Синдром дисомия по y хромосоме

Ðàçìåùåíî íà http: //www. allbest. ru/

Ñèíäðîì ïîëèñîìèè ïî Y-õðîìîñîìå

Ïëàí

1. Îïèñàíèå çàáîëåâàíèÿ

2. Òèï íàñëåäîâàíèÿ

3. ×àñòîòà âñòðå÷àåìîñòè

4. Ôåíîòèïè÷åñêèå ïðîÿâëåíèÿ

5. Ïðîôèëàêòèêà

6. Âîçìîæíîå ëå÷åíèå

1. Îïèñàíèå çàáîëåâàíèÿ

õðîìîñîìíûé íàñëåäîâàíèå ëå÷åíèå ôåíîòèïè÷åñêèé

XYY-ñèíäðîì — õðîìîñîìíîå çàáîëåâàíèå, õàðàêòåðíîå òîëüêî äëÿ ìóæ÷èí. Íîñèòåëü ñèíäðîìà èìååò äîïîëíèòåëüíóþ Y-õðîìîñîìó, îáùèé õðîìîñîìíûé íàáîð ñîñòàâëÿåò 44 àóòîñîìû è òðè ïîëîâûå õðîìîñîìû. Âíåøíå ìóæ÷èíû ñ äîïîëíèòåëüíîé Y-õðîìîñîìîé îáû÷íî íå èìåþò ñóùåñòâåííûõ îòëè÷èé îò íîðìàëüíûõ, íî ìîãóò èìåòü ðÿä îñîáåííîñòåé

Ñèíäðîì âïåðâûå áûë îáíàðóæåí â 1961 ãîäó ïðè ñëó÷àéíîì îáñëåäîâàíèè ìóæ÷èíû, äåòè êîòîðîãî èìåëè ðÿä çàáîëåâàíèé (â ÷àñòíîñòè, îäèí èç äåòåé èìåë ñèíäðîì Äàóíà)[2][3]. XYY-ñèíäðîì áûë îïèñàí êàê òàê íàçûâàåìûé «ñèíäðîì ñâåðõ-ñàìöà» èëè «ñèíäðîì ñâåðõ-ìóæ÷èíû»(àíãë. super-male syndrome), ïðè ýòîì íîñèòåëÿì ñèíäðîìà ïðèïèñûâàëîñü àãðåññèâíîå ïîâåäåíèå è òåíäåíöèÿ ê êðèìèíàëüíûì äåéñòâèÿì. Ïåðâûå èññëåäîâàòåëè áîëåçíè â 1960-õ ãîäàõ îáíàðóæèëè îòíîñèòåëüíî âûñîêîå êîëè÷åñòâî ìóæ÷èí ñ ýòèì ñèíäðîìîì ñðåäè îáèòàòåëåé òþðåì è ïñèõèàòðè÷åñêèõ êëèíèê. Ýòî ïîñëóæèëî îñíîâîé äëÿ ñòåðåîòèïà î «ñâåðõ-ìóæ÷èíå»[1].

Ïîñëåäóþùèå èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè, ÷òî àáñîëþòíîå áîëüøèíñòâî íîñèòåëåé ñèíäðîìà íèêîãäà íå èìåëè îòíîøåíèÿ ê ïðåñòóïíîñòè èëè ïñèõè÷åñêèì çàáîëåâàíèÿì, íî ìîãóò èìåòü ïîâûøåííûé ðèñê ïðîáëåì ñ îáó÷åíèåì. Äîïîëíèòåëüíàÿ Y-õðîìîñîìà ñàìà ïî ñåáå íå âåä¸ò ê ÷ðåçìåðíîé àãðåññèâíîñòè[1].

2. Òèï íàñëåäîâàíèÿ

Öèòîãåíåòè÷åñêèå âàðèàíòû. Êàðèîòèï 47.XYY, ðåæå 48XYYY èëè ìîçàèöèçì 45 Ê / 49.XYYYY.

