сут) + гепарин под контролем АЧТВ (табл. П-1, см. приложение);

• в подострый период — терапия сулодексидом и антиагрегантами (сулодексид внутрь 250 мг 2 раза в сутки в течение 2-3 мес + ацетилсалициловая кислота внутрь после еды 75-150 мг/сут или клопидогрел (плавикс) внутрь 37,5 мг/сут (1/2 таблетки) длительно).

Полиморфизм гена протромбина. Ген протромбина располагается в 11-й хромосоме. Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина нуклеотидом аденин в позиции 20210. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу, поэтому тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена (G/A). Нуклеотидная последовательность измененного участка не участвует в кодировании аминокислотной последовательности гена протромбина. Поэтому никаких химических изменений самого протромбина при наличии данной мутации не возникает. При наличии данной мутации обнаруживаются повышенные количества нормального протромбина. Уровень протромбина может быть в 1,5-2 раза выше, чем в норме.

Гомозиготный вариант мутации является очень редкой находкой. Гетерозиготными носителями гена являются 2-3% представителей европейской расы. Среди африканцев и представителей монголоидной расы данная мутация встречается очень редко. Генотип G/A является показателем риска развития тромбозов, инфаркта миокарда, ТЭЛА.

Профилактика и лечение тромбозов при наличии клинической картины заболевания у пациентов с данной наследственной тромбофилией проводятся по стандартной схеме + плазмаферез (при высоком уровне фактора).

Полиморфизм гена VII, УШ факторов характеризуется выраженным увеличением количества определенного фактора свертывания, подтверждается при наличии аномалии гена, кодирующего данный фактор, выявленной методом полимеразной цепной реакции. Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 10-20%. Клиническая картина связана с повышенным риском смерти при развитии инфаркта миокарда, венозной тромбоэмболии.

Патология фибриногена

Патология фибриногена: тромбогенная дисфибриногенемия; атипичный фибриноген (гепатома); гиперфибриногенемия.

Гиперфибриногенемия — состояние, связанное с повышением содержания фибриногена в крови. Чаще встречается при системных воспалительных и инфекционных заболеваниях, беременности — вторичная гиперфибриногенемия.

Реже выявляют самостоятельную первичную форму, патогенез которой связан с наследственной мутацией гена фибриногена (полиморфизм G455A фибриногена). Замена гуанина на аденин в 455-м положении приводит к повышенной производительности патологического А-аллеля, результатом чего становятся гиперфибриногенемия и высокий риск образования тромбов. Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 5-10%.

Клинические и лабораторные проявления: повышенный уровень фибриногена плазмы крови, повышенное артериальное давление, венозная тромбоэмболия, инсульт.

Профилактика и лечение тромбозов при наличии клинической картины заболевания у пациентов с данной наследственной тромбофилией проводятся по стандартной схеме.

Тромбофилии, обусловленные нарушением фибринолиза

Тромбофилии, обусловленные нарушением фибринолиза: дефицит или аномалия плазминогена; вторичные гипоплазминогенемии; нарушение продукции тканевого активатора плазминогена; повышение содержания в плазме ингибитора активатора плазминогена-1 и α2-антиплазмина; нарушения фибринолиза, связанные с наследственным дефицитом фактора XII и калликреин-кининовой системы; гипофибринолиз с наследственным дефицитом протеинов С и S.

Повышение содержания в плазме ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1). PAI-1 ингибирует активность тканевого активатора плазминогена, отвечающего за образование плазмина, что подавляет фибринолиз кровяных сгустков. Частота встречаемости мутантного варианта гена SERPINE1 (изменение количества повторов гуанина) в гетерозиготном состоянии 4G/5G в популяции — 50%, гомозиготы 4G/4G — 5-25%. Гомозиготный вариант 4G полиморфизма — 4G/4G — является фактором риска развития тромбозов и инфаркта миокарда, а также невынашивания беременности.

Диагностика — определение полиморфизма гена SERPINE1 при наличии клинической картины заболевания.

С целью профилактики ТЭЛА и невынашивания беременности показано использование препаратов НМГ в стандартных дозах. Использование антиагрегантов малоэффективно.

