Синдром кальмана по мкб 10

Клиническая картина

Синдром Кальмана – наследственная патология, в результате которой нарушается образование гонадотропин-рилизинг гормона. Он стимулирует выработку фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛТГ) гормонов. Они ответственны за формирование вторичных половых признаков и необходимы для нормального развития и способности к репродукции половых органов.

Именно под их воздействием у мальчиков и девочек в подростковом возрасте начинается перестройка организма, возникает оволосение по женскому или мужскому типу, увеличиваются и приобретают нормальный размер для взрослых матка, половой член.

Недостаток этих гормонов приводит к задержке полового созревания. Но гонадотропный гипогонадизм может наблюдаться и при других заболеваниях. Синдром Кальмана отличается еще одним характерным для него признаком – нарушением обоняния (гипосмией, аносмией). Различные формы этого наследственного заболевания могут сопровождаться и другими аномалиями развития.

Причины

Причины синдрома Кальмана еще изучаются, но уже обнаружено несколько генов, которые вызывают его. Эти гены передаются аутосомно-домининтным путем, сцепленным с Х хромосомой рецессивным и аутосомно-рецисивным путем. Болезнь нередко носить семейный характер и синдром Кальмана часто обнаруживается у детей одной семьи. Причем выраженность и сопутствующие признаки могут быть различны.

Причиной аномалии является нарушение транслокации нейронов, вырабатывающих гонадотропин в период раннего органогенеза плода. Еще в первом триместре беременности они появляются в обонятельной области и затем мигрируют через лобную долю в преоптическую зону гипоталамуса. Мутация генов может вызывать как нарушение миграции, так и полное уничтожение этих клеток. Наравне с такими изменениями выявляется и патология развития обонятельного нерва, что у больных выражается гипосмией или аносмией.

Возможно также развитие других патологических состояний, связанных с передней долей мозга. Например, в некоторых случаях синдром Кальмана сопровождается патологией умственного развития, дефектами лицевого скелета (заячьей губой, волчьей пастью). Нарушения могут затрагивать зрительный нерв, меняется цветовосприятие. При поражении слухового нерва, наблюдается глухонемота. Синдрому также могут сопутствовать патологии внутренних органов (почек, мочеточников, сердца), крипторхизм, микропенис.

Симптомы

Симптоматика заболевания различается в зависимости от наличия врожденных патологий. Но если их не обнаруживается при рождении, то ребенок может развиваться вполне нормально до 10—11 лет. Затем, когда в норме начинают появляться вторичные половые признаки, у больных с синдромом Кальмана может быть или замедленное их появление или отсутствие, так как в некоторых случаях бывает только снижение секреции гонадотропин-рилизинг гормона.

Рост ребенка не страдает, и даже наоборот, вследствие позднего зарастания зон роста, пациенты, у которых обнаружен синдром Кальмана, могут расти дольше, до 20 лет. Но внешность их развивается по евнухоидному типу.

У мужчин нередко встречается гинекомастия, крипторхизм. Половой член и яички остаются маленькими, иногда развитие замедлено, и с возрастом можно обнаружить в яичках вялый сперматогенез. У женщин месячные не наступают (аменорея) при обследовании определяется инфантилизм, полная атрофия или гипоплазия матки, недостаточное развитие молочных желез.

Симптомы синдрома Кальмана, могут также быть связаны с аномалиями развития других органов, поэтому картина заболевания различна в каждом индивидуальном случае. Осложнения синдрома Кальмана связаны с недоразвитостью половых органов, что приводит к нарушению репродуктивной функции, бесплодию как у женщин, так и у мужчин.

Диагностика

Поскольку основными симптомами являются нарушения секреции гонадотропин-рилизинг гормона и обоняния, то диагностика синдрома Кальмана проводится именно с целью обнаружения этих нарушений, при клинической картине гонадотропного гипогонадизма.

Для определения уровня гормонов делают:

• Анализ на содержание в крови лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов, эстрогенов и тестостерона.
• Проводят пробы с введением гонадолиберина и кломифена. В результате такой пробы концентрация гормонов должна повыситься, но у больных  с синдромом Кальмана, она остается на прежнем уровне, или наблюдаются незначительные колебания. Это позволяет оценить функцию гипоталамуса.

Для определения нарушений обоняния проводят скрининговые тесты и тщательно изучают анамнез.

