Синдром линча i синдром линча ii

Раковые новообразования, прорастающие из тканей толстого кишечника, вызывают диспепсические расстройства. Но некоторые из злокачественных новообразований быстро проникают в соседние ткани. Такими особенностями отличается синдром Линча.

Характерные особенности синдрома

Неполипозный колоректальный рак, или синдром Линча — это злокачественная опухоль, которая развивается на фоне генетической предрасположенности. Новообразование поражает стенки толстого кишечника, локализуясь преимущественно с правой стороны.

Неполипозный колоректальный рак передается по аутосомно-доминантному типу наследования, при котором для развития раковой опухоли у ребенка достаточно наличие одного «дефектного» гена у любого из родителей.

Синдром Линча диагностируется у людей обоего пола в возрасте до 50 лет. Причем первые признаки злокачественного новообразования начинают беспокоить за 5-6 лет до этого.

Развитие синдрома Линча нередко сопровождается формированием опухолей в соседних структурах: тонкий кишечник, яичники, желчные пути, желудок и другие органы. Поэтому в случае обнаружения подобных новообразований среди родственников лицам старше 25 лет рекомендуется дважды в год проводить обследование ЖКТ на предмет выявления неполипозного колоректального рака.

Существуют два типа онкологического заболевания: синдромы Линча-Ⅰ и Линча-Ⅱ. Первое новообразование локализуется в пределах толстого кишечника. Этот тип синдрома характеризуется ранним развитием множественных опухолей, которым не предшествуют полипозные разрастания.

Линч-Ⅱ отличается тем, что помимо рака у пациента выявляются аденокарцинома толстой кишки и новообразования в других отделах организма. Чаще при такой форме онкологического заболевания злокачественные клетки проникают в половые органы (у женщин) либо в отделы пищеварительного тракта.

В первом случае риск развития рака матки достигает 30-60%. При синдроме Линча-Ⅱ у пациентов с вероятностью 10-15% возникают опухоли в других отделах организма.

Причины

Синдром Линча развивается вследствие мутации генов (PMS2, MSH6 и других), которые отвечают за исправление подобных ошибок. Не исключена множественная трансформация, что увеличивает вероятность появления злокачественной опухоли.

Каждый ген содержит ДНК, с помощью которого передается информация к происходящим в организме процессам. Во время роста и деления клетки получают от «прародителей» эти данные. Однако иногда в момент передачи кода возникают ошибки.

В нормальном состоянии клетки за счет собственных ресурсов устраняют подобные аномалии. Но у лиц с генетической предрасположенностью (с мутировавшими генами) отсутствует такая способность. В результате возникает «наслоение» ошибок, что ведет к преобразованию клеток в злокачественные.

Симптомы

Синдром Линча развивается внезапно. Появлению опухоли не предшествуют клинические признаки, указывающие на поражение толстого кишечника.

О наличии новообразования в органе свидетельствуют боли в нижней части живота, диарея, отсутствие аппетита и общая слабость. Из-за этих явлений у пациента развивается анемия.

Раковые опухоли этого типа располагаются преимущественно в верхних отделах кишечника, поэтому кровяные сгустки не обнаруживаются в каловых массах.

Особенности боли меняются в зависимости от пациента. Чаще симптом носит ноющий или тянущий характер. Реже болевой синдром возникает в виде приступов, свойственных острому аппендициту и холециститу.

Неполипозный колоректальный рак 1 и 2 типов пальпируется при условии достижения крупных размеров. Опухоль отличается узловатым строением и плотной либо мягкой консистенцией.

Со временем новообразование распадается, что выражается в симптомах острой интоксикации организма. Если по мере роста опухоль сохранила собственную структуру, то возникает кишечная непроходимость.

В период, когда новообразование дает метастазы, отмечаются общая слабость, повышенная температура тела. В этот период пациент становится эмоционально нестабильным с выраженными склонностям к депрессии. Кроме того, из-за недостаточного поступления питательных элементов и дисфункции толстого кишечника прогрессирует истощение.

В случае разрастания злокачественной опухоли возникают симптомы расстройства мочеиспускания. У женщин при поражении яичников наблюдается нарушение менструального цикла.

Диагностика

Диагностика синдрома Линча основывается на сборе информации о ранних случаях выявления рака этого типа среди ближайших родственников. Однако с целью профилактики злокачественного новообразования не проводятся общие скрининговые обследования.