Лечение тромбозов и тромбоэмболий по стандартной схеме.

Дефицит плазминогена — состояние, связанное с нарушением генерации плазмина, что приводит к блоку фибринолиза; клинические проявления схожи с дефицитом АТIII. Гомозиготное носительство не совместимо с жизнью, гетерозиготное носительство проявляется во взрослом возрасте. Диагностика — определение активности плазмина, оценка фибринолиза.

Лечение: положительный эффект вызывает назначение стероидов (даназол 100-400 мг/день per os, стенолон по 10-20 мг/день per os) — длительно.

Метаболические тромбофилии

Метаболические тромбофилии: при гиперлипидемиях и атеросклерозе; при диабете и диабетической ангиопатии; при гипергомоцистеинемии.

Гипергомоцистеинемия — дефект метилтетрагидрофолатредуктазы или цистатион-Ь-синтетазы. Наиболее изученной мутацией является вариант, в котором нуклеотид цитозин (C) в позиции 677 заменен тимидином (T), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина (позиция 222). Такой полиморфизм обозначается как мутация C677T. У лиц, гомозиготных по данной мутации (генотип Т/Т), отмечаются термолабильность метилтетрагидрофолатредуктазы и снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения.

Гомоцистеин метаболизируется двумя путями: за счет переноса сульфатной группы, происходящего в присутствии витамина B6, или реметилирования, осуществляемого в присутствии витамина B12 и фолиевой кислоты. Нормальным считают уровень гомоцистеина в крови натощак в диапазоне от 5 до 15 мкмоль/л. Концентрация гомоцистеина в плазме крови в пределах 15-30 мкмоль/л свидетельствует об умеренной гипергомоцистеинемии, от 30 до 100 мкмоль/л — о промежуточной, а более 100 мкмоль/л — о тяжелой. Тяжелая гипергомоцистеинемия чаще развивается при гомозиготной форме заболевания. Наличие гомозиготы Т/Т выявляется у 10-16% европейцев и 10% лиц испанского происхождения, а гетерозиготными носителями этого гена были, соответственно, 56 и 52% обследованных лиц.

Клинически данный синдром характеризуется гомоцистеинурией, эктопией хрусталика глаза, аномалиями развития скелета, сосудистыми заболеваниями в молодом возрасте, тромбоэмболией и когнитивными расстройствами. Тяжелая гипергомоцистеинемия является причиной более половины всех случаев ишемического инсульта, инфаркта миокарда и ТЭЛА у больных в возрасте до 30 лет.

Механизм тромбообразования — прямое и опосредованное действие на эндотелий, что обусловливает снижение активации тромбомодулина и протеина С, увеличение содержания тканевого тромбопластина и приводит к повышению агрегации тромбоцитов. Основные клинические симптомы: раннее развитие атеросклероза, заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда), нарушение мозгового кровообращения, привычное невынашивание беременности, артериальные и венозные тромбозы.

Диагностика гипергомоцистеинемии:

• определение содержания гомоцистеина в крови;

• определение методом полимеразной цепной реакции мутации с заменой нуклеотида цитозина на тимин в положении 677 (С677Т) в гене метилтетрагидрофолатредуктазы;

• определение методом полимеразной цепной реакции мутаций других генов фолатного цикла.

Профилактика тромбообразования при гипергомоцистеинемии: внутрь большие дозы фолиевой кислоты по 5 мг/сут (фолацин) или комплекс витаминов В6, В12, В9 (ангиовит) в течение 2 месяцев 3 раза в год под контролем содержания гомоцистеина в крови.

Лечение тромбозов и тромбоэмболий по общим принципам в сочетании с препаратами витаминов группы В в высоких дозах, лечение основного заболевания. Для лечения лучше использовать зарегистрированый в России парентеральный препарат медивитан (комплекс витаминов: пиридоксина гидрохлорид 5 мг, цианокобаламин 1 мг; фолиевая кислота 1,05 мг) в виде раствора (4 мл + 1 мл) в/в или в/м 2 раза в неделю, курс лечения — 4 нед (всего 8 инъекций).

НЕГЕМАТОГЕННЫЕ ТРОМБОФИЛИИ

Источник