Нарушения развития половых органов и гипоталамуса можно также обнаружить с помощью:

• ультразвукового исследования;
• рентгенографии;
• компьютерной или магнитно резонансной томографии.

Лечение

Лечение синдрома Кальмана необходимо начинать как можно раньше. Оно проводится с целью формирования вторичных половых признаков, груди у женщин, половых органов у мужчин и развития репродуктивной функции.

При лечении, после тщательного исследования уровня гормонов и проведения соответствующих проб, назначают заместительную гормональную терапию. На фоне приема гормональных веществ, со временем можно добиться увеличения полового члена и восстановления функции яичек у мужчин, роста матки и появления месячных у женщин.

Описаны случаи, когда больные с синдромом Кальмана на фоне проводимого лечения беременели и нормально вынашивали ребенка, правда, для этого им приходилось на протяжении всей беременности использовать гормональные препараты под строгим контролем врача.

Профилактика

Профилактика синдрома Кальмана заключается в ранней диагностике этого заболевания и его лечении, в виде назначения заместительной гормонотерапии. Учитывая наследственный характер заболевания, лицам, в семьях которых наблюдались пациенты с синдромом Кальмана показано обращение в медико-генетическую консультацию с целью определения риска развития болезни у ребенка.

При беременности, женщины с риском обнаружения этой патологии развития у малыша, тщательно наблюдаются и обследуются. При подозрении на нарушение органогенеза по типу синдрома Кальмана, им предлагают прервать беременность.

Новорожденные с аномалиями развития, которые нередко бывают у таких больных также проходят обследование и в случае обнаружения патологии ставятся на диспансерный учет у эндокринолога.

Консультации специалистов

Генетика

Эндокринология

Гинекология

Андрология

Урология

Виды оказываемых услуг

Гинекология

Андрология

Синдром Кальмана (KS) является редким генетическим заболеванием у людей. Он определяется задержкой, отсутствием признаков полового созревания наряду с отсутствием или нарушением обоняния.

Близкое расстройство, нормальный идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм (nIHH), относится к пациентам с пубертатной недостаточностью, но с нормальным обонянием.

Оба расстройства обусловлены изолированным дефицитом ключевого репродуктивного гормона, называемого гонадотропин-высвобождающим гормоном (GnRH). Встречается у обоих полов, но у мужчин чаще. Выявляется в подростковом возрасте из-за задержки начала физических изменений, связанных с половым созреванием.

Люди часто отмечают отсутствие обоняния, но большинство не обращаются за медицинской помощью из-за этого симптома. Репродуктивные симптомы преобладают, нерепродуктивные признаки, которые могут присутствовать у пациентов с синдромом включают:

• лицевые аномалии (например, расщелина губы, неба);
• отсутствие одной почки;
• глухота;
• аномалия движения глаз.

Часто, диагноз производится эндокринологом. После клинического обследования проводится биохимический анализ крови, различные визуализационные тесты для подтверждения диагноза. Поскольку это генетическое состояние, тестирование различных генетических форм этого заболевания может помочь при постановке диагноза.

Используется заместительная гормональная терапия (тестостерон мужчинам, эстроген и прогестерон женщинам) для индукции вторичных половых признаков. После достижения пубертата, если человек с синдромом Кальмана хочет иметь детей, назначаются инъекции гипофизарных гормонов (гонадотропинов, ЛГ, ФСГ), либо терапия синтетическим пептидом GnRH. Его дефицит вызывает синдром.

Хотя Синдром Кальмана обычно присутствует всю жизнь, около 10-15% пациентов испытывают восстановление гормональной системы по причине, которая в настоящее время остается неясной.

Симптомы

Клиническим признаком синдрома Кальмана является неудача начала полового созревания. Этот недостаток, то есть гипогонадизм, встречается у обоих полов и характеризуется снижением уровня половых гормонов (тестостерона, эстрогена), а также гонадотропинами (ЛГ, ФСГ), бесплодием.

У мальчиков начало нормального развития пубертата объявляется увеличением яичек, за которым следует рост пениса и появление лобковых волос. Затронутые мужчины жалуются на отсутствие вторичных половых признаков (рост волос на лице, теле, снижение роста лобковых волос), замедленный всплеск роста по сравнению со сверстниками.

Кроме того, может наблюдаться отсутствие сексуального интереса (либидо), плохая сексуальная функция (невозможность достичь или поддерживать эрекцию).

