Синдром линча 1 и 2 гинекология

Раковые новообразования, прорастающие из тканей толстого кишечника, вызывают диспепсические расстройства. Но некоторые из злокачественных новообразований быстро проникают в соседние ткани. Такими особенностями отличается синдром Линча.

Характерные особенности синдрома

Неполипозный колоректальный рак, или синдром Линча — это злокачественная опухоль, которая развивается на фоне генетической предрасположенности. Новообразование поражает стенки толстого кишечника, локализуясь преимущественно с правой стороны.

Неполипозный колоректальный рак передается по аутосомно-доминантному типу наследования, при котором для развития раковой опухоли у ребенка достаточно наличие одного «дефектного» гена у любого из родителей.

Синдром Линча диагностируется у людей обоего пола в возрасте до 50 лет. Причем первые признаки злокачественного новообразования начинают беспокоить за 5-6 лет до этого.

Развитие синдрома Линча нередко сопровождается формированием опухолей в соседних структурах: тонкий кишечник, яичники, желчные пути, желудок и другие органы. Поэтому в случае обнаружения подобных новообразований среди родственников лицам старше 25 лет рекомендуется дважды в год проводить обследование ЖКТ на предмет выявления неполипозного колоректального рака.

Существуют два типа онкологического заболевания: синдромы Линча-Ⅰ и Линча-Ⅱ. Первое новообразование локализуется в пределах толстого кишечника. Этот тип синдрома характеризуется ранним развитием множественных опухолей, которым не предшествуют полипозные разрастания.

Линч-Ⅱ отличается тем, что помимо рака у пациента выявляются аденокарцинома толстой кишки и новообразования в других отделах организма. Чаще при такой форме онкологического заболевания злокачественные клетки проникают в половые органы (у женщин) либо в отделы пищеварительного тракта.

В первом случае риск развития рака матки достигает 30-60%. При синдроме Линча-Ⅱ у пациентов с вероятностью 10-15% возникают опухоли в других отделах организма.

Причины

Синдром Линча развивается вследствие мутации генов (PMS2, MSH6 и других), которые отвечают за исправление подобных ошибок. Не исключена множественная трансформация, что увеличивает вероятность появления злокачественной опухоли.

Каждый ген содержит ДНК, с помощью которого передается информация к происходящим в организме процессам. Во время роста и деления клетки получают от «прародителей» эти данные. Однако иногда в момент передачи кода возникают ошибки.

В нормальном состоянии клетки за счет собственных ресурсов устраняют подобные аномалии. Но у лиц с генетической предрасположенностью (с мутировавшими генами) отсутствует такая способность. В результате возникает «наслоение» ошибок, что ведет к преобразованию клеток в злокачественные.

Симптомы

Синдром Линча развивается внезапно. Появлению опухоли не предшествуют клинические признаки, указывающие на поражение толстого кишечника.

О наличии новообразования в органе свидетельствуют боли в нижней части живота, диарея, отсутствие аппетита и общая слабость. Из-за этих явлений у пациента развивается анемия.

Раковые опухоли этого типа располагаются преимущественно в верхних отделах кишечника, поэтому кровяные сгустки не обнаруживаются в каловых массах.

Особенности боли меняются в зависимости от пациента. Чаще симптом носит ноющий или тянущий характер. Реже болевой синдром возникает в виде приступов, свойственных острому аппендициту и холециститу.

Неполипозный колоректальный рак 1 и 2 типов пальпируется при условии достижения крупных размеров. Опухоль отличается узловатым строением и плотной либо мягкой консистенцией.

Со временем новообразование распадается, что выражается в симптомах острой интоксикации организма. Если по мере роста опухоль сохранила собственную структуру, то возникает кишечная непроходимость.

В период, когда новообразование дает метастазы, отмечаются общая слабость, повышенная температура тела. В этот период пациент становится эмоционально нестабильным с выраженными склонностям к депрессии. Кроме того, из-за недостаточного поступления питательных элементов и дисфункции толстого кишечника прогрессирует истощение.

