Синдром линча генетический тест что это
Полный текст статьи:
Первая опухоль толстой кишки диагностируется в возрасте 40–45 лет и, как правило (60–68%), локализована в правых отделах, тогда как при спорадическом КРР средний возраст пациентов составляет 69 лет и поражение правых отделов толстой кишки не превышает 30% [5, 7, 15, 16]. Частота метахронных раков толстой кишки при синдроме Линча высока и составляет 16% в первые 10 лет. В течение же 20 лет метахронные раки возникают у 41% больных. Обычно к 50 годам у данной группы пациентов развивается в среднем до трех аденоматозных полипов, которые малигнизируются примерно за 35 месяцев, в то время как для развития спорадического КРР требуется 10–15 лет. У большинства больных с синдромом Линча опухоли толстой кишки имеют низкую степень дифференцировки и представлены слизеобразующими аденокарциномами или перстневидно-клеточными раками, но в сравнении со случаями спорадического КРР отмечается лучшая выживаемость больных.
Кроме КРР у пациентов с синдромом Линча повышен риск развития опухолей других локализаций. Риск развития рака эндометрия составляет 50–71%, кроме того, повышены риски развития рака почечной лоханки мочевого пузыря, мочеточника, яичников, желудка, тонкой кишки. Риск развития рака молочной железы до конца не ясен и, по всей видимости, зависит от типа мутации в системе генов репарации ДНК [4]. Некоторые авторы ссылку отмечают риск развития рака предстательной железы в 2–2,5 раза выше, чем в общей популяции. Также отмечается повышение риска развития сарком, однако точные данные отсутствуют. Внешние признаки синдрома Линча отсутствуют. У части больных есть кожные проявления в виде кератоакантомы или пятен цвета кофе с молоком.
К редким вариантам синдрома Линча относят синдром Мюира — Торре и синдром Тюрко. Синдром Мюира — Торре диагностируется у семьи, в которой наряду с КРР присутствуют аденомы или аденокарциномы сальных желез и/или волосяных фолликулов. Для синдрома Тюрко характерно сочетание КРР с глиобластомами головного мозга [7, 12].
Патогенез развития синдрома Линча
Молекулярный патогенез развития КРР основывается на феномене накопления соматических мутаций, заключающегося в том, что на протяжении всей жизни организма в клетках накапливаются генетические мутации. Возникновение генетических мутаций происходит как спонтанно, так и под влиянием различных канцерогенных факторов. Единичные генетические повреждения компенсируются. К злокачественной трансформации клеток приводит накопление критического числа мутаций (5–6). В определенных случаях подобные мутации присутствуют уже на стадии зиготы — так называемые зародышевые, или герминогенные, мутации, которые передаются вертикальным путем от родителей. В результате все клетки организма будут содержать данный генетический дефект. Молекулярный патогенез злокачественной опухоли сокращается на одно звено, что объясняет очень высокую предрасположенность подобных пациентов к развитию злокачественных новообразований. Носителей герминогенных мутаций характеризует высокий риск развития онкологических заболеваний в более молодом возрасте (до 50 лет) и развития первично-множественных опухолей. Развитие синдрома Линча обусловлено наличием герминогенных мутаций в одном из генов репарации ДНК (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2).
Таблица 1. Частота встречаемости мутаций в генах репарации ДНК [3]
Тип | Хромосомная локализация | Частота мутаций, % |
MSH2 | 2p16 | 45–50 |
MLH1 | 3p22 | 20 |
MSH6 | 2p16 | 10 |
PMS2 | 7p22 | 1 |
PMS1 | 2p32 | <1 |
MSH3 | 5q14 | <1 |
EXO1 | 1q43 | <1 |
Нарушения в генах репарации ДНК приводят к увеличению частоты мутаций и связаны с фенотипом неустойчивости длины локуса микросателлита, то есть они проявляют так называемую микросателлитную нестабильность (МСН).
Данный феномен был открыт в 1993 году М. Региее. Автор не гуглится Известно, что МСН определяется более чем в 90% случаев синдрома Линча и только в 10–15% при спорадических формах КРР. Именно поэтому первым молекулярным тестом для диагностики синдрома Линча является тест на МСН. При наличии положительного результата теста данные случаи подвергаются детальному генетическому тестированию на герминальные мутации в генах репарации ДНК. Оно базируется на выявлении терминальных мутаций в генах репарации ДНК — в основном это четыре гена: MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Материалом для генетического исследования могут служить биоптаты из опухоли (в том числе архивные), а также лейкоциты периферической крови [3].