Ïðè÷èíîé âîçíèêíîâåíèÿ ñèíäðîìà ÿâëÿåòñÿ íåðàñõîæäåíèå Y-õðîìîñîì â àíàôàçå II â ïðîöåññå ñïåðìàòîãåíåçà.  ðåçóëüòàòå ïîÿâëÿåòñÿ ñïåðìàòîçîèä, íåñóùèé âòîðóþ Y-õðîìîñîìó, â ðåçóëüòàòå îïëîäîòâîðåíèÿ êîòîðûì ïîÿâëÿåòñÿ ðåá¸íîê ñ 47 õðîìîñîìàìè â êàðèîòèïå (47 XYY). Ñèíäðîì íå ÿâëÿåòñÿ íàñëåäóåìûì ñîñòîÿíèåì, ðèñê ðîæäåíèÿ âòîðîãî ðåá¸íêà ñ ýòèì ñèíäðîìîì íå âûøå, ÷åì â ñðåäíåì â ïîïóëÿöèè.

Íåñìîòðÿ íà íàëè÷èå ëèøíåé õðîìîñîìû, ñïåðìà XYY-ìóæ÷èíû îáû÷íî íåñ¸ò íîðìàëüíûé íàáîð õðîìîñîì, ââèäó òîãî, ÷òî ëèøíÿÿ Y-õðîìîñîìà ýëèìèíèðóåòñÿ. Ðèñê ïîÿâëåíèÿ äåòåé ñ õðîìîñîìíûìè çàáîëåâàíèÿìè ó áîëüøèíñòâà ìóæ÷èí ñ XYY-ñèíäðîìîì íå îòëè÷àåòñÿ îò òàêîãî æå ðèñêà ó ìóæ÷èíû ñ íîðìàëüíûì ãåíîòèïîì.  òî æå âðåìÿ, ÷èñëî ñïåðìàòîçîèäîâ ñ õðîìîñîìíûìè àíîìàëèÿìè ó íåêîòîðûõ ìóæ÷èí ñ XYY-ñèíäðîìîì âûøå, íî íåèçâåñòíî, íàñêîëüêî ñóùåñòâåííî ýòî ïîâûøàåò ðèñê ïîÿâëåíèÿ äåòåé ñ õðîìîñîìíûìè áîëåçíÿìè ó òàêèõ îòöîâ[1].

Àíýóïëîèäèÿ õðîìîñîì îáóñëîâëåíà èõ íåðàñõîæäåíèåì ïðè îòöîâñêîì ìåéîçå è îáû÷íî îáíàðóæèâàåòñÿ ñëó÷àéíî ïðè êàðèîòèïèðîâàíèè, ïðîâîäèìîì ïî äðóãèì ïîêàçàíèÿì.  ñëó÷àå ïàòîëîãè÷åñêèõ ïàðàìåòðîâ ýÿêóëÿòà ó 47,XYY-ìyæ÷èí ïðèìåíÿþò òî æå ëå÷åíèå, ÷òî è ïðè èäèîïàòè÷åñêîì áåñïëîäèè. Äåòè òàêèõ ëþäåé ïî÷òè âñåãäà èìåþò íîðìàëüíûé êàðèîòèï. Òåì íå ìåíåå îñòîðîæíîñòü òðåáóåò ïðîâåäåíèÿ ïðåíàòàëüíîé äèàãíîñòèêè, îñîáåííî åñëè áåðåìåííîñòü èíäóöèðîâàëàñü ïóòåì ÈÊÑÈ (ICSI).

3. ×àñòîòà âñòðå÷àåìîñòè

×àñòîòà ðîæäåíèÿ áîëüíûõ â ðàçíûõ ñòðàíàõ êîëåáëåòñÿ, ñîñòàâëÿÿ â ñðåäíåì ïðèìåðíî 1 ñëó÷àé íà 1000 ìóæ÷èí. Áîëüøàÿ ÷àñòü íîñèòåëåé íå çíàåò î ñâîåé îñîáåííîñòè[1].