В случае разрастания злокачественной опухоли возникают симптомы расстройства мочеиспускания. У женщин при поражении яичников наблюдается нарушение менструального цикла.

Диагностика

Диагностика синдрома Линча основывается на сборе информации о ранних случаях выявления рака этого типа среди ближайших родственников. Однако с целью профилактики злокачественного новообразования не проводятся общие скрининговые обследования.

Это объясняется тем, что синдром Линча встречается редко. В случае выявления опухоли у ближайших родственников назначается генетический тест, позволяющий определить наличие мутаций.

Чтобы диагностировать последние, также применяются иммуноферментный анализ и метод, с помощью которого определяется микросателлитная нестабильность.

Когда появляются первые признаки онкологического заболевания, назначают колоноскопию и ирриоскопию. Также проводятся анализы каловых масс на предмет обнаружения кровяных сгустков, УЗИ, КТ и МРТ органов брюшной полости.

В случае распространения метастазов применяются другие методы обследования, позволяющие выявить область поражения злокачественными клетками.

Лечение и профилактика

При обнаружении синдрома Линча оптимальным методом лечения считается субтотальная колэктомия, в рамках которой удаляется толстый кишечник. Этот способ более предпочтителен частичной резекции пораженного органа.

К хирургическому вмешательству прибегают при условии, если удаление толстого кишечника окажет положительное воздействие на состоянии пациента и улучшит качество жизни.

Методы химиотерапии в лечении неполипозного колоректального рака применяются, исходя из особенностей каждого случая.

Основу профилактики составляет динамическое наблюдение за пациентами, входящими в группу риска. Больные с синдромом Линча должны регулярно проходить обследования у онколога и гастроэнтеролога.

Также каждые полгода проводится колоноскопия, начиная с 25-летнего возраста. Важно, чтобы пациент не пропускал процедуры. Максимальная продолжительность периода между сеансами колоноскопии не должна превышать 1-2 лет.

Женщинам, входящим в группу риска, помимо операции по поводу неполипознго колоректалього рака, нередко назначаются гистерэктомия и билатеральная овариэктомия.

Первый метод предусматривает удаление матки. В рамках билатеральной овариэктомии врач полностью иссекает ткани яичников и маточных труб.

Применение обоих методов позволяет снизить риск развития рака указанных органов. Причем все три хирургических вмешательства проводится обычно в одно время.

К методам профилактики синдрома Линча у лиц с генетической предрасположенностью относится регулярный прием витамина С. Оптимальная дозировка подбирается на основании результатов комплексного лечения.

Возможные осложнения

Риск развития осложнений при синдроме Линча зависит от своевременности лечения. Опасность представляют случаи, когда опухолевый процесс сопровождается метастазированием в ближайшие или отдаленные структуры.

При синдроме Линча развиваются:

1. Рак эндометрия. Новообразование выявляется у 42-54% женщин с синдромом Линча. 5-летняя выживаемость при таком сочетании составляет 82%.
2. Колоректальный рак. Поражает левые отделы кишечника. Риск развития этой формы новообразования у пациентов достигает 100%.
3. Рак яичников. Риск развития опухоли у женщин с неоплазией в толстом кишечнике достигает 12%. При условии раннего выявления новообразования 5-летняя выживаемость составляет 58,1%.
4. Рак желудка. Диагностируется в 5% случаев синдрома Линча (третье по распространенности осложнение).
5. Рак мочевыводящих каналов. Возникает при синдроме Линча-Ⅱ. Последний в 20 раз увеличивает вероятность развития опухоли этого типа. В группу риска входят мужчины в возрасте 50-70 лет. 5-летняя выживаемость составляет 90%. При инвазивных формах новообразования этот показатель снижается до 60-70%.
6. Опухоль тонкого кишечника. Встречается у пациентов с генетической предрасположенностью в возрасте 39 лет и старше. 5-летняя выживаемость в данном случае достигает 30-35%.
7. Опухоль простаты. Редкое осложнение синдрома Линча. Некоторые исследователи отмечают отсутствие взаимосвязи между обоими формами рака.
8. Рак головного мозга. Диагностируется у 0,3-0,6% пациентов с генетическими мутациями. При этом новообразование в головном мозгу выявляется преимущественно у лиц, входящих в указанную категорию, в возрасте 25-38 лет.