Это объясняется тем, что синдром Линча встречается редко. В случае выявления опухоли у ближайших родственников назначается генетический тест, позволяющий определить наличие мутаций.

Чтобы диагностировать последние, также применяются иммуноферментный анализ и метод, с помощью которого определяется микросателлитная нестабильность.

Когда появляются первые признаки онкологического заболевания, назначают колоноскопию и ирриоскопию. Также проводятся анализы каловых масс на предмет обнаружения кровяных сгустков, УЗИ, КТ и МРТ органов брюшной полости.

В случае распространения метастазов применяются другие методы обследования, позволяющие выявить область поражения злокачественными клетками.

Лечение и профилактика

При обнаружении синдрома Линча оптимальным методом лечения считается субтотальная колэктомия, в рамках которой удаляется толстый кишечник. Этот способ более предпочтителен частичной резекции пораженного органа.

К хирургическому вмешательству прибегают при условии, если удаление толстого кишечника окажет положительное воздействие на состоянии пациента и улучшит качество жизни.

Методы химиотерапии в лечении неполипозного колоректального рака применяются, исходя из особенностей каждого случая.

Основу профилактики составляет динамическое наблюдение за пациентами, входящими в группу риска. Больные с синдромом Линча должны регулярно проходить обследования у онколога и гастроэнтеролога.

Также каждые полгода проводится колоноскопия, начиная с 25-летнего возраста. Важно, чтобы пациент не пропускал процедуры. Максимальная продолжительность периода между сеансами колоноскопии не должна превышать 1-2 лет.

Женщинам, входящим в группу риска, помимо операции по поводу неполипознго колоректалього рака, нередко назначаются гистерэктомия и билатеральная овариэктомия.

Первый метод предусматривает удаление матки. В рамках билатеральной овариэктомии врач полностью иссекает ткани яичников и маточных труб.

Применение обоих методов позволяет снизить риск развития рака указанных органов. Причем все три хирургических вмешательства проводится обычно в одно время.

К методам профилактики синдрома Линча у лиц с генетической предрасположенностью относится регулярный прием витамина С. Оптимальная дозировка подбирается на основании результатов комплексного лечения.

Возможные осложнения

Риск развития осложнений при синдроме Линча зависит от своевременности лечения. Опасность представляют случаи, когда опухолевый процесс сопровождается метастазированием в ближайшие или отдаленные структуры.

При синдроме Линча развиваются:

1. Рак эндометрия. Новообразование выявляется у 42-54% женщин с синдромом Линча. 5-летняя выживаемость при таком сочетании составляет 82%.
2. Колоректальный рак. Поражает левые отделы кишечника. Риск развития этой формы новообразования у пациентов достигает 100%.
3. Рак яичников. Риск развития опухоли у женщин с неоплазией в толстом кишечнике достигает 12%. При условии раннего выявления новообразования 5-летняя выживаемость составляет 58,1%.
4. Рак желудка. Диагностируется в 5% случаев синдрома Линча (третье по распространенности осложнение).
5. Рак мочевыводящих каналов. Возникает при синдроме Линча-Ⅱ. Последний в 20 раз увеличивает вероятность развития опухоли этого типа. В группу риска входят мужчины в возрасте 50-70 лет. 5-летняя выживаемость составляет 90%. При инвазивных формах новообразования этот показатель снижается до 60-70%.
6. Опухоль тонкого кишечника. Встречается у пациентов с генетической предрасположенностью в возрасте 39 лет и старше. 5-летняя выживаемость в данном случае достигает 30-35%.
7. Опухоль простаты. Редкое осложнение синдрома Линча. Некоторые исследователи отмечают отсутствие взаимосвязи между обоими формами рака.
8. Рак головного мозга. Диагностируется у 0,3-0,6% пациентов с генетическими мутациями. При этом новообразование в головном мозгу выявляется преимущественно у лиц, входящих в указанную категорию, в возрасте 25-38 лет.

Злокачественные опухоли молочной железы у женщин с генетическими мутациями встречаются сравнительно редко. Однако пациенткам с наследственной предрасположенностью старше 45 лет рекомендуется дважды в год проходит маммографию с целью раннего диагностирования новообразований.

При синдроме Линча возможно развитие неоплазий в сальных железах. Кроме того, не исключено течение лейкемии и других форм опухолевого процесса.

Неполипозный колоректальный рак — это опасное новообразование, которое поражает толстый кишечник. Опухоль характеризуется признаками диспепсических расстройств. Лечение синдрома Линча предусматривает динамическое наблюдение за пациентами либо полное удаление толстого кишечника.

Синдром Линча — обусловленное генетической мутацией состояние, проявляющееся значительно более частым развитием злокачественных новообразований в некоторых органах, чаще всего в толстой кишке и матке. Как правило, проявления синдрома наследуются из поколения в поколение, что помогает выявлению носителей неблагоприятной мутации и принятию мер по раннему распознаванию злокачественного процесса.

Причина развития синдрома

Причины развития большинства спорадических злокачественных новообразований недостаточно изучены, чуть лучше дело обстоит с наследуемыми из поколения в поколения карциномами.

В начале прошлого века американский морфолог Альфред Уотин нашёл семью немецких эмигрантов, где в каждом поколении были больные раком, чаще толстой кишки, а иногда матки и желудка. Довести исследование до логического завершения не получилось из-за смерти учёного.

Через полвека и ныне здравствующий американский онколог Генри Линч среди своих пациентов нашёл две семьи в каждом поколении имевшие больных раком толстой кишки, причём опухоль у большинства возникала в молодом возрасте. Позже выяснилось, что у всех больных была мутация в одном из генов MMR, отвечающих за сборку ДНК после случайных поломок.

Каждый ребенок от больного родителя получал одну нормальную нить ДНК и вторую с «испорченным» геном — такой тип передачи называется аутосомно-доминантным, отчего в каждом поколении семьи обязательно появлялись онкологические больные.

Как показали последующие исследования, мутантные гены значительно увеличивали скорость малигнизации, если кишечный полип до рака в среднем «растёт» от 10 до 15 лет, то при генетическом сбое на это требуется меньше 3 лет.

Какие варианты заболевания встречаются?

На основании клинических проявлений были выделены варианты наследственного заболевания:

• Синдром Линча I — у молодых членов семьи развивается только рак толстого кишечника.
• Синдром Линча II — кроме рака кишки возникают и другие злокачественные опухоли.
• Болезнь Мюир-Торре — толстокишечный рак сочетается с множественными доброкачественными и злокачественными кожными новообразованиями, исходящими из сальных желез и волосяных фолликулов.
• Истинный синдром Тюрко — колоректальный рак и злокачественная опухоль головного мозга — глиобластома.

Ассоциированные с синдромом Линча опухоли

Самое частое проявление генетического дефекта — колоректальный рак (КРР), из всех кишечных карцином 3–5% связаны с синдром Линча. Риск развития опухоли очень высок и достигает 75%, причём инициация злокачественного заболевания чаще всего случается до 50-летия.

Высока вероятность развития рака тела матки, но почти вдвое ниже КРР. Эндометрий при синдроме поражается много раньше, чем в общей популяции, и в большинстве случаев сопровождает вхождение женщины в климактерический период.

Много меньше, но выше популяционного риск, возникновения рака яичников, карциномы желудка и мужской мочевыделительной системы, злокачественных опухолей головного мозга.

Нет однозначных доказательств повышения вероятности при мутации в генах MMR карцином молочной, предстательной и поджелудочной желез.

Нечасто у носителей генетической мутации в коже возникают похожие на шелушащиеся бородавки кератоакантомы и «кофейные» пятна.

Диагностика синдрома Линча

Первоначально носителей генетической мутации выявляют по медицинской истории семьи, где в разных поколениях было хотя бы три раковых больных. Методика опроса по «Амстердамским критериям II» выясняет у кого с учётом степени кровного родства и в каком возрасте выявляли злокачественные новообразования. Чувствительность методики невысока, дополнительные критерии Bethesda улучшают результаты опроса, но таким способом не удается выявить более четверти наследников синдрома.

Сегодня для диагностики наследственного заболевания используют специальные компьютерные программы. Окончательный диагноз выставляется после молекулярно-генетического исследования, обнаруживающего мутации в генах. Генетику необходимо выполнить и всем кровным родственникам больного, чтобы наблюдать их и вовремя обнаружить рак.

Положительных по генетическим мутациям пациентов с 30–35 лет регулярно обследуют:

• Женщинам ежегодно выполняется гинекологический осмотр с УЗИ и берут кровь на онкомаркер СА-125;
• Мужчины каждый год сдают анализ мочи;
• Вне зависимости от половой принадлежности каждые 2–3 года выполняется гастроскопия и анализы на хеликобактерную инфекцию, которую необходимо лечить.