Клинические исследования подтверждают неполное половое созревание (например, препубертатный объем яичек <4 мл), гайкуэукухоидный организм (непропорционально длинные руки по сравнению с высотой), уменьшенная мышечная масса.

Степень созревания значительно варьируется. У некоторых нет признаков полового созревания, другие могут иметь частичные пубертатные признаки, которые не прогрессируют нормально.

Синдром Кальмана у мужчин обычно диагностируется в период полового созревания, но диагноз может быть сделан в младенчестве из-за небольшого размера гениталий (микропенис), неопущенных семенников (крипторхизм).

Своевременное биохимическое тестирование на первых 6 месяцев жизни может подтвердить наличие гипогонадизма с низкими уровнями гонадотропина, то есть биохимические отличительные признаки состояния в течение критического окна нормального развития.

Однако, если краткое окно диагностического тестирования будет пропущено, придется подождать до полового созревания.

Синдром Кальмана у женщины проявляется отсутствием развития молочной железы, ослаблении роста, уменьшении роста лобковых волос, отсутствием менструаций (первичная аменорея).

Однако, некоторые женщины проявляют признаки частичного полового созревания или менструации наступают в соответствующий период подросткового возраста, но прекращаются после нескольких циклов.

У 50% проявляются аносмия (полное отсутствие запаха), либо гипосмия (снижение способности к запаху). Многие демонстрируют спектр других признаков. Общепризнанные нерепродуктивные признаки:

• Средние лицевые дефекты- расщелина губы, неба;
• Почечная агенезия (одна почка не развивается);
• Короткие пястные пальцы (особенно 4-й);
• Глухота;
• Зеркальные движения (синкинезия);
• Нарушения движения глаз;
• Плохой баланс из-за атаксии мозжечка;
• Сколиоз (искривление позвоночника).

Причины

Синдром Кальмана вызван мутациями в нескольких разных генах. У 50% пациентов есть очевидная генетическая мутация, которая идентифицируется. Некоторые гены вызывают KS-форму, другие только nIHH, а некоторые обе формы расстройства.

Мутации в генах, которые нарушают развитие и миграцию нейронов GnRH из обонятельного эпителия в гипоталамус, приводят к фенотипу KS. К ним относятся: KAL1, NELF, FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2, HS6ST1, CHD7, WDR11, SEMA3A.

Гены, которые в первую очередь влияют на нормальную секрецию GnRH (GNRH1, KISS1, KISS1R (GPR54), TAC3, TACR3) или его действие на гипофиз (GNRHR), вызывают nIHH. «Гены перекрытия», которые вызывают как KS, так и nIHH, включают FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2, HS6ST1, CHD7, WDR11, SEMA3A.

Каждый ген имеет разнообразное наследование (способ, которым расстройство переходит от родителей к потомству). В настоящее время признаны все формы менделевского наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, X-образный рецессивный), а также более сложные олигогенные модели наследования.

Краткое описание общих способов наследования приведено ниже:

Автосомальное доминантное наследование

Доминантные генетические расстройства возникают, когда требуется только одна копия аномального гена. Она достаточна для того, чтобы вызвать конкретное заболевание. Риск передачи доминантного гена одинаковый для мужчин и женщин, следовательно, может быть унаследован от любого из родителей.

Риск передачи ненормального гена от пострадавшего родителя к потомству составляет 50% для каждой беременности.

Автосомальное рецессивное наследование

Рецессивные генетические нарушения одинаково влияют на оба пола. Отличаются от доминантного наследования тем, что заболевание возникает только тогда, когда индивидуум наследует две копии аномального гена по одному и тому же признаку, по одному от каждого родителя.

Если человек получает один нормальный ген и один ген для заболевания, человек будет носителем, но обычно не проявляет симптомов состояния.

Браки близких родственников (кровные браки) имеют более высокий риск иметь детей с рецессивным генетическим заболеванием, чем неродственные, поскольку с большей вероятностью несут такой же ненормальный ген.

• Риск того, что два родителя-носителя передают дефектный ген, составляет 25%.
• Риск иметь ребенка, который будет носителем – 50%.
• Шанс для ребенка получить нормальные гены обоих родителей и быть генетически нормальным для этого конкретного признака составляет 25%.

Расстройства могут возникать у родителей, которые несут мутации в одном и том же гене.

Х-связанное наследование

При Х-связанном рецессивном наследовании женщины с мутацией гена на Х-хромосоме обычно не проявляют симптомов заболевания, связанного с генетической мутацией. Поскольку у женщин две Х-хромосомы и нормальный ген на второй Х может компенсировать мутированную.