Злокачественные опухоли молочной железы у женщин с генетическими мутациями встречаются сравнительно редко. Однако пациенткам с наследственной предрасположенностью старше 45 лет рекомендуется дважды в год проходит маммографию с целью раннего диагностирования новообразований.

При синдроме Линча возможно развитие неоплазий в сальных железах. Кроме того, не исключено течение лейкемии и других форм опухолевого процесса.

Неполипозный колоректальный рак — это опасное новообразование, которое поражает толстый кишечник. Опухоль характеризуется признаками диспепсических расстройств. Лечение синдрома Линча предусматривает динамическое наблюдение за пациентами либо полное удаление толстого кишечника.

Полный текст статьи:

Первая опухоль толстой кишки диагностируется в возрасте 40–45 лет и, как правило (60–68%), локализована в правых отделах, тогда как при спорадическом КРР средний возраст пациентов составляет 69 лет и поражение правых отделов толстой кишки не превышает 30% [5, 7, 15, 16]. Частота метахронных раков толстой кишки при синдроме Линча высока и составляет 16% в первые 10 лет. В течение же 20 лет метахронные раки возникают у 41% больных. Обычно к 50 годам у данной группы пациентов развивается в среднем до трех аденоматозных полипов, которые малигнизируются примерно за 35 месяцев, в то время как для развития спорадического КРР требуется 10–15 лет. У большинства больных с синдромом Линча опухоли толстой кишки имеют низкую степень дифференцировки и представлены слизеобразующими аденокарциномами или перстневидно-клеточными раками, но в сравнении со случаями спорадического КРР отмечается лучшая выживаемость больных.

Кроме КРР у пациентов с синдромом Линча повышен риск развития опухолей других локализаций. Риск развития рака эндометрия составляет 50–71%, кроме того, повышены риски развития рака почечной лоханки мочевого пузыря, мочеточника, яичников, желудка, тонкой кишки. Риск развития рака молочной железы до конца не ясен и, по всей видимости, зависит от типа мутации в системе генов репарации ДНК [4]. Некоторые авторы ссылку отмечают риск развития рака предстательной железы в 2–2,5 раза выше, чем в общей популяции. Также отмечается повышение риска развития сарком, однако точные данные отсутствуют. Внешние признаки синдрома Линча отсутствуют. У части больных есть кожные проявления в виде кератоакантомы или пятен цвета кофе с молоком.

К редким вариантам синдрома Линча относят синдром Мюира — Торре и синдром Тюрко. Синдром Мюира — Торре диагностируется у семьи, в которой наряду с КРР присутствуют аденомы или аденокарциномы сальных желез и/или волосяных фолликулов. Для синдрома Тюрко характерно сочетание КРР с глиобластомами головного мозга [7, 12].

Патогенез развития синдрома Линча

Молекулярный патогенез развития КРР основывается на феномене накопления соматических мутаций, заключающегося в том, что на протяжении всей жизни организма в клетках накапливаются генетические мутации. Возникновение генетических мутаций происходит как спонтанно, так и под влиянием различных канцерогенных факторов. Единичные генетические повреждения компенсируются. К злокачественной трансформации клеток приводит накопление критического числа мутаций (5–6). В определенных случаях подобные мутации присутствуют уже на стадии зиготы — так называемые зародышевые, или герминогенные, мутации, которые передаются вертикальным путем от родителей. В результате все клетки организма будут содержать данный генетический дефект. Молекулярный патогенез злокачественной опухоли сокращается на одно звено, что объясняет очень высокую предрасположенность подобных пациентов к развитию злокачественных новообразований. Носителей герминогенных мутаций характеризует высокий риск развития онкологических заболеваний в более молодом возрасте (до 50 лет) и развития первично-множественных опухолей. Развитие синдрома Линча обусловлено наличием герминогенных мутаций в одном из генов репарации ДНК (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2).

Таблица 1. Частота встречаемости мутаций в генах репарации ДНК [3]

Нарушения в генах репарации ДНК приводят к увеличению частоты мутаций и связаны с фенотипом неустойчивости длины локуса микросателлита, то есть они проявляют так называемую микросателлитную нестабильность (МСН).

Данный феномен был открыт в 1993 году М. Региее. Автор не гуглится Известно, что МСН определяется более чем в 90% случаев синдрома Линча и только в 10–15% при спорадических формах КРР. Именно поэтому первым молекулярным тестом для диагностики синдрома Линча является тест на МСН. При наличии положительного результата теста данные случаи подвергаются детальному генетическому тестированию на герминальные мутации в генах репарации ДНК. Оно базируется на выявлении терминальных мутаций в генах репарации ДНК — в основном это четыре гена: MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Материалом для генетического исследования могут служить биоптаты из опухоли (в том числе архивные), а также лейкоциты периферической крови [3].

Таким образом, диагностика синдрома Линча представляет собой сложную задачу и складывается из тщательного анализа семейного анамнеза с последующим проведением генетического тестирования. Это дорогое исследование, оно занимает много времени, поэтому генетическое тестирование всего населения провести практически невозможно, да и нецелесообразно [4, 7, 8]. При этом данные исследований свидетельствуют о недостаточной осведомленности врачей об этой патологии, из-за чего только небольшая часть пациентов направляется на медико-генетическое консультирование с последующим назначением соответствующего клинического мониторинга [15, 16].

Отбор пациентов для диагностики синдрома Линча

Первые критерии для поиска пациентов с синдромом Линча —Амстердамские критерии I — были выработаны в 1990 году Международной совместной группой по наследственному неполипозному КРР. Однако они были слишком строгими и в 1999 году были изменены в сторону большей чувствительности — таким образом были составлены Амстердамские критерии II.

В настоящее время в спектр опухолей, характерных для синдрома Линча, большинство экспертов склонны включать новообразования яичников, желудка, гепатобилиарной системы и мозга.

В 1996 году американскими исследователями были предложены оригинальные критерии, которые в 2004 году были пересмотрены (рекомендации Бетезсда (Bethesd’s) Bethesda Guidelines?, один из пунктов указывал на необходимость изучения МСН в опухолевом образце.

На сегодняшний день для поиска пациентов с синдромом Линча принято использовать Амстердамские критерии II и пересмотренные рекомендации Бетезсда. Приводятся данные, что чувствительность Амстердамских критериев II составляет 22% при специфичности 98%. При этом чувствительность и специфичность рекомендаций Бетезда составляют 82 и 77% соответственно. Таким образом, проводится дальнейшая разработка критериев поиска пациентов с синдромом Линча [3–7, 10, 12].

В 2009 году Ф. Кастринос и соавторы предложили для поиска пациентов с синдромом Линча небольшую анкету, которая включала всего три вопроса:

При положительном ответе на любой из этих вопросов респонденту предлагалось клиническое и генетическое исследование. Чувствительность анкеты составила 77%.

В Государственном научном центре колопроктологии имени А. Н. Рыжих, в 2014 году ввели два критерия в дополнение к рекомендациям Бетезсда, применимые к населению РФ. Первый: КРР у пациента в возрасте до 42 лет и наличие в опухоли МСН. Второй: пациент с выявленной МСН в опухоли толстой кишки, у которого есть еще два родственника с подобным поражением. Эффективность первого критерия — 60%, второго — 85,7% [6, 7]. Почему ссылки красным?

