Синдром кодасил сайт по неврологии

В одном из наших центров МРТ-диагностики в г.Омске было проведено обследование пациента с редко встречающейся сосудистой патологией головного мозга.

Анамнез: мужчина, 43 года, жалобы на головные боли. Направляющий доктор отмечал в направлении транзиторные ишемические атаки и микроинсульты у данного пациента с 40-летнего возраста.

При проведении МРТ головного мозга доктором Дьяченко В.В. (г. Омск) были выявлены и верно интерпретированы следующие изменения: множественные очаги и фокусы патологически измененного МР-сигнала супратенториальной локализации (в лобных, теменных и височных долях, а также в области базальных ядер); очаги кистозно-глиозных изменений в области базальных ядер с обеих сторон; линейной формы участок повышенного МР-сигнала в проекции левого кортико-спинального тракта (область базальных ядер, левая ножка мозга и левые отделы моста).

На скайп-конференции необходимо было перейти от описательной картины к наиболее точной трактовке патологии. Среди различных нозологий, дающих сходную картину, были выделены:
• сосудистая патология (синдром хронической ишемии)
• демиелинизирующий процесс (рассеянный склероз и острый рассеянный энцефаломиелит
• нейроинфекционный процесс
• ЦАДАСИЛ (Сadasil) – наследственное заболевание мелких сосудов, поражение которых вызывает множественные подкорковые инфаркты, определенной локализации поражения.

Из выстроенного дифференциального ряда наши врачи исключили заболевания демиелинизирующего характера и нейроинфекцию. Окончательная диагностика выявила МР-признаки, характерные именно для ЦАДАСИЛ, а именно: относительно молодой возраст пациента, локализация изменений в полюсах височной, передних отделах лобных долей, поражение внутренней капсулы, перивентрикулярного белого вещества и лейкоэнцефалопатии, характерные данные анамнеза.

При подозрении на ЦАДАСИЛ нужно также провести исследование с внутривенным контрастированием и МР-артериографию головного мозга. Но пациент отказался пройти данные исследования.

При уточнении анамнеза выяснили, что сестра пациента, которая старше его на несколько лет, имеет похожие жалобы и клинические проявления.
В дальнейшем в нашем центре в г.Омске ей было выполнено МРТ головного мозга, и выявленные изменения оказались практически идентичными. Жалобы на выраженные головные боли мигренозного характера были и у 20-летнего племянника нашего пациента, исследование головного мозга ему не проводилось. И один из родителей страдал похожими болями, имел сходную клиническую картину и умер в возрасте 60 лет.

МРТ – диагностика дала возможность с высокой достоверностью предположить наследственный характер патологии – ЦАДАСИЛ даже без внутривенного контрастирования. Другие методы медицинской визуализации (рентгенография, РКТ, УЗДГ) в данном случае неинформативны и не могут дать окончательный ответ о причинах изменений.

Для окончательного подтверждения/ верификации диагноза необходима консультация невролога, врача-генетика с целью подтверждения наследственной генетической аномалии; проведение биопсии кожи/мышцы.

Интересно, что с помощью МРТ головного мозга и уточнения анамнестических данных нам удалось выявить редкую наследственную патологию – ЦАДАСИЛ, зарегистрированных семейных случаев которой по всему миру всего несколько сотен.

Информационные данные: Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL) характеризуется повторными ишемическими инсультами подкорковой локализации, мигренью с аурой, субкортикальной деменцией, аффективными нарушениями в виде депрессии и тревожности.

Проведенные в 1993-1996 гг. E. Tournier-Lasserve и соавт. генетические исследования установили, что причиной CADASIL является мутация в гене Notch3 на 19-й хромосоме. Таким образом, была доказана генетическая гомогенность заболевания, что способствовало его дальнейшему интенсивному изучению. Если к 1997 г. было выявлено приблизительно 120 семей с данным генетическим дефектом, то уже к 2001 г. в мире обнаружено около 400 подобных семей.