У мужчин есть только одна Х-хромосома, которая унаследована от матери. Если они наследуют Х-хромосому, которая содержит дефектный ген, то будут развивать болезнь.

У женщин-носителей Х-связанного расстройства есть 25% шанс иметь дочь-носителя, 25% вероятность заражения сына, имеющего заболевание, 25% иметь здорового сына. Если мужчина с Х-связанным расстройством способен воспроизводить, он передаст дефектный ген всем своим дочерям, которые затем станут носителями.

Мужчина не может передать ген, связанный с X, своим сыновьям, так как отдает Y-хромосому вместо Х мужскому потомству. Следовательно, любой синдром, при котором отец передает заболевание сыну, по определению не является X-связанным состоянием.

Олигогенное наследование

Олигогенное наследование относится к вновь признанной схеме наследования. Мутации более чем одного гена синергически взаимодействуют и функционируют аддитивным образом, чтобы вызвать фенотип болезни. Оба гена могут иметь мутации (дигенное состояние) только в одной копии.

Иногда один ген может иметь две мутации, каждый из которых отличается от другого аллеля. Другой содержит единственную мутацию, дающую триллелло-дигенное наследование. Приблизительно 10-15% пациентов с синдромом Кальмана продемонстрировали эту форму наследования.

Пациенты с расстройством нуждаются в генетическом консультировании как для оценки этиологии состояния, так и для риска передачи последующим поколениям.

Связанные нарушения

Синдром Кальмана следует отличать от других форм функционального дефицита GnRH, который чаще встречаются у женщин в условиях чрезмерного экстремального усилия (занятия спортом), тяжелой потери веса, стресса, диетического ограничения (например, нервной анорексии).

Эта форма дефицита GnRH называется гипоталамической аменореей (HA). Недавние данные свидетельствуют о том, что генетические мутации в генах, вызывающих расстройство Кальмана, могут присутствовать у этих женщин.

Структурные поражения гипоталамуса, такие как опухоли, влияют на нормальную картину секреции GnRH. Именно по этой причине для диагностики необходим нормальный рентгенологический вид гипофиза и гипоталамуса.

Кроме того, сообщалось о различных мультисистемных расстройствах (синдромных больных) с перекрывающимися признаками. К ним относятся:

• CHARGE Syndrome (из-за мутаций CHD7);
• гипоглезии адреналина (AHC) (мутация DAX1);
• синдрома врожденного ожирения (LEP / LEPR);
• синдрома Бартле-Биделя (несколько генов);
• Мебиус синдром.

Диагностика

Диагноз синдрома Каллмана основан на клинических свидетельствах задержанного полового созревания или гипогонадизма и неполного полового созревания, проводимого на физическом осмотре.

Стадия Tanner – общепринятый способ, используемый во время физического осмотра эндокринологами во всем мире для оценки созревания первичных и вторичных половых признаков:

ЭТАП 1

Лобковые волосы – нет;

Мужские гениталии: детский вид яичек, мошонки, пениса (объем яичка <4 мл);

Развитие женской груди – нет развития, малая ареола.

ЭТАП II

Лобковые волосы: редкие, длинные, слегка пигментированные;

Мужские гениталии: расширение семенников; красноватое обесцвечивание мошонки;

Развитие женской груди: слабое формирование; изоляционное расширение.

ЭТАП III

Лобковые волосы: более темные, грубые, кудрявые.

Мужские гениталии: рост семенников, удлинение пениса;

Развитие женской груди: продолжение роста; ареола, сливающаяся с грудью.

ЭТАП IV

Лобковые волосы: как у взрослых

Мужские гениталии: продолжающийся рост семенников, расширение полового члена с ростом; мокрое потемнение;

Развитие женской груди: продолжающийся рост; ареола и сосочки образуют вторичный курган, выступающий над контуром груди.

ЭТАП V

Лобковые волосы: латерально распределенные волосы взрослого типа;

Мужские гениталии: зрелые взрослые гениталии, объем яичек> 15 мл;

Развитие женской груди: зрелые (ареола сливается с контуром груди).

Tanner у пациентов с синдромом Кальмана показывает:

• Гениталии I-II стадии у мужчин, груди I стадии I-II у женщин;
• Лобковые волосы стадии II-III у мужчин и женщин, поскольку частично контролируются андрогенами;
• Предварительно пубертатный объем яичек (стадия I; <4 мл) у мужчин.