К настоящему времени для поиска пациентов с синдромом Линча предложено несколько компьютерных программ с различной степенью чувствительности и специфичности. Анализ точности модели PREMM, изучающей пол пациента, персональную и семейную историю КРР, эндометрия и других опухолей и рассчитывающей вероятность обнаружения мутаций в генах системы репарации неспаренных оснований ДНК MLH1, MSH2, MSH6, выявил, что она обладает наибольшей чувствительностью (90%) при специфичности 67%. Поэтому использование данной модели для оценки риска развития синдрома Линча в общей популяции считается экономически эффективным [7].

Клинический мониторинг и лечебная тактика при синдроме Линча

Таблица 2. Рекомендации по наблюдению за родственниками пациентов с синдромом Линча [7]

Подготовка к колоноскопии пациентов с синдромом Линча

В результате многочисленных исследований установлено значительное положительное влияние профилактического обследования пациентов высокой группы риска как на своевременность выявления КРР, так и на отдаленные результаты лечения. Основа скрининга КРР при синдроме Линча — колоноскопия. Отмечено, что наибольшее количество новообразований толстой кишки у данной группы пациентов развивается в правых отделах, наиболее подверженных недостаточной подготовке. При этом малигнизация неоплазий у пациентов с мутацией генов системы репарации ДКН развивается в короткие сроки (до 35 месяцев), что обусловливает необходимость прецизионного осмотра слизистой толстой кишки с целью выявления и удаления всех поверхностных эпителиальных новообразований [5, 7, 9, 10, 12, 14, 15]. Таким образом, следует уделять особое внимание качеству подготовки толстой кишки к эндоскопическому исследованию. В 2014 году был проведен метаанализ, включивший 11 исследований, целью которого было сравнение малообъемного полиэтиленгликоля (ПЭГ) в комбинации с аскорбиновой кислотой (АК) — «МОВИПРЕП»® — и ПЭГ стандартного объема (4 л) в качестве препаратов для подготовки кишечника к колоноскопии. Метаанализ выявил, что частота нежелательных явлений — рвоты и тошноты — на фоне подготовки малообъемным ПЭГ в комбинации с АК по сравнению с ПЭГ стандартного объема была ниже. Согласно воронкообразному графику значимых систематических ошибок не выявлено. Таким образом, малообъемный ПЭГ в комбинации с АК не менее эффективен для очистки кишечника в качестве средства подготовки кишечника к колоноскопии, более приемлем для пациентов и характеризуется меньшей частотой нежелательных явлений по сравнению с ПЭГ стандартного объема [17]. В исследовании 2015 года, посвященном сравнению эффективности и безопасности применения комбинированного двухлитрового препарата ПЭГ с раствором электролитов и АК («МОВИПРЕП»®, Norgine) и препарата на основе пикосульфата натрия с цитратом магния («ПИКОПРЕП»®), показана более высокая эффективность первого для выявления полипов правых отделов толстой кишки и одинаковая эффективность для выявления злокачественных новообразований [11]. Таким образом, для подготовки пациентов с синдромом Линча к скрининговым колоноскопиям следует рассматривать использование малообъемного препарата полиэтиленгликоля с раствором электролитов и АК («МОВИПРЕП»®, Norgine) в сплит-дозе или одноэтапно в день исследования. Схемы подготовки в режиме приема всего объема препарата можно как-то короче сказать? Очень сложно для очистки кишечника накануне вечером использоваться не должны в связи с неудовлетворительными результатами подготовки правых отделов толстой кишки, что отражено в рекомендациях Европейского общества гастроинтестинальной эндоскопии (European Society of Gastrointestinal Endoscopy) [1, 2, 18].