Таким образом, диагностика синдрома Линча представляет собой сложную задачу и складывается из тщательного анализа семейного анамнеза с последующим проведением генетического тестирования. Это дорогое исследование, оно занимает много времени, поэтому генетическое тестирование всего населения провести практически невозможно, да и нецелесообразно [4, 7, 8]. При этом данные исследований свидетельствуют о недостаточной осведомленности врачей об этой патологии, из-за чего только небольшая часть пациентов направляется на медико-генетическое консультирование с последующим назначением соответствующего клинического мониторинга [15, 16].
Отбор пациентов для диагностики синдрома Линча
Первые критерии для поиска пациентов с синдромом Линча —Амстердамские критерии I — были выработаны в 1990 году Международной совместной группой по наследственному неполипозному КРР. Однако они были слишком строгими и в 1999 году были изменены в сторону большей чувствительности — таким образом были составлены Амстердамские критерии II.
1) Наличие трех или более родственников, один из которых имеет первую степень родства по отношению к остальным двум, с гистологически подтвержденными опухолями толстой кишки, эндометрия, тонкой кишки, мочеточника, почечной лоханки.
2) Семейный аденоматоз толстой кишки должен быть исключен.
3) Рак встретился как минимум в двух поколениях; развитие рака как минимум у одного родственника в возрасте моложе 50 лет.
В настоящее время в спектр опухолей, характерных для синдрома Линча, большинство экспертов склонны включать новообразования яичников, желудка, гепатобилиарной системы и мозга.
В 1996 году американскими исследователями были предложены оригинальные критерии, которые в 2004 году были пересмотрены (рекомендации Бетезсда (Bethesd’s) Bethesda Guidelines?, один из пунктов указывал на необходимость изучения МСН в опухолевом образце.
1) КРР, диагностированный у пациента моложе 50 лет.
2) Наличие у пациента синхронного или метахронного КРР либо других опухолей, ассоциированных с синдромом Линча, независимо от возраста.
3) Колоректальная опухоль с повышенным уровнем МСН у пациента моложе 60 лет.
4) КРР у пациента и случаи опухоли, ассоциированной с синдромом Линча, у его родственников первой степени родства в возрасте до 50 лет.
5) КРР у пациента и его родственников из двух и более поколений (независимо от возраста).
На сегодняшний день для поиска пациентов с синдромом Линча принято использовать Амстердамские критерии II и пересмотренные рекомендации Бетезсда. Приводятся данные, что чувствительность Амстердамских критериев II составляет 22% при специфичности 98%. При этом чувствительность и специфичность рекомендаций Бетезда составляют 82 и 77% соответственно. Таким образом, проводится дальнейшая разработка критериев поиска пациентов с синдромом Линча [3–7, 10, 12].
В 2009 году Ф. Кастринос и соавторы предложили для поиска пациентов с синдромом Линча небольшую анкету, которая включала всего три вопроса:
1) У вас есть родственник первой степени (мать, отец, брат, сестра или ребенок) с любым из следующих диагнозов в возрасте до 50 лет: рак толстой кишки, матки, яичников, тонкой кишки, мочевыводящих путей (почек, мочеточников, мочевого пузыря), желчных протоков, поджелудочной железы или мозга?
2) Был ли у вас один из следующих диагнозов в возрасте до 50 лет: рак толстой кишки; полипы толстой кишки?
3) Было ли в вашей семье три или более случаев КРР?
При положительном ответе на любой из этих вопросов респонденту предлагалось клиническое и генетическое исследование. Чувствительность анкеты составила 77%.
В Государственном научном центре колопроктологии имени А. Н. Рыжих, в 2014 году ввели два критерия в дополнение к рекомендациям Бетезсда, применимые к населению РФ. Первый: КРР у пациента в возрасте до 42 лет и наличие в опухоли МСН. Второй: пациент с выявленной МСН в опухоли толстой кишки, у которого есть еще два родственника с подобным поражением. Эффективность первого критерия — 60%, второго — 85,7% [6, 7]. Почему ссылки красным?