Однако степень полового созревания может значительно различаться между субъектами. Иногда встречаются мужчины с частичным пубертатным фенотипом, называемым «фертильным синдромом евнуха», впервые описанным в 1950-х годах Пакуалини и Бур.

Также у женщин, встречаются частичные фенотипы с переменной степенью развития молочной железы. В некоторых случаях могут возникать менструации, которые затем прекращаются. Эти частичные фенотипы можно увидеть по всем генетическим формам заболевания. Они указывают ослабленную активность секреции нейронов GnRH.

Помимо физического обследования, биохимическое тестирование имеет решающее значение для диагностики. Поскольку GnRH не поддается измерению, используются сывороточная концентрация гонадотропинов (ЛГ, ФСГ (секретируемых гипофизом) и половых стероидов.

У пациентов с синдромом Кальмана концентрация LH и FSH в сыворотке может быть низкой или нормальной. Это крайне неуместно в присутствии низкого тестостерона (мужчины) и эстрадиола (женщины).

Кроме того, рентгенографическое изображение области гипоталамуса-гипофиза с использованием МРТ необходимо, чтобы выявить анатомические структурные аномалии. МРТ поможет определить отсутствие обонятельных структур.

Чувство обоняния можно оценить по истории и с помощью диагностических тестов на запах. Например, тест идентификации запаха. Этот тест «царапина и обнюхивание» оценивает способность человека идентифицировать 40 микрокапсулированных одорантов и может быть легко выполнен.

Идентификация аносмии, гипосмии, нормозмии основана на оценке личности, возраста, пола и интерпретируется с использованием стандартной нормограммы.

Как уже упоминалось, необходимо молекулярно-генетическое тестирование, для оценки рисков. В настоящее время для подтверждения диагноза доступны клинические молекулярно-генетические испытания мутаций генов KAL1, GNRHR, KISS1R, FGFR1, PROKR2, PROK2, CHD7, FGF8, GNRH1, TACR3.

Лечение

Стандартные формы лечения включают заместительную терапию гормонами, обычно это зависит от клинической потребности пациентов. После постановки диагноза у обоих полов лечение направлено на стимулирование полового созревания и поддержание нормальных гормональных уровней.

Впоследствии лечение может потребоваться для стимулирования фертильности для достижения беременности.

При синдроме кальмана у мужчин половое созревание начинается с использования тестостерона. Для достижения этой цели доступны различные рецептуры. Наиболее часто используемые способы включают инъекции тестостерона, вводимые внутримышечно каждые 2 или 3 недели или местно (гели, жидкости).

После начала полового созревания терапия тестостероном продолжается для поддержания вторичных половых характеристик, а также для нормализации его уровней в крови.

Когда желательна фертильность, проводят терапию гонадотропином (ХГЧ, человеческие менструальные геонадотропины, рекомбинантный FSH), чтобы стимулировать рост яичек и инициировать производство сперматозоидов (сперматогенез). Сперма редко встречается в анализе до тех пор, пока объем яичек не достигнет 8 мл.

У большинства лиц без истории крипторхизма (неопущенных яичек) функция спермы обычно нормальная. Зачатие может возникать даже при относительно низком числе сперматозоидов.

При синдроме кальмана у женщин терапия эстрогенами и прогестинами используется для индукции вторичных половых характеристик. Гонадотропины или пульсирующая терапия GnRH используются для стимулирования выработки зрелых яичных клеток (фолликулогенеза).

Если спонтанная беременность не может произойти, несмотря на нормальный фолликулогенез, рассматривают экстракорпоральное оплодотворение.

В дополнение к лечению гипогонадизма следует рассмотреть потенциальное ухудшение состояния костей, которое вызывается периодами низких циркулирующих половых гормонов.

В зависимости от истории (время полового созревания, продолжительность гипогонадизма, других факторов риска остеопороза (например, избыток глюкокортикоидов, курение), измерение минеральной плотности кости, проводят специфическое лечение уменьшенной костной массы.

Важно напомнить, что, поскольку у 10-15% пациентов мужского пола, происходит отмена гипогонадизма. Они должны оцениваться последовательно для подтверждения этой обратимости.

Особенности, свидетельствующие об отмене, включают: рост объема яичек, несмотря на терапию тестостероном и нормализацию уровней тестостерона без замены гормонов.

Понравилась статья? Поделись с друзьями: