Синдром истощения митохондриальной днк это

Рубрика МКБ-10: G71.3

МКБ-10 / G00-G99 КЛАСС VI Болезни нервной системы / G70-G73 Болезни нервно-мышечного синапса и мышц / G71 Первичные поражения мышц

Определение и общие сведения[править]

Митохондриальные миопатии и энцефаломиопатии — группа заболеваний, обусловленных генетическими дефектами митохондрий, сопровождающиеся нарушениями тканевого дыхания.

Эпидемиология

Точные данные о распространенности митохондриальных заболеваний отсутствуют, наблюдают их достаточно редко.

Классификация

Спектр митохондриальных болезней весьма широк, но только часть из них приводит к развитию первично-мышечной патологии. Наиболее распространены следующие митохондриальные заболевания и синдромы, сопровождающиеся миопатией:

• Митохондриальная миопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами (MELAS).

• Миоклонус-эпилепсия с «рваными красными волокнами» (MERRF, синдром Фукухары).

• Хроническая наружная прогрессирующая офтальмоплегия.

• Синдром Кирнса-Сейра.

• Генетически обусловленные формы дефицита карнитина (недостаточность карнитин-пальмитоил трансферазы и др.).

Этиология и патогенез[править]

К нарушению функции митохондрий приводят точечные мутации или делеции различной длины митохондриальной ДНК. Клинически наиболее выраженные изменения наблюдают в тканях с высоким обменом (мышцы, мозг, сердце и др.). Часто поражаются экстраокулярные мышцы, так как они содержат в несколько раз большее количество митохондрий, чем скелетные мышцы.

Гистологический маркёр митохондриальных миопатий — нарушение синтеза белков в митохондриях. Скопление увеличенных митохондрий под сарколеммой обусловливает характерную морфологическую картину «рваных красных волокон» (при окраске по Гомори).

Для митохондриальных миопатий характерно явление гетероплазмии — различное соотношение нормальных и мутантных митохондриальных ДНК в клетках, что влияет на тяжесть клинических проявлений.

Синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия с разорванными красными мышечными волокнами) в большинстве случаев обусловлен мутацией A8344G, MELAS — мутацией A3243G (80% случаев). Для митохондриальной патологии характерно наследование по материнской линии, часто наблюдают спорадические случаи.

Клинические проявления[править]

Для митохондриальных миопатий характерны полиорганность патологии, относительная динамичность симптомов, сочетание с эпилептическими приступами, инсультоподобными эпизодами, пигментным ретинитом, мозжечковой атаксией, нейросенсорной тугоухостью, нарушением проводимости сердца и другими симптомами.

Выраженность клинической симптоматики варьирует от субклинических изменений до тяжелых фатальных случаев, что связано с уровнем гетероплазмии и выраженностью митохондриального дефекта.

Синдром MERRF характеризуется сочетанием миопатии, миоклонии (60%), эпилептических приступов (45%), атаксии, деменции, атрофии зрительных нервов (20% случаев) и тугоухости. В 20% случаев наблюдают полиневропатию (сенсорные нарушения).

MELAS характеризуется началом в детском возрасте, низкорослостью, инсультоподобными эпизодами (85%), многократными приступами рвоты (90%), тугоухостью (25%), миоклонической эпилепсией, деменцией (50% больных), умеренной проксимальной миопатией, хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегией.

Для синдрома Кирнса-Сейра характерны хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия, проксимальная мышечная слабость (90%), дисфагия (50%), нарушение проводимости сердца, атаксия (90%), пигментная ретинопатия, тугоухость (90% случаев). Также существует изолированная хроническая наружная прогрессирующая офтальмоплегия, связанная с митохондриальной патологией, которая обычно начинается в зрелом возрасте.

Митохондриальная миопатия, не классифицированная в других рубриках: Диагностика[править]

Анамнез

Синдром MERRF чаще всего начинается в юношеском возрасте, синдром MELAS — в среднем в 10 лет (от 2 до 40 лет), синдром Кирнса-Сейра — до 20 лет. Изолированная хроническая наружная офтальмоплегия может начинаться поздно. Течение митохондриальных заболеваний чаще медленно прогрессирующее.