К настоящему времени для поиска пациентов с синдромом Линча предложено несколько компьютерных программ с различной степенью чувствительности и специфичности. Анализ точности модели PREMM, изучающей пол пациента, персональную и семейную историю КРР, эндометрия и других опухолей и рассчитывающей вероятность обнаружения мутаций в генах системы репарации неспаренных оснований ДНК MLH1, MSH2, MSH6, выявил, что она обладает наибольшей чувствительностью (90%) при специфичности 67%. Поэтому использование данной модели для оценки риска развития синдрома Линча в общей популяции считается экономически эффективным [7].
Клинический мониторинг и лечебная тактика при синдроме Линча
Учитывая, что у пациентов с синдромом Линча чаще всего развивается КРР, всем носителям мутации необходимо выполнение колоноскопии с периодичностью один раз в 1–2 года начиная с 20–25 лет. Если в семье был случай развития онкозаболевания в возрасте до 25 лет, то проведение первого обследования толстой кишки нужно начинать у родственников на 2–5 лет раньше данного возраста. Колоректальный скрининг позволяет в значительном числе случаев (65–72%) снизить смертность пациентов с синдромом Линча от КРР по сравнению с теми носителями мутации, которые отказываются от регулярного проведения колоноскопии. Проведение колоноскопии у носителя мутации в гене MSH6 следует начинать с 30 лет, а при мутации в гене PMS2 — с 35 лет. Увеличение возраста начала скрининга КРР возможно только в тех семьях, где не зафиксированы опухоли, возникшие в более раннем возрасте [3–5, 7, 9, 15].
В случае развития опухолей КРР, которые не могут быть удалены эндоскопически, у пациента с подтвержденной наследуемой мутацией показано выполнение колэктомии и илеоректального анастомоза. Это связано с высоким риском (16–19% уже в первые 10 лет) развития метахронного КРР после проведения типичной резекции толстой кишки даже у тех пациентов, которым выполнялись регулярные обследования толстой кишки. В дальнейшем этот риск только увеличивается. Хотя большей частью КРР при синдроме Линча локализуется в правых отделах толстой кишки, в 20% случаев рак может возникнуть в прямой кишке. В таких случаях рассматривается вопрос о колопроктэктомии. Однако при развитии КРР у носителя мутации после 60 лет возможно проведение резекции толстой кишки в обычном объеме [4, 7, 10].
Второй после КРР по частоте встречаемости у пациентов с синдромом Линча — рак эндометрия. Риск его развития — 21–71%, возраст больных колеблется от 48 до 62 лет. Мутации у пациенток с раком эндометрия в основном локализованы в генах MSH2 и MSH6, при этом риск рака эндометрия, ассоциированный с мутацией в гене MSH6, достигает 71%. Скрининговые мероприятия, направленные на поиск раннего рака эндометрия, заключаются в проведении УЗИ, осмотре гинеколога и исследовании маркера СА-125 ежегодно с возраста 30–35 лет. Риск развития рака яичника у носительниц мутации в генах репарации ДНК — 0,2–20%, для его выявления также рекомендовано выполнение ежегодного УЗИ с 30–35 лет. Возможно проведение биопсии эндометрия [16]. Для пациенток с мутациями в генах MSH2 и особенно MSH6 рекомендованы симультанные операции в объеме экстирпации матки с придатками в пре- и менопаузальном возрасте. Решение об удалении большого сальника нужно принимать ситуационно [4, 7, 10, 12].
Риск развития рака желудка при синдроме Линча также повышен (5–13%). Большинство раков желудка представлено интестинальным типом, развитие которого можно отслеживать при проведении гастроскопии. У 14–25% носителей мутаций в генах репарации ДНК были выявлены такие предшественники рака желудка, как инфекция Helicobacter pylory и кишечная метаплазия. Для скрининга рака желудка данной группе пациентов рекомендовано выполнение эзофагогастродуоденоскопии с исследованием на Н. pylory каждые 1–2 года и проведение эрадикационной терапии в случае выявления хеликобактерной инфекции [7, 10, 12, 14].