Лечение больных CADASIL в настоящее время не разработано. Рекомендуют постоянный прием аспирина в малых дозах или других антиагрегантов и статинов, регулирующих функцию эндотелия. Прием антикоагулянтов противопоказан из-за возможного развития геморрагического инсульта. Лечение мигрени при CADASIL проводится по общепринятым схемам.

В случаях с эмоциональными расстройствами назначаются седативные препараты, антидепрессанты. Эффективность лечения когнитивных расстройств не известна. Продолжительность заболевания различна (в среднем 15 лет), смерть наступает в 55-60 лет.

Источник

Диагностика CADASIL по КТ, МРТ

а) Терминология:

1. Сокращения:

• Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL)

2. Определение:

• Наследственная болезнь мелких сосудов вследствие мутаций в гене NOTCH3 на 19 хромосоме, которая приводит к развитию инсультов у лиц молодого и среднего возраста

б) Визуализация:

1. Общие характеристики CADASIL:

• Лучший диагностический критерий:

о Характерные субкортикальные лакунарные инфаркты и лейкоэнцефалопатия у лиц молодого/среднего возраста

• Локализация:

о Локализация в передних отделах височных долей, области наружной капсулы и парамедианных частях верхних отделов лобных долей высокочувствительна и специфична

о Лакунарные инфаркты в базальных ганглиях (БГ) и субкортикальных отделах:

— БГ > лобные > теменные > передние отделы височных долей о Частота встречаемости в порядке ее убывания:

— Молодые пациенты: лобные, теменные доли, наружная капсула, передние отделы височных долей

— Пациенты более старшего возраста: дополнительное вовлечение задних отделов височных и затылочных долей

о Обычно отмечается «щажение» коры головного мозга

• Размеры

о Множественные инфаркты вариабельных размеров, как правило, лакунарные

2. КТ при CADASIL:

• Бесконтрастная КТ:

о Гиподенсные очаги, локализующиеся в БГ и подкорковых отделах

Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL) на МРТ
(а) MPT, FLAIR, аксиальный срез: у женщины 40 лет с CADASIL определяются протяженные зоны гиперинтенсивного сигнала с вовлечением наружных капсул. Кроме того, в области базальных ганглиев слева выявляется участок инфаркта мозговой ткани в хронической стадии.

(б) MPT, FAIR, аксиальный срез: у этой же пациентки определяется диффузное поражение белого вещества полушарий головного мозга. Диффузное поражение белого вещества в сочетании с лакунарными инфарктами у молодого пациента должно вызывать подозрение на CADASIL.

3. МРТ при CADASIL:

• Т1-ВИ:

о Два типа очагов:

— Крупные, сливные, изоинтенсивные очаги в структуре БВ

— Мелкие, с четкими контурами, гипоинтенсивные очаги, не распространяющиеся на кору головного мозга

о Потеря дифференцировки между серым и белым веществом на ранних стадиях CADASIL

• Т2-ВИ:

о Диффузно расположенные в структуре белого вещества гиперинтенсивные очаги (ГОБВ) = лейкоареоз, ранняя находка О Обособленные гиперинтенсивные лакунарные инфаркты

о Локализация в передних отделах височных долей и парамедианных частях верхних отделов лобных долей высокочувствительна и специфична

• FLAIR:

о Обособленные гиперинтенсивные лакунарные инфаркты и ГОБВ

• Т2* GRE:

о Микрокровоизлияния обнаруживаются у 25-50% пациентов, частота ↑ с возрастом

• ДВИ:

о Ограничение диффузии при острых лакунарных инфарктах

• ПВИ:

о Снижение CBF и CBV в областях аномальной интенсивности сигнала от БВ головного мозга без существенных изменений МТТ:

— ↓ CBF может предшествовать аномальное изменение интенсивности сигнала от БВ головного мозга

о Снижение гемодинамического резерва после введения ацеталозамида в областях аномального изменения интенсивности сигнала от БВ головного мозга

4. Ангиография:

• Выполнение цифровой субтракционной ангиографии является нормой при CADASIL

5. Радионуклидная диагностика:

• ПЭТ:

о 18F-ФДГ ПЭТ: ↓ кортикального и субкортикального метаболизма глюкозы

6. Рекомендации по визуализации:

• Совет по протоколу исследования:

о МРТ с получением Т2-ВИ, FLAIR и ДВИ

Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL) на МРТ
(а) MPT, FAIR, аксиальный срез через височные доли: гиперинтенсивный очаг, являющийся очень ранним изменением у пациента 31 года с генетически подтвержденным CADASIL и мигренями со зрительной аурой в качестве единственного симптома.

(б) MPT, FAIR, аксиальный срез: у этого же пациента определяются неспецифические участки гиперинтенсивного сигнала в перивентрикулярном белом веществе и белом веществе левой лобной доли, которые часто наблюдаются перед развитием клинических проявлений заболевания.

Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL) на МРТ
(а) MPT, FAIR, корональный срез: у мужчины 38 лет с CADASIL определяются множественные гиперинтенсивные очаги в структуре белого вещества передних отделов височных, лобных долей , а также перивентрику-лярной локализации. При этом заболевании поражаются гладкие миоциты пенетрирующих мозговых и лептоменингеальных артерий.

(б) MPT, FAIR, аксиальный срез: у пациента с CADASIL определяется диффузное сливное поражение белого вещества полушарий головного мозга, а также лакунарный инфаркт в хронической стадии. CADASIL является наиболее частым наследственным заболеванием с поражением мелких сосудов головного мозга.

в) Дифференциальная диагностика:

1. Артериолосклероз:

• Пациенты более старшего возраста, как правило, > 50 лет

• Перивентрикулярный и глубокий БВ Т2/FLAIR гиперинтенсивность

• Факторы риска цереброваскулярных заболеваний: артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет

2. Синдром MELAS:

• Митохондриальная энцефаломиопатия с лактатацидозом и инсультоподобными эпизодами

• Более молодой возраст, средний возраст начала заболевания составляет 15 лет

• Двусторонние, мультифокальные гиперинтенсивные на FLAIR очаги в структуре коры и субкортикальных отделов мозга

• Значения ИКД от нормальных до их повышения в течение 48 часов от внезапного развития неврологического дефицита должны наводить на мысль о наличии синдрома MELAS, особенно выявление инфарктоподобных поражений на рутинных МР-последовательностях

• Разрешение поражений происходит при клиническом улучшении, значения ИКД возвращаются к нормальным уровням (восстановление тканей)

3. Субкортикальная атеросклеротическая энцефалопатия (САЭ):

• Вид сосудистой деменции, связанный с артериальной гипертензией

• Множественные лакунарные инфаркты в области чечевицеобразных ядер, моста, таламуса, внутренней капсулы, а также хвостатых ядер

• Диффузное вовлечение БВ с формированием сливных очагов

4. Первичный ангиит ЦНС:

• Неравномерность просвета дистальных отделов мозговых артерий при цифровой субтракционной ангиографии

5. Состояние гиперкоагуляции:

• Антифосфолипидные антитела, дефицит протеина S:

о Инсульт у лиц молодого и среднего возраста, с высокой вероятностью рецидива

• «Антифосфолипидный синдром»: ранний инсульт, рецидивирующие артериальные и венозные тромбозы, спонтанный аборт, тромбоцитопения

• Кортикальные и лакунарные инфаркты вариабельных размеров

• ГОБВ на Т2-ВИ, тромбоз дуральных синусов

• Аномальные признаки при ангиографии: васкулитоподобные признаки и стенозы крупных сосудов в области их начала

г) Патология:

1. Общие характеристики CADASIL:

• Этиология:

о Аутосомно-доминантноезаболевание, обусловленное мутацией в гене NOTCH3, приводит к артериопатии с поражением пенетрирующих церебральных и лептоменингеальных артерий:

— Сужение просвета пораженных сосудов приводит к ↓ CBF и метаболизма

о У пациентов, страдающих CADASIL с минимальными ГОБВ, церебральная сосудорасширяющая способность сохраняется, но, при этом, ↓ общий СВР

• Генетика:

о Точечные мутации в гене NOTCH3 на хромосоме 19р13 с аутосомно-доминантным наследованием:

— NOTCH3 кодирует большой трансмембранный рецептор, физиологически экспрессируемый в гладких миоцитах сосудистой стенки

— Внеклеточный домен имеет 34 повтора эпидермального фактора роста (EGFR) с б остатками цистеина

— Описано более 150 CADASIL мутаций:

Мутации приводят к нечетному числу остатков цистеина в аномальном EGFR

о Существуют сообщения о мутациях de novo

• Ассоциированные аномалии:

о Поражаются мелкие сосуды других органов (кожа, мышцы, печень, селезенка), но клинические проявления имеют преимущественно церебральный характер

2. Макроскопические и хирургические особенности:

• Особенности, характерные для хронической болезни мелких сосудов:

о Диффузная демиелинизация; «разрежение» БВ в перивентрикулярной области и семиовальном центре

о Лакунарные инфаркты в структуре БВ и БГ

о Расширенные периваскулярные пространства

о Макроскопически выраженная атрофия коры

3. Микроскопия:

• Специфическая артериопатия мелких пенетрирующих церебральных и лептоменингеальных артерий характеризуется следующими признаками:

о Утолщение артериальной стенки (→ стеноз) с нормальным эндотелием

о Неамилоидными внеклеточными гранулярными осмиофильными отложениями в медии с распространением на адвентицию

о Морфологически измененные гладкие мышечные клетки, которые могут пропадать из сосудистой стенки

• Распространенный апоптоз клеток коры, особенно третьего и пятого слоев

д) Клиническая картина:

1. Проявления CADASIL:

• Наиболее частые признаки/симптомы:

о ТИА/инсульт или мигрень с аурой часто являются начальными признаками заболевания

о ТИА или инсульт являются наиболее частыми проявлениями заболевания (60-85% всех пациентов):

— Средний возраст появления симптомов: 41-49 лет, диапазон: 20-58 лет

— Часто отмечается отсутствие традиционных факторов риска

— Большинство пациентов имеют повторные инсульты

— Часто наблюдаются повторные лакунарные инсульты О Мигрень с аурой (часто атипичная) (20-40%):

— При наличии чаще ТИА/инсульта является первым проявлением в более молодом возрасте

— Средний возраст 25-30 лет, с более ранним началом у женщин (на 1-10 лет раньше, чем у мужчин)

о Часто наблюдается когнитивный дефицит, характерно его усиление с возрастом:

— Почти 90% имеют исполнительную дисфункцию, часто сочетающуюся с изменениями со стороны памяти и внимания

о Часто отмечаются поведенческие нарушения (75%):

— Депрессия (46%), нарушения сна (45%), раздражитель-ность/лабильность (43%), апатия (41 %)

о Судороги (5-10%); могут быть связаны с инсультом, а не являться первичным проявлением CADASIL

• Клинический профиль:

о Клиническая картина значительно вариабельна

о Пациенты молодого или среднего возраста, первыми проявлениями заболевания у которых часто являются мигрень с аурой или ТИА/инсульт

2. Демография:

• Возраст:

о Развитие симптомов ишемии в среднем возрасте:

— Изменения при МРТ появляются в возрасте около 30 лет и предшествуют инсульту/ТИА на 10-15 лет

— Мигрень, при ее наличии, часто предшествует другим проявлениям

• Пол:

о Гендерная принадлежность отсутствует, но прогноз/ожидаемая продолжительность жизни различается у женщин и мужчин

• Эпидемиология:

о Распространенность неизвестна:

— Описаны случаи у более 500 семей по всему миру

— По данным небольшого исследования в Шотландии минимальная распространенность составляет 1,98/100000:

Прогнозируемая распространенность составляет около 4/100000

Истинная распространенность, вероятно, недооценена вследствие различных факторов

о Наиболее частая наследственная болезнь мелких сосудов головного мозга

3. Течение и прогноз:

• Средний возраст развития инсульта у лиц мужского пола несколько ниже, но различия с женским полом незначительно (М = 50,7, Ж = 52,5)

• Прогрессирование заболевания у мужчин, как правило, более быстрое с более ранним развитием летального исхода

4. Лечение:

• Специфической терапии CADASIL не разработано, только поддерживающая терапия

е) Диагностическая памятка:

1. Обратите внимание:

• Представление о клинических и рентгенологических проявлениях CADASIL у людей молодого и среднего возраста обеспечивает возможность ранней диагностики данного состояния

• Предполагайте CADASIL при развитии острой необъяснимой энцефалопатии

2. Советы по интерпретации изображений:

• Визуализационный критерий: субкортикальные ГОБВ и лакунарные инфаркты

• Характерные ГОБВ часто визуализируются при МРТ до появления симптомов

• Вовлечение БВ височных долей у молодых взрослых позволяет предположить наличие CADSIL

ж) Список литературы:

Ayrignac X et al: Adult-onset genetic leukoencephalopathies: A MRI pattern-based approach in a comprehensive study of 1 54 patients. Brain. 138(Pt 2):284—92, 2015
BianchiSet al: CADASIL in central Italy: a retrospective clinical and genetic study in 229 patients. J Neurol. 262(1): 134-41, 2015
De Guio F et al: White matter edema at the early stage of cerebral autosomal-dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Stroke. 46(1):258-61, 2015
Chabriat H etal: Cadasil. Lancet Neurol. 8(7):643-53, 2009

— Также рекомендуем «Болезнь Бехчета на МРТ головного мозга»

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 18.3.2019

Источник

[42-077]
Генодиагностика синдрома аутосомно-доминантной артериопатии ЦАДАСИЛ/CADASIL (ген NOTCH3)

5335 руб.

Различные мутации в гене Notch3 являются причиной развития синдрома аутосомно-доминантной артериопатии ЦАДАСИЛ/CADASIL, при котором поражаются все мелкие мозговые артерии. Для данной патологии характерны подкорковые инсульты и лейкоэнцефалопатия (повреждение белого вещества мозга).

Название гена

Ген NOTCH3.

Локализация гена на хромосоме

Локус 19q12.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Общая информация об исследовании

Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL) является наиболее распространенной формой наследственного поражения сосудов мозга. Патология впервые описана более 30 лет назад в шведской семье.
CADASIL вызвана мутацией в гене NOTCH3 на хромосоме 19q12. Ген состоит из 33 экзонов, включая 23 экзона (от 2 до 24), которые кодируют EGF-подобные домены (впервые идентифицированные в эпидермальном факторе роста) с шестью остатками цистеина. На сегодняшний день все аномалии (их более 170), ответственные за болезнь, расположены в этих экзонах. Мутации очень стереотипны, и все они приводят к добавлению или потере одного цистеина в одном из эпидермальных факторов роста. Известно, что ген NOTCH3 регулирует внутриутробную дифференцировку и созревание гладкомышечных клеток стенок мелких артерий головного мозга, мышц, кожи и внутренних органов. Он участвует в поддержании нормального функционирования сосудов и продолжительности жизни их гладкомышечных клеток.

Мутация в гене NOTCH3 приводит к синтезу аномального белка и неполноценному функционированию NOTCH3-рецепторов. В результате в клетках гладкой мускулатуры мелких сосудов откладываются специфические гранулярные осмиофильные отложения (их можно увидеть с помощью электронного микроскопа) и происходит дегенерация и утолщение их гладкомышечной оболочки стенки. Просвет таких сосудов не может полноценно регулироваться (повышение или снижение тонуса). Из-за этого появляются мигренозные (или мигренозоподобные) приступы и развивается хроническая ишемия (в основном в области подкорковых структур и белого вещества полушарий головного мозга) на фоне развивающейся окклюзии мелких перфорирующих сосудов. Неизвестно, как именно мутации в гене Notch3 приводят к накоплению специфических гранулярных осмиофильных отложений и дегенерации клеток, но точно установлена важная роль, которую играет данный ген в развитии патологии мелких артерий.

