Синдром истощения митохондриальной днк чарли
В Великобритании завершилась судебная борьба за жизнь ребенка, у которого вскоре после рождения обнаружили редкое генетическое заболевание. Десятимесячный Чарли Гард находится в больнице в отделении интенсивной терапии, но может быть скоро отключен от системы искусственного жизнеобеспечения: его родители проиграли тяжбу за право вывезти сына в США на экспериментальное лечение. «Медуза» рассказывает историю Чарли и его семьи, которых поддерживает весь мир.
Что случилось с Чарли?
Чарли Гард родился 4 августа 2016 года в семье англичан Криса Гарда и Конни Йейтс; спустя месяц ему диагностировали одну из форм синдрома истощения митохондриальной ДНК. Это редчайшее наследственное заболевание, вызванное мутацией гена RRM2B, — в мире около 16 таких случаев. Оно поражает мозг, мышцы и внутренние органы. Чарли не может самостоятельно дышать, у него также поражены органы слуха и зрения: из-за заболевания его роговица не могла нормально развиваться, он не может держать веки открытыми.
Его болезнь — результат несчастливого совпадения: носителями пораженного гена оказались оба родителя, но они не знали об этом, пока не прошли обследования из-за диагноза сына. Лечения от этого заболевания не существует, поэтому перед врачами стоит задача максимально облегчить состояние ребенка и поддерживать в нем жизнь.
Чарли лежит в лондонской детской больнице Great Ormond Street Hospital. Несколько месяцев назад одна из американских клиник предложила родителям ребенка отправиться в США, чтобы их сын прошел экспериментальный курс нуклеозидной терапии (она, в частности, применяется для лечения ВИЧ).
Так от этой болезни все-таки есть лекарство?
Клинических испытаний, подтверждающих эффективность нуклеозидной терапии в борьбе с синдромом истощения митохондриальной ДНК, не существует. При этом сообщается, что лечение помогло как минимум одному ребенку из США с другой формой заболевания (вызванной мутацией гена Tk2), Артурито Эстопиньяну. Заболевание выявили, когда ему был год: по словам родителей, он родился активным и веселым, но постепенно у него начали атрофироваться мышцы. Сейчас мальчику шесть лет и, по словам родителей, в его состоянии есть медленный, но верный прогресс: он издает звуки, покачивает ногой и уже начал немного шевелить указательным пальцем руки. Так же, как и в случае с Чарли Гардом, врачи говорили, что у мальчика нет шансов, — но родители не сдавались. Они активно поддерживают и семью Чарли Гарда, находясь с ними на связи. Таблоид The Sun приводит слова отца мальчика, Артуро Эстопиньяна: «Нам очень повезло, что мы живем в США, а не в Великобритании, — иначе Артурито был бы уже мертв».
30 января 2017 года Крис Гард и Конни Йейтс запустили краудфандинговую кампанию для сбора средств на лечение сына — в ней приняли участие более 83 тысяч человек, а в общей сложности удалось собрать более 1,3 миллиона фунтов. Однако воспользоваться ими Гард и Йейтс так и не смогли: британские врачи сочли, что отправлять ребенка на экспериментальное лечение не имеет смысла и ему нужно дать достойно умереть.
Почему семье Чарли не дали шанса?
По официальному заявлению больницы, ее специалисты (а также приглашенные эксперты) рассматривали как нуклеозидную терапию, так и другие потенциальные варианты лечения мальчика — но пришли к выводу, что это не сможет улучшить качество его жизни. Одной из причин такого решения было то, что в мозгу ребенка, по словам специалистов, уже произошли необратимые изменения на клеточном уровне. Британские врачи постановили, что перевозить Чарли Гарда на лечение в США нецелесообразно, ребенок должен быть переведен в отделение паллиативной помощи. Они также подчеркивают, что это оказалось сложным решением, но их задачей было действовать в интересах ребенка, а не родителей.
Мать и отец Чарли несколько раз пытались опротестовать это решение в суде, но Высокий суд Лондона, апелляционный суд и Верховный суд Великобритании оставили врачебное постановление в силе. Точку в этой судебной тяжбе поставил Европейский суд по правам человека: 27 июня он отклонил апелляцию Криса Гарда и Конни Йейтс, опираясь на предыдущие постановления и экспертизы. «Основываясь на многочисленных и высококвалифицированных экспертизах, британские суды заключили, что, по всей видимости, Чарли испытывает постоянную боль и мучения. Прохождение экспериментального лечения без перспективы успеха не принесет ему никакой выгоды и только продлит его страдания», — гласит постановление Страсбургского суда. Суд также отменил запрет на отключение ребенка от аппарата жизнеобеспечения.
Что теперь будет с Чарли?
Это пока непонятно. 29 июня Крис Гард и Конни Йейтс опубликовали на ютьюбе видеообращение. В нем говорилось, что на следующий день их сына не станет. По словам родителей, отключение Чарли от аппарата искусственного дыхания было назначено на 30 июня. «У нас разбито сердце. Нам не позволили решать, будет ли наш сын жить или нет, не позволили даже решать, когда и где ему умереть. У нас остались последние часы с нашим мальчиком», — рассказали они. Родители Чарли также поблагодарили всех, кто поддерживал их на протяжении всех этих месяцев и верил, что Чарли выживет.
После этого в соцсетях начался очередной виток кампании в поддержку Чарли под хэштегом #CharlieGard — пользователи постили в знак солидарности с семьей голубые сердечки. Мнение общественности по поводу решения врачей и суда разделилось. В частности, 30 июня папа римский Франциск прокомментировал ситуацию в твиттере: «Защита человеческой жизни, особенно когда она поражена болезнью, — жест любви и обязанность, которую Бог вручает каждому человеку». 2 июля руководитель пресс-службы Ватикана Грег Берк подтвердил, что папа следит за судьбой Чарли и его семьи и молится за них. 3 июля семью Чарли поддержал и Дональд Трамп. Американский президент написал у себя в твиттере: «Мы, наши друзья в Великобритании и папа римский будем счастливы как-то помочь маленькому Чарли Гарду, если это возможно».
По последней информации, предоставленной Great Ormond Street Hospital, врачи вместе с родителями Чарли обсуждают дальнейшие планы лечения и ухода за ребенком, чтобы дать семье подольше побыть вместе. Представители больницы попросили всех, кто следит за развитием ситуации, уважать права семьи Чарли и врачей и не тревожить их.
Обновление. В первой версии материала была допущена фактическая ошибка. Синдром истощения митохондриальной ДНК у Чарли Гарда вызван мутацией гена RRM2B, а не Tk2, как у Артурито Эступиньяна. Приносим извинения читателям.
Ольга Страховская
Источник
Генетическая информация очень нестабильна. Один из основных постулатов генетики гласит, что изменчивость — это основной фактор развития всего живого. Мутации необходимы для выживания вида. Однако некоторые изменчивости, в частности в митохондриях, приводят к негативным видоизменениям в генетической природе. Такова причина заболевания, носящее название митохондриальный синдром.
Такие заболевания не так часто встречаются, но исход большинства синдромов митохондриальной ДНК крайне неблагоприятен.
Митохондрии. Их функции в клетке
Напомним биологические азы. Митохондрия — это органелла в человеческой клетке, у которой наличествует свой ДНК-код. Передается всегда митохондрия от матери. Несет ее в себе материнская яйцеклетка. Митохондрии самостоятельно делятся в клетке, и многократно повторяют свой набор ДНК, копий которого имеет около 30.
Геном митохондрий имеет в своем распоряжении 22 гена для «собственных» транспортных РНК; 13 — для полипептидов, входящих в надмолекулярные комплексы, обеспечивающих дыхание органеллы; 2 гена для личных РНК.
Самое важное значение этой органеллы в том, что она вырабатывает АТФ. Проще говоря, является «электростанцией» в нашем организме, без нее клетки не могут полноценно функционировать; быстро «старятся» и погибают.
Что такое митохондриальный синдром?
При нарушении работы этих маленьких «энергоблоков» начинаются проблемы с энергообменом в клетке. При легких формах нарушения человек просто не выдерживает физических нагрузок, которые ему положено переносить по возрасту.
Однако более серьезные нарушения провоцируют необратимые изменения в энергообмене, и как следствие, сильные нарушения в работе клеток.
Митохондриальный синдром — это комплекс заболеваний, связанный с различными врожденными повреждениями митохондрий.
Причины синдрома
Такие органеллы как митохондрии делятся по-иному. Для них не присуще рекомбинирование генов, но при этом скорость мутации значительно выше. Во время деления митохондрии распределение генов между новыми клетками имеет совершенно случайный характер. Вероятность возникновение мутации от 1 до 99%. Причем спрогнозировать ее нет никакой возможности.
И чем больше больных генов, тем больше вероятность нарушения. Так как митохондрии наследуются по матери, то вследствие их мутирования в ее организме страдают дети обоих полов. Причем не избирательно, 1 или 2. Есть вероятность что все дети будут с аномалиями развития органов.
Мутации делят на два типа. Большинство белков «зашифровано» ядерной ДНК, которая также может видоизменяться по неясным причинам. Поэтому разделяют синдромы, вызванные как мутацией обычной митохондриальной кольцевой ДНК, так и ядерной.
Симптоматика
Определить четкий набор симптомов, присущих такой болезни, как митохондриальный синдром довольно сложно. Дело в том, что мутировавшие органеллы могут находиться в абсолютно любой клетке любого органа. И чем больше их накапливается, тем сильнее нарушается работа и этого органа, и всей системы, к которой он относится. В митохондрологии принято распределять синдромы в зависимости от вида пораженных тканей и от типа митохондриальной мутации.
Обычно страдают те органы и системы, которые сильнее всего нуждаются в постоянной подаче кислорода — это мозг и центральная нервная система, печень, сердце, мышцы. Недополучая энергию, скелетные мышцы не поддерживают тело в вертикальном положении. В некоторых случаях появляются даже мышечные судороги.
Бывает, митохондрии настолько слабы в своей работе, что человек, получивший такой набор органелл от матери, полностью прикован к постели. При некоторых синдромах, о которых мы расскажем, человек страдает миоклонусами, гепатопатией, эпилептическими припадками и со временем деменцией, причем в совсем юном возрасте. Такие симптомы указывают на синдром митохондриального истощения.
Наиболее вероятные нарушения при мутациях митохондрий
Всего на сегодняшний день уже выявлено множество форм заболеваний, которые вызывает мутация митохондрий. Например, когда затрагивается мышечный каркас, диагностируют эпилептические приступы на фоне мышечного недоразвития. Причем мышечная структура не просто повреждена, она выглядит под микроскопом как недоразвитые волокна красного цвета. Мышечная атрофия в таком случае называется митохондриальной миопатией. Это наиболее частое нарушение при митохондриальной недостаточности. Если затронута именно сердечная мышца — кардиомиопатия, обнаружены патологические процессы в головном мозге — регистрируется энцефалопатия.
Что такое синдром митохондриальной энцефалопатии? Синдром диагностируют, когда есть нарушения в генах — tRNAs, MTND1, 4–6, MTCYB. При этом нарушается работа всей нервной системы.
Вместе с энцефалопатией наблюдаются и такой симптом, как лактат-ацидоз — или молочнокислая кома. Это осложнение, при котором молочная кислота начинает попадать в кровь.
Опасны и такие состояния у больных с синдромом митохондриальной недостаточности, как частые и злокачественные мигрени, у детей наблюдаются задержки психического и моторного развития, глухота, атаксия (проблемы с равновесием).
Симптомы не так хорошо изучены, поскольку заболевания, связанные с митохондриями не так давно открыты. Но об известных синдромах, клинические проявления которых пытаются лечить, мы расскажем.
Синдром МЕЛАС
МЕЛАС (MELAS) — энцефалопатия (проблемы с ЦНС), лактат-ацидоз, и в дополнение инсульты. Встречается синдром, как у младенцев, так и у взрослых людей. Но чаще симптомы начинают проявляться где-то с 5 до 15 лет. Что это за симптомы? Они перечислены в названии синдрома. У больного внезапно начинаются множественные инсульты — в височной и ли теменной зонах мозга. Присоединяются к инсультам и неврологические проблемы. Затем возникает мышечная слабость, сенсорная тугоухость. Возможны частые мышечные судороги.
Причиной синдрома считается подмена митохондриального гена в 3243-м положении. И лечение возможно только симптоматическое, то есть поддерживающая терапия.
Синдромы делеции митохондриальной ДНК
Начнем описание с такого заболевания, как синдром Кернса-Сейра, начинающийся с 4 лет. Синдром проявляется следующим образом:
- офтальмоплегия прогрессирующая;
- атаксия;
- атриовентрикулярная блокада сердца (замедление передачи импульса от одной сердечной камеры к другой);
- ретинит пигментный;
- те же красные рваные мышечные ткани.
Следующий синдром, имеющий те же «корни» — синдром Пирсона, который проявляется иначе:
- анемия гипопластическая, самый первый и опасный симптом;
- нарушение функций поджелудочной;
- позже возможны нарушения зрения;
- нарушения в костном мозге;
- появление деменции.
Синдром Пирсона обусловлен, как и синдром Кернса-Сейра, делециями митохондриальной ДНК. Делеции — это такие изменения в хромосомном наборе гена, при которых часть генного материала полностью утеряна.
Те аллели, которые мутировали, или потеряли части хромосом, не должны проявляться как доминантные. Но в митохондриальной ДНК все процессы хаотичны, мутирование происходит слишком быстро. Некоторые ученые даже считают, что митохондрии — это не органеллы, а бактерии, которые когда-то попали в человеческий организм и полностью прижились, создали симбиотическую связь с клеткой и начали служить ей. На такую теорию наталкивает тот факт, что у митохондрии свои, отдельные кольцевые ДНК.
Точковые мутации
К синдромам, обусловленным точковыми изменениями в материнской митохондрии относят синдром MERRF, NAPR, упомянутый MELAS и такое заболевание, как атрофия зрительного нерва Лебера.
Митохондриальный синдром MERRF — какие у него особенности?
- Наличествует атаксия — это нарушение координации, возможно, связанное с проблемами мозжечка. Человек плохо контролирует свои движения в пространстве.
- Симптомы миоклонической эпилепсии.
- Атрофия зрительного нерва (слепота от рождения) и глухота.
- Лактоацидоз.
- Нарушения чувствительности.
- Старт заболевания приходится на возраст от 3 лет.
Следующий вид заболевания NAPR— расшифровывается как невропатия, плюс атаксия, и плюс пигментный ретинит. При данном синдроме у ребенка прогрессируют нарушения в психомоторном развитии и деменция.
Синдром истощения ДНК
Синдром митохондриального истощения ДНК — весьма редкое заболевание. Ребенок с такой наследственной болезнью — инвалид с детства. Эти синдромы также подразделяются на множество видов.
Многие дети погибают от множественных дефектов развития внутренних органов, не дожив до 3 лет. Получение таких «покалеченных» митохондрий от матери происходит по аутосомно-рецессивному типу наследования. Генетики уверены, что в таких случаях имеют место множественные делеции.
Синдром также называют в научных кругах — синдром истощения митохондриальной ДНК. Заболевание проявляется у новорожденного сразу. У больного младенца наличествуют такие аномалии развития:
- Тяжелая гепатопатия — нарушение работы печени.
- Врожденная миопатия, выраженная в значительной слабости мышц.
- Кардиомиопатия — проблемы в работе сердечной мышцы.
- Атрофия мышц и отсутствие сухожильных рефлексов.
Основная причина таких заболеваний — это дефект межгеномной взаимосвязи (коммуникации).
Существует в генетике и такое понятие как синдром деплеции митохондриальной ДНК. Деплеция — это синоним истощения в генетике. При таком тяжелом синдроме генетический материал митохондрий истощен на 70–98%. Описан впервые не так давно, в 1991 году.
Что происходит с ребенком? В новорожденном периоде уже проявляется лактоацидоз, гипоальбуминемия (резкое снижение альбумина в крови), отеки и выраженная печеночная недостаточность. Наблюдались у некоторых больных и судороги. Симптом, который виден невооруженным взглядом — выраженная мышечная гипотония. Все дети, рожденные с такими признаками, не доживали и до года.
Причиной считается нарушение гена, который ответственен за репликацию ДНК. Его «неверная» работа приводит к тому, что практически все митохондрии мутируют и не выполняют свои функции. Тип наследования делеции митохондриальной ДНК может быть как аутосомно-рецессивным, так и аутосомно-доминантным.
Нарушения в ядерной ДНК
Кроме перечисленных митохондриальных синдромов есть другие, связанные с нарушениями в ядерной ДНК. Их тоже немало: Менкеса, Лея, Альперса, различные дефицитные состояния. Все они имеют прогрессирующее течение. Наиболее опасным считается синдром Лея, при котором ребенок практически не жизнеспособен уже с рождения.
Митохондриальный синдром у детей
Большинство заболеваний начинается с раннего детского возраста. В основном распространена миопатия, из-за которой дети не могут самостоятельно передвигаться и страдают мышечными болями. Кардиомиопатия — нарушения функции миокарда, также встречается довольно часто.
Митохондриальный синдром у ребенка, если недомогания не слишком серьезны и не угрожают здоровью, на протяжении всей жизни будет причинять беспокойства и мешать нормальному развитию. Таким детям нужны мероприятия по социализации. Им важно развивать скелетные мышцы, но не спортивными методами (так как у многих поражен миокард), а благодаря плаванию с дельфинами. Поэтому создан специальный фонд для таких детей, куда поступают деньги от благотворительности.
Одной из форм синдрома митохондриального истощения ДНК болеет мальчик по имени Чарли Гард, рожденный в 2016 году. Он с рождения не может самостоятельно глотать, пищу, дышать. Его состояние полностью контролируется врачами, и родители отчаянно борются за его жизнь. Хотя надежды мало. У него врожденная гепатопатия, он слеп и имеет тугоухость. Его родители надеются на современные методы лечения. Синдром получил также «народное» название — митохондриальный синдром Чарли.
Однако синдром митохондриального истощения ДНК однозначно приводит к летальному исходу. Врачи предупреждают об этом родителей сразу после установления диагноза. Множественные поражения органов и систем исключают нормальную жизнь для таких детей. Поэтому исключительно важно женщине перед беременностью пройти генетический анализ на мутации в митохондриях.
Тесты для диагностики
Диагностика подобных синдромов — это сложное задание для медиков. При постановке диагноза значение имеет комплексный анализ различных показателей. Проводится отдельно генетическое исследование, биохимическое, морфологическое, затем все данные сводятся воедино. Исследуется даже генеалогия ребенка.
Для точного медицинского заключения нужно провести также множество тестов для измерения различных соотношений. Например, проверяется пропорция в плазме крови лактат/пируват. Ведь недостаток пируватов и преобладание лактатов может означать начало лактоацидоза. Очень важно знать доктору о соотношении кетоновых тел в плазме. Но наиболее эффективным методом диагностики является биопсия мышц. Форму мутации можно узнать благодаря молекулярно-генетическому анализу ДНК.
Лечение синдромов
Трудность лечения заключается в отсутствии каких-нибудь механизмов, которые смогли бы заново «перестроить» мутировавшие гены. Врачи в таких случаях ничего не могут предпринять, кроме того, что назначить пируваты и некоторые витаминные комплексы. Особенно сложно помочь детям с множественными делециями генов. И если в карточке ребенка значится терминальная стадия синдрома митохондриального истощения ДНК, то это значит, что врачи полностью расписываются в своем бессилии.
Единственное, что может предложить медицина, это выявление митохондриальных мутаций у матери до беременности. Тогда можно попробовать пойти на экстракорпоральное зачатие, чтобы выносить здорового ребенка.
Источник