У мужчин с мутацией в гене MSH2 повышен риск развития рака органов мочевыделительной системы (0,2–25%). Чаще всего возникают рак мочеточника, почечной лоханки и мочевого пузыря. В качестве скрининга используется УЗИ органов брюшной полости, берется анализ мочи ежегодно с 30–35 лет.
Скрининг раков других локализаций (молочная железа, поджелудочная железа, простата) на сегодняшний день не отличается от стандартных рекомендаций для общей популяции.
Таблица 2. Рекомендации по наблюдению за родственниками пациентов с синдромом Линча [7]
Возраст, лет | Вид исследования | Интервал, год |
20–25 (или на 5 лет раньше, чем возраст постановки диагноза первого онкологического заболевания в семье, если он был поставлен ранее возраста, в котором родственнику диагностировали онкозаболевание); 30 (MSH2) | Колоноскопия | 1–2 |
30–35 | Гинекологический осмотр, трансвагинальное УЗИ, СА-125 | 1–2 |
30–35 | Эзофагогастродуоденоскопия с исследованием на Н. рylori | 1–2 |
30–35 | УЗИ органов брюшной полости, анализ мочи с цитологическим исследованием | 1–2 |
Подготовка к колоноскопии пациентов с синдромом Линча
В результате многочисленных исследований установлено значительное положительное влияние профилактического обследования пациентов высокой группы риска как на своевременность выявления КРР, так и на отдаленные результаты лечения. Основа скрининга КРР при синдроме Линча — колоноскопия. Отмечено, что наибольшее количество новообразований толстой кишки у данной группы пациентов развивается в правых отделах, наиболее подверженных недостаточной подготовке. При этом малигнизация неоплазий у пациентов с мутацией генов системы репарации ДКН развивается в короткие сроки (до 35 месяцев), что обусловливает необходимость прецизионного осмотра слизистой толстой кишки с целью выявления и удаления всех поверхностных эпителиальных новообразований [5, 7, 9, 10, 12, 14, 15]. Таким образом, следует уделять особое внимание качеству подготовки толстой кишки к эндоскопическому исследованию. В 2014 году был проведен метаанализ, включивший 11 исследований, целью которого было сравнение малообъемного полиэтиленгликоля (ПЭГ) в комбинации с аскорбиновой кислотой (АК) — «МОВИПРЕП»® — и ПЭГ стандартного объема (4 л) в качестве препаратов для подготовки кишечника к колоноскопии. Метаанализ выявил, что частота нежелательных явлений — рвоты и тошноты — на фоне подготовки малообъемным ПЭГ в комбинации с АК по сравнению с ПЭГ стандартного объема была ниже. Согласно воронкообразному графику значимых систематических ошибок не выявлено. Таким образом, малообъемный ПЭГ в комбинации с АК не менее эффективен для очистки кишечника в качестве средства подготовки кишечника к колоноскопии, более приемлем для пациентов и характеризуется меньшей частотой нежелательных явлений по сравнению с ПЭГ стандартного объема [17]. В исследовании 2015 года, посвященном сравнению эффективности и безопасности применения комбинированного двухлитрового препарата ПЭГ с раствором электролитов и АК («МОВИПРЕП»®, Norgine) и препарата на основе пикосульфата натрия с цитратом магния («ПИКОПРЕП»®), показана более высокая эффективность первого для выявления полипов правых отделов толстой кишки и одинаковая эффективность для выявления злокачественных новообразований [11]. Таким образом, для подготовки пациентов с синдромом Линча к скрининговым колоноскопиям следует рассматривать использование малообъемного препарата полиэтиленгликоля с раствором электролитов и АК («МОВИПРЕП»®, Norgine) в сплит-дозе или одноэтапно в день исследования. Схемы подготовки в режиме приема всего объема препарата можно как-то короче сказать? Очень сложно для очистки кишечника накануне вечером использоваться не должны в связи с неудовлетворительными результатами подготовки правых отделов толстой кишки, что отражено в рекомендациях Европейского общества гастроинтестинальной эндоскопии (European Society of Gastrointestinal Endoscopy) [1, 2, 18].
Источник
Синдром Линча — обусловленное генетической мутацией состояние, проявляющееся значительно более частым развитием злокачественных новообразований в некоторых органах, чаще всего в толстой кишке и матке. Как правило, проявления синдрома наследуются из поколения в поколение, что помогает выявлению носителей неблагоприятной мутации и принятию мер по раннему распознаванию злокачественного процесса.