CADASIL является аутосомно-доминантным заболеванием, что означает, что одна ненормальная копия гена NOTCH3 переопределяет другую «хорошую» копию, запуская болезнь. Если ребенок получает мутировавший ген, то у него 100 % развивается CADASIL. Но также известны случаи спорадического развития CADASIL без «семейного анамнеза».

Средний возраст смерти пациентов с CADASIL составляет 61 год после средней продолжительности заболевания около 23 лет. Мужчины умирают раньше, чем женщины. Дебютирует заболевание чаще всего на третьем десятилетии жизни, а первый инсульт возникает в возрасте 45-50 лет.

У 30-40% пациентов заболевание первоначально проявляется мигренью с аурой и/или различными расстройствами настроения. Для следующих нескольких десятилетий характерны повторные инсульты и постепенно нарастающая деменция.

Наиболее распространенными симптомами CADASIL являются:

мигрень с аурой: мигрень — сосудистая головная боль, вызванная изменениями тонуса артерий в головном мозге. головная боль, как правило, мучительная в одной (редко в обеих) половине головы;
расстройства настроения (чаще всего депрессия);
транзиторные ишемические атаки (ТИА): кратковременное прекращение кровоснабжения в каком-то участке мозга, вызывающее неврологические симптомы, сходные с симптомами инсульта, но исчезающие не более чем через 24 часа после появления; встречаются у 70-84% пациентов;
прогрессивные когнитивные расстройства, вплоть до развития деменции; сначала нарушаются исполнительные функции (например, планирование, прогнозирование, самоконтроль), чаще это связано с нарушениями внимания и концентрации; этот ранний симптом может быть почти незаметным в течение многих лет;
неврологические последствия перенесенных инсультов, например гемипарез (паралич одной стороны тела), нарушение походки, расстройства зрения, речи; эпилептические припадки встречаются в 10% случаев.

Клинические проявления не являются постоянными из-за значительной их изменчивости в ходе развития заболевания, иногда различия в проявлениях встречаются даже между несколькими членами одного и того же семейства (т.е. с одинаковым генетическим наследованием). В некоторых случаях первые признаки заболевания могут не появляться до 70 лет, и наоборот, есть данные о случаях возникновения первых симптомов уже в возрасте 8 лет.

В настоящее время генетическое тестирование методом ПЦР мутаций в гене NOTCH3 на хромосоме 19 является золотым стандартом для диагностики CADASIL.

Для чего используется исследование?

Для подтверждения диагноза у лиц, имеющих клинические проявления CADASIL;
для поиска мутаций в гене NOTCH3 у близких родственников и детей пациента с CADASIL даже при отсутствии у них явной клиники.

Когда назначается исследование?

При наличии клинических симптомов, позволяющих заподозрить CADASIL (например, рецидивирующие ТИА, особенно в совокупности с мигренью и когнитивными расстройствами необъяснимого происхождения);
при наличии признаков поражения белого вещества мозга по данным магнитно-резонансной томографии;
при отсутствии симптомов, но при наличии подтвержденного CADASIL у других членов семьи или данных, позволяющих заподозрить его (например, церебральные сосудистые катастрофы или постепенное начало деменции с двигательными нарушениями, рассеянный склероз с неясной клиникой);
при планировании беременности в случае отягощенной наследственности.

Что означают результаты?

Референсные значения: мутаций в экзонах 2-6 и 11 гена NOTCH3 не обнаружено.

Наличие мутации в гене NOTCH3 подтверждает CADASIL.

Кто назначает исследование?

Генетик, невролог, акушер-гинеколог.

Источник