Зачем нужен анализ на микросателлитную нестабильность?

Важный анализ при кишечной карциноме — выявление микросателлитов ДНК в опухолевых клетках, результат определяет прогноз заболевания и влияет на выбор лечения. Микросателлитная нестабильность (МСН, MSI) коррелирует с распространенностью кишечной карциномы, так при II стадии обнаруживается у каждого пятого, при IV — у каждого 25 больного.

В нормальной клетке регулярно случаются поломки ДНК, но легко устраняются, поэтому нить ДНК остается «как прежде». Мутация генов репарации может приводить к образованию в разорванной ДНК ни единственной правильной «заплатки», а множества дефектных «заплаток», составленных из обрывков разной длины, но из одной и той же «ткани» нуклеиновых кислот — это и есть микросателлиты.

При небольшой опухоли МСН выступает маркером хорошего прогноза и позволяет отказаться от профилактической химиотерапии, при запущенном заболевании — всё ровно наоборот. При выявлении микросателлитной нестабильности в клетках обычного спорадического рака в схему химиотерапии включают платиновые производные, в исследованиях отмечена высокая результативность иммуноонкологических препаратов.

При подозрении на наследственное заболевание, но отрицательных Амстердамских критериях у выходцев семейных кланов, часто сталкивающихся со злокачественными заболеваниями, обнаружение микросателлитной нестабильности позволяет установить синдром Линча. Нестабильности микросателлитов не обязательна для клеток обычной карциномы, но практически не бывает синдрома Линча без МНС, поэтому при известных исторических семейных обстоятельствах она признаётся маркером генетической патологии.

Особенности кишечной карциномы при наследственной патологии

При синдроме Линча значительно ускорено развитие рака из полипа, из-за чего болезнь развивается не в преддверии 70-летия, как при обычном злокачественном процессе, а в возрасте «чуть за» 40 лет. Курение и избыточный вес мужчины тоже повышают скорость малигнизации полипов.

Поражаются преимущественно правые отделы кишечника, что совсем не характерно для спорадического рака, как правило, такая локализация отмечается только у каждого третьего больного. Генетические опухоли часто высокой степени злокачественности и нередко с метастазами в лимфоузлах, но выживаемость пациентов выше, чем при спорадическом КРР.

При синдроме после оперативного лечения высока вероятность появления опухоли в другом отделе кишечника и с течением времени рецидивов всё больше.

Стандартная тактика лечения таких пациентов не разработана, в некоторых случаях рассматривается больший объём оперативного вмешательства, но всё очень индивидуально.

Профилактика развития злокачественных новообразований

Профилактика колоректального рака — своевременное удаление полипов, клинические исследования показали, что при синдроме Линча прием аспирина несколько снижает скорость малигнизации. В отношении других злокачественных процессов меры профилактики не разработаны, основной упор делается на регулярные обследования на протяжении всей жизни.

Самое разумное для носителей мутации не просто проходить регулярное обследование в районной поликлинике, а непременно в онкологическом учреждении, где знают все «болевые точки» таких пациентов и могут предложить превентивное лечение.

Список литературы:

1. Burn J., Bishop T., Mecklin J.P. et al./Effect of aspirin or resistant starch on colorectal neoplasia in the Lynch syndrome//N Engl J Med 2008; 359
2. Giardiello F.M., Allen J.I.; Axilbund J.E. et al./Guidelines and Management of Linch Syndrome: A Consensus Statement by the us Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer// Disease of the colon and rectum; 2014, V57
3. Hampel H., Frankel W.L., Martin E. et al./Screening for the Lynch syndrome (hereditary non polyposis colorectal cancer)//N Engl J Med 2005; 352
4. Kastrinos F./Inherited Colorectal Cancer Syndrome// Cancer J; 2011, V17
5. Pérez-Cabornero L., Infante M., Velasco E., et al./ Genotype-phenotype correlation in MMR mutation-positive families with Lynch syndrome//Intern J of Colorectal Disease; 2013, V28
6. Piñol V, Castells A, Andreu M et al./Accuracy of the revised Bethesda guidelines, microsatellite instability, and immunohistochemistry for the identification of patients with hereditary non polyposis colorectal cancer// JAMA 2005; 293
7. Umar A, Boland CR, Terdiman JP et al./Revised Bethesda guidelines for hereditary non polyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability//J Natl Cancer Inst 2004; 96