Причина развития синдрома
Причины развития большинства спорадических злокачественных новообразований недостаточно изучены, чуть лучше дело обстоит с наследуемыми из поколения в поколения карциномами.
В начале прошлого века американский морфолог Альфред Уотин нашёл семью немецких эмигрантов, где в каждом поколении были больные раком, чаще толстой кишки, а иногда матки и желудка. Довести исследование до логического завершения не получилось из-за смерти учёного.
Через полвека и ныне здравствующий американский онколог Генри Линч среди своих пациентов нашёл две семьи в каждом поколении имевшие больных раком толстой кишки, причём опухоль у большинства возникала в молодом возрасте. Позже выяснилось, что у всех больных была мутация в одном из генов MMR, отвечающих за сборку ДНК после случайных поломок.
Каждый ребенок от больного родителя получал одну нормальную нить ДНК и вторую с «испорченным» геном — такой тип передачи называется аутосомно-доминантным, отчего в каждом поколении семьи обязательно появлялись онкологические больные.
Как показали последующие исследования, мутантные гены значительно увеличивали скорость малигнизации, если кишечный полип до рака в среднем «растёт» от 10 до 15 лет, то при генетическом сбое на это требуется меньше 3 лет.
Запись
на консультацию
круглосуточно
Какие варианты заболевания встречаются?
На основании клинических проявлений были выделены варианты наследственного заболевания:
- Синдром Линча I — у молодых членов семьи развивается только рак толстого кишечника.
- Синдром Линча II — кроме рака кишки возникают и другие злокачественные опухоли.
- Болезнь Мюир-Торре — толстокишечный рак сочетается с множественными доброкачественными и злокачественными кожными новообразованиями, исходящими из сальных желез и волосяных фолликулов.
- Истинный синдром Тюрко — колоректальный рак и злокачественная опухоль головного мозга — глиобластома.
Ассоциированные с синдромом Линча опухоли
Самое частое проявление генетического дефекта — колоректальный рак (КРР), из всех кишечных карцином 3–5% связаны с синдром Линча. Риск развития опухоли очень высок и достигает 75%, причём инициация злокачественного заболевания чаще всего случается до 50-летия.
Высока вероятность развития рака тела матки, но почти вдвое ниже КРР. Эндометрий при синдроме поражается много раньше, чем в общей популяции, и в большинстве случаев сопровождает вхождение женщины в климактерический период.
Много меньше, но выше популяционного риск, возникновения рака яичников, карциномы желудка и мужской мочевыделительной системы, злокачественных опухолей головного мозга.
Нет однозначных доказательств повышения вероятности при мутации в генах MMR карцином молочной, предстательной и поджелудочной желез.
Нечасто у носителей генетической мутации в коже возникают похожие на шелушащиеся бородавки кератоакантомы и «кофейные» пятна.
Диагностика синдрома Линча
Первоначально носителей генетической мутации выявляют по медицинской истории семьи, где в разных поколениях было хотя бы три раковых больных. Методика опроса по «Амстердамским критериям II» выясняет у кого с учётом степени кровного родства и в каком возрасте выявляли злокачественные новообразования. Чувствительность методики невысока, дополнительные критерии Bethesda улучшают результаты опроса, но таким способом не удается выявить более четверти наследников синдрома.
Сегодня для диагностики наследственного заболевания используют специальные компьютерные программы. Окончательный диагноз выставляется после молекулярно-генетического исследования, обнаруживающего мутации в генах. Генетику необходимо выполнить и всем кровным родственникам больного, чтобы наблюдать их и вовремя обнаружить рак.
Положительных по генетическим мутациям пациентов с 30–35 лет регулярно обследуют:
- Женщинам ежегодно выполняется гинекологический осмотр с УЗИ и берут кровь на онкомаркер СА-125;
- Мужчины каждый год сдают анализ мочи;
- Вне зависимости от половой принадлежности каждые 2–3 года выполняется гастроскопия и анализы на хеликобактерную инфекцию, которую необходимо лечить.
Зачем нужен анализ на микросателлитную нестабильность?
Важный анализ при кишечной карциноме — выявление микросателлитов ДНК в опухолевых клетках, результат определяет прогноз заболевания и влияет на выбор лечения. Микросателлитная нестабильность (МСН, MSI) коррелирует с распространенностью кишечной карциномы, так при II стадии обнаруживается у каждого пятого, при IV — у каждого 25 больного.
В нормальной клетке регулярно случаются поломки ДНК, но легко устраняются, поэтому нить ДНК остается «как прежде». Мутация генов репарации может приводить к образованию в разорванной ДНК ни единственной правильной «заплатки», а множества дефектных «заплаток», составленных из обрывков разной длины, но из одной и той же «ткани» нуклеиновых кислот — это и есть микросателлиты.
При небольшой опухоли МСН выступает маркером хорошего прогноза и позволяет отказаться от профилактической химиотерапии, при запущенном заболевании — всё ровно наоборот. При выявлении микросателлитной нестабильности в клетках обычного спорадического рака в схему химиотерапии включают платиновые производные, в исследованиях отмечена высокая результативность иммуноонкологических препаратов.
При подозрении на наследственное заболевание, но отрицательных Амстердамских критериях у выходцев семейных кланов, часто сталкивающихся со злокачественными заболеваниями, обнаружение микросателлитной нестабильности позволяет установить синдром Линча. Нестабильности микросателлитов не обязательна для клеток обычной карциномы, но практически не бывает синдрома Линча без МНС, поэтому при известных исторических семейных обстоятельствах она признаётся маркером генетической патологии.
Особенности кишечной карциномы при наследственной патологии
При синдроме Линча значительно ускорено развитие рака из полипа, из-за чего болезнь развивается не в преддверии 70-летия, как при обычном злокачественном процессе, а в возрасте «чуть за» 40 лет. Курение и избыточный вес мужчины тоже повышают скорость малигнизации полипов.
Поражаются преимущественно правые отделы кишечника, что совсем не характерно для спорадического рака, как правило, такая локализация отмечается только у каждого третьего больного. Генетические опухоли часто высокой степени злокачественности и нередко с метастазами в лимфоузлах, но выживаемость пациентов выше, чем при спорадическом КРР.
При синдроме после оперативного лечения высока вероятность появления опухоли в другом отделе кишечника и с течением времени рецидивов всё больше.
Стандартная тактика лечения таких пациентов не разработана, в некоторых случаях рассматривается больший объём оперативного вмешательства, но всё очень индивидуально.
Профилактика развития злокачественных новообразований
Профилактика колоректального рака — своевременное удаление полипов, клинические исследования показали, что при синдроме Линча прием аспирина несколько снижает скорость малигнизации. В отношении других злокачественных процессов меры профилактики не разработаны, основной упор делается на регулярные обследования на протяжении всей жизни.
Самое разумное для носителей мутации не просто проходить регулярное обследование в районной поликлинике, а непременно в онкологическом учреждении, где знают все «болевые точки» таких пациентов и могут предложить превентивное лечение.
Запись
на консультацию
круглосуточно
Список литературы:
- Burn J., Bishop T., Mecklin J.P. et al./Effect of aspirin or resistant starch on colorectal neoplasia in the Lynch syndrome//N Engl J Med 2008; 359
- Giardiello F.M., Allen J.I.; Axilbund J.E. et al./Guidelines and Management of Linch Syndrome: A Consensus Statement by the us Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer// Disease of the colon and rectum; 2014, V57
- Hampel H., Frankel W.L., Martin E. et al./Screening for the Lynch syndrome (hereditary non polyposis colorectal cancer)//N Engl J Med 2005; 352
- Kastrinos F./Inherited Colorectal Cancer Syndrome// Cancer J; 2011, V17
- Pérez-Cabornero L., Infante M., Velasco E., et al./ Genotype-phenotype correlation in MMR mutation-positive families with Lynch syndrome//Intern J of Colorectal Disease; 2013, V28
- Piñol V, Castells A, Andreu M et al./Accuracy of the revised Bethesda guidelines, microsatellite instability, and immunohistochemistry for the identification of patients with hereditary non polyposis colorectal cancer// JAMA 2005; 293
- Umar A, Boland CR, Terdiman JP et al./Revised Bethesda guidelines for hereditary non polyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability//J Natl Cancer Inst 2004; 96
Источник