Физикальное обследование

Возможны птоз различной степени выраженности, чаще двусторонний (асимметричный или симметричный), наружный офтальмопарез (ограничение подвижности глазных яблок, не укладывающееся в топику поражения глазных нервов, диплопия, более выраженная в крайних отведениях глазных яблок), слабость мимической мускулатуры. Мышечная слабость умеренная, больше выражена в проксимальных отделах конечностей. Сухожильные рефлексы часто сохранны. Могут развиться контрактуры ахилловых сухожилий.

Лабораторные исследования

Биохимическими маркёрами митохондриальных заболеваний являются лактат, пируват и ряд других показателей. Концентрацию лактата в крови определяют натощак и на фоне пищевой нагрузки (глюкозотолерантный тест); лактат-ацидоз характерен для синдромов MELAS, MERRF, Кирнса-Сейра (у 80% больных) и других митохондриальных заболеваний. При митохондриальных заболеваниях также может выявляться аминоацидурия. Повышение активности КФК в крови наблюдают при синдроме MELAS; при синдроме MERRF уровень КФК чаще нормален.

ДНК-диагностика

На практике исследуют митохондриальную ДНК клеток крови на известные мутации.

Инструментальные исследования

При игольчатой ЭМГ обычно выявляют первично-мышечный тип изменений ПДЕ, хотя в части случаев их параметры могут быть в пределах нормы; часто отмечают умеренное снижение длительности ПДЕ при повышенной амплитуде. Спонтанная активность при митохондриальной патологии либо отсутствует, либо минимальна. При синдроме MELAS возможно незначительное снижение скоростей проведения по сенсорным и моторным нервам.

КТ, МРТ при синдроме MELAS позволяют выявить множественные очаги, не укладывающиеся в границы сосудистых бассейнов.

Морфологическим маркёром митохондриальных миопатий считают «рваные красные волокна» в скелетных мышцах (выявляют при синдроме MERRF и в 98% случаев — при синдроме Кирнса-Сейра). В ряде случаев феномен «рваных красных волокон» не выявляют; точность исследования можно повысить с помощью гистохимической оценки активности митохондриальных ферментов.

В качестве более щадящего скринингового метода диагностики можно использовать цитохимический анализ лимфоцитов.

Дифференциальный диагноз[править]

Сочетание симптоматической эпилепсии, миоклонии, инсультоподобных эпизодов и миопатии позволяет заподозрить митохондриальную патологию. Выявление лактат-ацидоза подтверждает это предположение. Далее проводят мышечную биопсию (или цитохимический анализ лимфоцитов) и ДНК-диагностику. При отсутствии характерных для митохондриальной патологии биохимических, морфологических маркёров диагноз митохондриальной миопатии не исключается.

В этом случае могут помочь пробный курс лечения и динамическое наблюдение.

Митохондриальная миопатия, не классифицированная в других рубриках: Лечение[править]

Немедикаментозное лечение

Рекомендуют общее для всех миопатий лечение: ЛФК, массаж.

Медикаментозная терапия

Медикаментозная терапия включает энерготропные препараты, витамины, антиоксиданты. Назначение левокарнитина (по 50-75 мг/кг в сут), препаратов коэнзима Q10 (по 30-90 мг/сут), янтарной кислоты (по 50-100 мг/сут), витаминов (рибофлавин, никотинамид, аскорбиновая кислота) нередко приводит к частичному регрессу симптоматики. При симптоматической эпилепсии назначаются противоэпилептические препараты.

Прогноз

Прогноз зависит от формы митохондриальной патологии, характера дефекта митохондриальной ДНК и уровня гетероплазмии. При синдроме MELAS продолжительность жизни от начала заболевания достигает 20-40 лет, причиной летального исхода могут быть сердечно-легочная недостаточность, эпилептический статус. При синдроме Кирнса-Сейра летальный исход наступает к 30-40 годам. При изолированной хронической наружной офтальмоплегии длительность жизни не сокращается, хотя в ряде случаев наступает полная офтальмоплегия.

Профилактика[править]

Прочее[править]

Дефицит митохондриального трифункционального белка

Определение и общие сведения

Дефицит митохондриального трифункционального белка (TFP) представляет собой нарушение механизма окисления жирных кислот, характеризующееся широким спектром клинических проявлений — от тяжёлых неонатальных, включая кардиомиопатию, гипогликемию, метаболический ацидоз, скелетную миопатию и нейропатию, поражение печени и смерть, до мягкой формы, сопровождающейся периферической полинейропатией, эпизодами рабдомиолиза и пигментной ретинопатией.

Сообщается менее чем о 100 случаях, наследование аутосомно-рецессивное.

Этиология и патогенез

Митохондриальный трифункциональный белок состоит из 4-х альфа- и 4-х бета-субъединиц, он катализирует 3 стадии митохондриального бета-окисления жирных кислот. Это стадии, протекающие с участием длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КoA дегидрогеназы, длинноцепочечной эноил-КoA гидратазы и длинноцепочечной тиолазы. Ген HADHA (2p23) кодирует первые два фермента, в то время как ген HADHВ (2p23) кодирует фермент длинноцепочечную тиолазу. Две мутации в любом из этих генов вызывают дефицит митохондриального трифункционального белка.

Клинические проявления

Заболевание проявляется в неонатальный период. Манифестация тяжёлой формы заболевания происходит в виде жировой дегенерации печени, кардиомиопатии, скелетной миопатии и нейропатии. В большинстве случаев такие проявления оказываются летальными. Манифестация заболевания при умеренно тяжёлой форме происходит в большинстве случаев в период от неонатального до 18-и месяцев жизни и проявляется в виде гипокетотической гипогликемии и метаболического ацидоза, провоцируемых длительным голоданием и/или сопутствующем заболеванием. Обе формы заболевания могут проявляться нейропатией, сопровождающейся кардиомиопатией или без неё, и могут быть летальными.

Выделяют также мягкую форму, которая может манифестировать в возрасте от нескольких месяцев до наступления пубертатного периода в виде периферической полинейропатии, сопровождающейся эпизодами рабдомиолиза, вызываемыми длительным голоданием, болезнью, физической нагрузкой или воздействием тепла или холода. Описано возникновение дыхательной недостаточности на фоне приступа рабдомиолиза. Со временем может развиваться пигментная ретинопатия.

Изредка описываются случаи первого проявления заболевания уже в зрелом возрасте, когда патология не была распознана ранее.

Диагностика

Анализ содержания органических кислот в моче может выявить C6-C14 (гидрокси) дикарбоксильную ацидурию, в то время как анализ содержания ацилкарнитина в крови обычно выявляет возросшую концентрацию длинноцепочечного гидроксиацил-карнитина (C14-OH, C16-OH, C18-OH, C18:1-OH). Оба этих маркера менее достоверны и более вариабельны, чем маркеры, выявляемые при дефиците длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КoA дегидрогеназы. Это объясняется блокировкой образованиягидрокси-метаболитов вследствие нарушений длинноцепочечной эноил-КoA гидратазы.

В культуре фибробластов наблюдается сниженная активность по меньшей мере двух (в большинстве случаев всех трех) ферментов.

Молекулярный анализ, выявляющий двуаллельные нон-1528C>G мутации гена HADHA или двуаллельные мутации гена HADHB, подтверждает диагноз.

Скрининг новорожденных проводится в Австрии, Чешской Республике, Дании, Германии, Венгрии, Исландии, Нидерландах и Португалии.

В случае если в семье был установлен случай дефициа митохондриального трифункционального белка — рекомендуется осуществить пренатальную диагностику методом анализа активности фермента в образцах ворсин хориона. При выявлении двух мутаций в семье предпочтительным методом диагностики является молекулярный анализ.

Дифференциальный диагноз

Синдром внезапной детской смерти и изолированный дефиците длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КoA дегидрогеназы представляют собой часть дифференциальной диагностики, последний линически неотличим от тяжёлой формы дефицит митохондриального трифункционального белка.

Лечение

Лечение включает в себя диету с низким содержанием жиров, сопровождаемую ограничением потребления жирных кислот с длинной цепью и замещением их жирными кислотами со средней цепью. Следует строго избегать голодания и воздействия экстремальных условий окружающей среды, кроме того, физическая нагрузка должна быть ограничена.

Прогноз

Прогноз для тяжёлой неонатальной формы заболевания крайне неблагоприятен. Поздняя манифестация мягкой формы заболевания имеет намного более благоприятный прогноз.

Синдром истощения митохондриальной ДНК

Синдром истощения митохондриальной ДНК (мтДНК) представляет собой клинически разнородную группу митохондриальных нарушений, характеризующихся снижением числа копий мтДНК в пораженных тканях при отсутствии мутаций или перестановок в мтДНК. Синдром является фенотипически гетерогенным и может проявляться поражением различных органов и систем организма или их сочетанием.

Основные проявления синдрома истощения митохондриальной ДНК: гепатоцеребральные (нарушение функции печени, задержка развития), миопатические (гипотония, мышечная слабость, бульбарный недостаточность), энцефаломиопатии (гипотония, мышечная слабость, задержка психомоторного развития) или нейрогастроинтестинальные (нарушения моторики ЖКТ, периферическая нейропатия).

Дополнительные варианты заболевания включают фатальный инфантильный лактацидоз с метилмалоновой ацидурией, спастическую атаксию (синдром спастической атаксии-нейропатии с ранним началом) и синдром Альперса.

Недостаточность аденозинмонофосфат-дезаминазы

Синонимы: недостаточность АМФ-дезаминазы, недостаточность миоаденилат-дезаминазы

Определение и общие сведения

Дефицит аденозинмонофосфат-дезаминазы является метаболическим расстройством, для которого были описаны две формы. Отсутствие активности изоформы AMФ-деаминазы эритроцитов было описано у пациентов с низким уровнем мочевой кислоты в плазме без очевидной клинической значимости и не будет описано далее. Дефицит АМФ-дезаминазы является наследственным расстройством метаболизма мышечной энергии с отсутствием активности АМФ-дезаминазы в скелетных мышцах. Заболевание характеризуется мышечными болями при физической нагрузке, судорогами и / или быстрой утомляемостью.

Около 1-2% европейской популяции несут генетический дефект, вызывающий дефицит аденозинмонофосфат-дезаминазы, но только у небольшого числа носителей развиваются симптомы. Распространенность неизвестна, но несколько сотен пациентов с этим расстройством зарегистрированы в литературе. Мужчины и женщины одинаково затрагиваются патологией.
Передача аутосомно-рецессивная.

Этиология и патогенез

Подавляющее большинство пациентов с этим заболеванием гомозиготно по мутантной мутации C34-T в гене AMPD1 (аденозинмонофосфатдезаминазы 1). Эта мутация создает ранний стоп-кодон, тем самым предотвращая синтез ферментативно активного белка. Дефицит фермента нарушает цикл пуриновых нуклеотидов и, следовательно, продукцию мышечной энергии. Тем не менее были обнаружены бессимптомные носители дефицита АМФ-дезаминазы, что указывает на то, что дополнительные факторы могут быть вовлечены в развитие миопатических симптомов.

Клинические проявления

Подавляющее большинство пациентов страдают от симптомов после физической нагрузки: быстрая утомляемость, судороги или миалгии. Приблизительно равные пропорции пациентов демонстрируют симптомы в детстве, подростковом или уже в зрелом возрасте. После прогрессирования симптомов в течение первых нескольких лет клиническое течение обычно стабилизируется. Нет никаких признаков мышечной дистрофии или мышечного истощения у пациентов. Расстройство затрагивает исключительно скелетные мышцы. Гладкая мускулатура или другие органы не затрагиваются, так как расстройство связано со специфическим отсутствием активности АМФ-дезаминазы именно скелетных мышц.

Диагностика

Диагноз основан на гистохимическом окрашивании или биохимическом анализе мышечной биопсии, показывающем отсутствие активности АМФ-дезаминазы в мышцах или на молекулярной идентификации вызывающей болезнь мутации.

Лечение

К сожалению, нет никакого медикаментозного лечения этого расстройства. Симптомы кратковременно улучшаются при введении D-рибозы.

Источники (ссылки)[править]

Неврология [Электронный ресурс] / Под ред. Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, А.Б. Гехт — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. — https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970428900.html

https://www.orpha.net

Дополнительная литература (рекомендуемая)[править]

Действующие вещества[править]