Синдром клайнфельтера тельца полового хроматина

В
1949 г. М.
Барр и Ч. Бертрам, изучая нейро­ны
кошки, обратили внимание на то, что в
интерфазном ядре клетки содержится
интенсивно окрашиваемое тельце, причем
оно присутствует только в ядрах клеток
самок и отсутствует у самцов. Оно было
найдено у многих животных и всегда
только у особей женского пола. Это тельце
получило название полового хроматина,
или тельца Барра. У ряда позвоночных и
у человека оно появляется в раннем
онтогенезе на стадии гаструлы, но раньше
развития гонад (половых желез). На
локализацию, форму и структуру полового
хроматина не влияют поло­вые гормоны,
следовательно, он не является вторичным
половым признаком. Между числом телец
полового хроматина и числом
X-хромосом
в ядре имеется прямая связь. Половой
хроматин в интер­фазных ядрах обусловлен
спирализацией одной из Х-хромосом,
инактивация которой является механизмом,
выравнивающим баланс генов половых
хромосом в клетках самцов и самок (т. е.
это один из механиз­мов дозовой
компенсации генов).6

В
1961 г.
несколько исследователей одновременно
высказали предположения, что одна из
Х-хромосом у нормальных женщин
отно­сительно не активна в генетическом
отношении. В
1961 году
англий­ская исследовательница М.
Лайон выдвинула гипотезу о механизмах
инактивации одной из Х-хромосом клеток
женского организма. Основ­ные положения
этой гипотезы следующие:

1.
Одна из двух Х-хромосом клеток женщины
неактивна.

2.
Неактивная хромосома может быть
отцовского или материнского организма.

3.
Инактивация происходит в раннем
эмбриогенезе и сохраняется во время
дальнейшего размножения и развития
клеточной линии. Этот процесс инактивации
Х-хромосомы в ряду поколений обратим:

XX*
->- УХ
->
XX* и т.
д. (здесь звездочкой обозначена
спирали-зованная Х-хромосома). Такой
тип обратимых изменений генетического
материала португальский генетик Серра
предложил называть трепцией (от греч.
treptos
— изменение).

Спирализованная
Х-хромосома в клетке образует половой
хроматин или тельце Барра. Если у женщин
в ядре клетки несколько Х-хромосом, то
в клетках несколько телец Барра, активной
остается лишь одна Х-хромосома. Х-хромосома
инактивируется не вся, часть коротко­го
плеча остается генетически активной.
Инактивация Х-хромосомы в определенной
мере зависит от стадии клеточного цикла
и физиологи­ческого состояния
организма. По наличию лишнего или
отсутствию тельца Барра можно
диагносцировать некоторые виды
наследствен­ных заболеваний (например,
синдром Клайнфельтера, синдром
Шерешевского
— Тернера).
Клетки, не содержащие половой хроматин
(хроматин-отрицательные клетки),
обнаруживаются у индивидуумов, имеющих
набор хромосом
45, ХО
(синдром Шерешевского
— Тернера);

46,
XY
(нормальные мужчины);
47, XYY
(синдром Клайнфельтера с двумя
Y-хромосомами).
Обычно в клетках нормального мужского
организма встречается некоторое
количество псевдотелец Барра
(конденсированных участков аутосом) и
спирализованных Y-хромосом, поэтому при
диагностике различных хромосомных
заболева­ний необходимо уметь отличать
эти образования от типичного полового
хроматина, образованного спирализованной
лишней Х-хромосомой. Тельце Барра
обнаруживается при хромосомном наборе
46, XX
(нормальные женщины);
47, ХХУ и
48, ХХУУ
(клас­сический синдром Клайнфельтера).
Два тельца Барра обнаруживаются у
человека, имеющего три Х-хромосомы,
(47, XXX); три
Х-хромосомы и одну У
(48, ХХХУ,
синдром Клайнфельтера);
49, ХХХУУ
(синдром Клайнфельтера). Три тельца
Барра встречаются при кариотипе
48, ХХХХ и
49, ХХХХУ
(тяжелый синдром Клайнфельтера).

В полиплоидных
клетках число телец полового хроматина
соот­ветствует плоидности. По формуле
Гарднера, число телец Барра (В)

P

2

равно В
= Х
— , где Х
— число
Х-хромосом, Р
— степень
плоид­ности клетки. В неполиплоидных
клетках число телец полового хромати­на
равно числу Х-хромосом минус единица
(В
= Х
—
1).

Структурные
изменения хромосом

Хромосомы могут
подвергаться различным структурным
измене­ниям. Особенно важное значение
имеют потеря отдельных фрагмен­тов
хромосом (деления) или перенос участка
одной хромосомы на дру­гую (транслокация).
Транслокация обозначается латинской
буквой
/, в скобках
рядом с ней пишут индекс группы или
номер хромосомы-донора, обозначение
переносимого участка. Эти же обозначения
ука­зываются для хромосомы-реципиента,
например
46, XXt
(Ср
+ + В4q
—). В скобках
буквами р
и q
указывают плечи хромосом, затрагиваемые
транслокацией. Короткое плечо хромосомы
обозна­чают буквой р,
длинное
— буквой
q,
спутник
— буквой
s, и т. д.
Уве­личение длины плеча обозначается
знаком плюс, а уменьшение
— зна­ком
минус (оба они ставятся после символа
хромосомы).

Появление одной
лишней хромосомы в кариотипе приводит
к трисомии. Кратное увеличение числа
всех хромосом носит название поли­плоидии
(могут быть триплоиды, тетраплоиды и т.
д.). Потеря одной из пары гомологичных
хромосом приводит к состоянию, которое
на­зывается моносомией. Изменения
числа или строения хромосом назы­вается
хромосомными аберрациями.

Рассмотрим наиболее
частые виды структурных нарушений
хро­мосом
— делеции
и транслокации. При делеции общее
количество хромосом не изменено. Однако
в какой-то хромосоме недостает
гене­тического материала, что вызывает
различные изменения фенотипа. Чаще
всего встречается делеция 5-й и 18-й
аутосом и Х-хромосомы. Делеции приводят
к развитию различных наследственных
заболеваний и синдромов.

В
1963 г. Ж.
Лежен описал синдром «кошачьего крика».
Крик таких детей напоминает «мяуканье
кошки». У детей резкое недораз­витие
гортани, круглое лунообразное лицо,
микроцефалия, микрогнатия, монголоидный
разрез глаз, низко расположенные
деформированные ушные раковины, мышечная
гипотония, слабо выраженные вторичные
половые признаки. Эти дети умственно
отсталые. В кариотипе детей отмечается
делеция короткого плеча 5-й пары хромосом.

Деления длинного
и короткого плеча 18-й хромосомы
сопровож­дается различными нарушениями
строения лица, скелета, внутренних
органов. У детей отмечается умственная
отсталость, гипотрофия, гипотония,
микроцефалия, недоразвитие лица, низкий
грубый голос, недоразвитие наружных
половых органов, среднего уха, атрезия
наружного слухового прохода и другие
аномалии.

При делеции
короткого плеча 18-й хромосомы у больных
также отмечаются различные дефекты со
стороны скелета, внутренних орга­нов
и умственная отсталость.

Делеция короткого
плеча Х-хромосомы может трактоваться
как частичная моносомия по Х-хромосоме.
Описана у женщин, у которых наблюдается
задержка роста, недоразвитие яичников
без тяжелых соматических аномалий. Хотя
половой хроматин у них выявляется,
однако его размеры значительно меньше,
чем в норме.

При хронических
миелолейкозах отмечается укорочение
корот­кого плеча 21-й хромосомы (так
называемая филадельфийская хро­мосома).
Однако эта хромосома обнаруживается
только в клетках крови и пунктате
костного мозга. Другие же клетки имеют
нормальный кариотип.

В результате двух
концевых нехваток с последующим
соединением разорванных концов образуются
кольцевые хромосомы. Поэтому дан­ное
нарушение структуры хромосом фактически
является частным случаем делеции.
Клиническая картина больных
— носителей
кольце­вых хромосом
— напоминает
таковую при делеции соответствующей
хромосомы. Так, при кольцевой хромосоме
группы В (5-я пара) раз­вивается
клиническая картина синдрома «кошачьего
крика», а при кольцевой Х-хромосоме
клиническая картина близка синдрому
Шерешевского
— Тернера.

Транслокации
— это
структурные перестройки, при которых
про­исходит обмен генетического
материала между хромосомами. Возмож­ны
различные виды транслокаций: реципрокные,
при которых про­исходит взаимный
обмен фрагментами; нереципрокные, когда
генети­ческий материал одной хромосомы
переносится на другую, и наконец
центрические соединения. Наиболее часто
встречаются именно пос­ледние
транслокации между акроцентрическими
хромосомами. При этом утрачивается
только небольшой фрагмент коротких
плечей акроцентрических хромосом.
Большую часть таких перестроек можно
считать сбалансированной, так как они
не вызывают серьезных откло­нений в
фенотипе носителя транслокации. Однако
потомство таких носителей имеет
клинически выраженные дефекты, характерные
для аномального набора хромосом.

Известно, что
болезнь Дауна может наблюдаться как
при трисомии по 21-й аутосоме, так и при
транслокации фрагмента этой хромо­сомы
на другие. У таких больных хромосом
46, но одна
из хромосом фактически двойная, так как
к ней еще прикреплен фрагмент 21-й
хромосомы и в результате такая перестройка
оказывается не сбалан­сированной. У
родителей этих больных кариотип включал
45 хромосом,
но одна из хромосом была фактически
двойной (с транслокацией). При оплодотворении
яйцеклетки, содержащей эту хромосому,
нормаль­ным спермием в зиготе фактически
будут три 21-х хромосомы, что фенотипически
проявляется болезнью Дауна.

21-я хромосома чаще
всего транслоцируется на 15-ю или на
дру­гие хромосомы группы Д (13-ю, 14-ю) у
женщин, или на 22-ю у муж­чин. В таком
случае у молодых здоровых родителей
может ро­диться ребенок с болезнью
Дауна в отличие от трисомии 21-й хро­мосомы,
которая чаще бывает у детей, рожденных
пожилыми мате­рями. Определить наличие
транслокации у индивидуума до рождения
ребенка с болезнью Дауна без исследования
кариотипа фактически невозможно, так
как фенотип этих носителей мало чем
отличается от фенотипов лиц с нормальными
генотипами. Поэтому во всех этих слу­чаях
исследование кариотипа имеет особенно
важное значение.

Механизм развития
болезни Дауна при транслокации у одного
из родителей можно представить следующим
образом. При трансло­кации кариотип
индивидуума состоит из
45 хромосом,
так как одна хромосома увеличена в
размере. Транслокация касается всех
клеток, в том числе и оогоний и
сперматогоний. При образовании половых
клеток (гамет) в одну гамету попадает
23 хромосомы,
а в другую
22. Но
транслоцированная хромосома может
оказаться как в гамете с 22
хромосомами, так и в гамете с
23 хромосомами.
Таким образом, те­оретически возможны
4 варианта
гамет:
23 нормальные
хромосомы, 23
с транслокацией,
22 нормальные
хромосомы и
22 с
транслокацией. Если транслокацию
обозначить апострофом, то получится
следующий ряд гамет:
23 231

22 221.

Если эти гаметы
будут оплодотворены нормальной гаметой
про­тивоположного пола, то получим
следующие комбинации:
1) 23 + 23 = = 46
хромосом (нормальный кариотип);
2) 231
+ 23 = 461
хромосом, но фактически
47 хромосом
(в данном случае разовьется болезнь
Дау­на);
3) 22 + 23 = 45
хромосом (такая зигота не жизнеспособна
и по­гибает);
4) 221
+23 = 451
хромосом (в этом случае рождается
ин­дивидуум с транслокацией, как и
один из его родителей).

Шансы родить
ребенка с болезнью Дауна (при транслокации
у одного из родителей) составляют
33%. Это
очень большой риск и в таком случае
дальнейшее деторождение не желательно,
тем более что есть риск получить
транслокацию и у внуков. Если рождается
ребе­нок с болезнью Дауна, вызванной
трисомией по 21-й хромосоме, у родителей
с нормальным кариотипом, то шансы родить
повторно та­кого же ребенка очень
незначительны. Однако не во всех случаях
при рождении ребенка с болезнью Дауна
вследствие транслокации 21-й хромосомы
транслокация имеется в соматических
клетках ма­тери. Примерно у половины
матерей кариотип бывает нормаль­ный,
а транслокация произошла во время
мейоза, предшествующего образованию
яйцеклетки, из которой развился организм
больного ребенка.