Ïîïóëÿöèîííàÿ ÷àñòîòà: 1:840 ñðåäè ìóæ÷èí è 1:10 ìóæ÷èí ñ ðîñòîì âûøå 2 ì.

4. Ôåíîòèïè÷åñêèå ïðîÿâëåíèÿ

Ëèöà ñ êàðèîòèïîì 47, XYY íå èìåþò ÷åòêèõ ôåíîòèïè÷åñêèõ îñîáåííîñòåé.  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ýòî ìóæ÷èíû âûñîêîãî ðîñòà (âûøå 186 ñì). Ïðè ýòîì óñêîðåíèå ðîñòà íà÷èíàåòñÿ â äîñòàòî÷íî ðàííåì âîçðàñòå è ïðîäîëæàåòñÿ âåñüìà äîëãî. Ñî çíà÷èòåëüíî ðàçâèòîé íèæíåé ÷åëþñòüþ è ëîáíûìè ïàçóõàìè, ÷òî ïðèäàåò âïå÷àòëåíèå àêðîìåãàëîèäíîñòè. Ñòðîåíèå òóëîâèùà åâíóõîèäíîå, îòìå÷àåòñÿ ìèêðîîðõèäèçì èëè êðèïòîðõèçì. Îíè ýìîöèîíàëüíî íåóñòîé÷èâû, àãðåññèâíû.

Íåêîòîðûå ìóæ÷èíû ñ ñèíäðîìîì XYY èìåþò íåáîëüøèå íàðóøåíèÿ êîîðäèíàöèè äâèæåíèé, â ðåçóëüòàòå ÷åãî ìîãóò êàçàòüñÿ íåóêëþæèìè. Ôåðòèëüíîñòü ÷àùå âñåãî íå íàðóøåíà, îáû÷íî òàêèå ìóæ÷èíû ãåòåðîñåêñóàëüíû è èìåþò íîðìàëüíóþ ñåêñóàëüíóþ ôóíêöèþ. Òåì íå ìåíåå, îïèñàíû ñëó÷àè ñóùåñòâåííîãî ñíèæåíèÿ ôåðòèëüíîñòè, âïëîòü äî áåñïëîäèÿ. Ó íåáîëüøîãî ÷èñëà íîñèòåëåé òàêæå ïîâûøåí óðîâåíü ïîëîâûõ ãîðìîíîâ, ñâÿçàííûõ ñî ñïåðìàòîãåíåçîì, ÷òî ìîæåò âåñòè ê áåñïëîäèþ ââèäó íàðóøåíèÿ îáðàçîâàíèÿ ñïåðìû. Íåèçâåñòíî, íàñêîëüêî âûñîêî ÷èñëî ñëó÷àåâ áåñïëîäèÿ ó ìóæ÷èí ñ XYY-ñèíäðîìîì. IQ íàõîäèòñÿ â ïðåäåëàõ íîðìû, íî ÷àñòî íåñêîëüêî íèæå, ÷åì ó ðîäíûõ áðàòüåâ è ñåñò¸ð. Ïðèìåðíî ïîëîâèíà íîñèòåëåé èìååò ïðîáëåìû ñ îáó÷åíèåì, â ÷àñòíîñòè, ìîãóò áûòü íàðóøåíèÿ ðå÷è è ÷òåíèÿ. Ìîæåò áûòü ïîâûøåí ðèñê ïîâåäåí÷åñêèõ ïðîáëåì, òàêèõ êàê ñèíäðîì ãèïåðàêòèâíîñòè, ìóæ÷èíû ñ XYY-ñèíäðîìîì ÷àñòî èìïóëüñèâíû è ýìîöèîíàëüíî íåçðåëû

Äåôèöèò âíèìàíèÿ, ãèïåðàêòèâíîñòü è èìïóëüñèâíîñòü ïîäòâåðæäåíû äëÿ ìàëü÷èêîâ ñ XYY, íî çíà÷èìàÿ àãðåññèâíîñòü èëè ïñèõîïàòîëîãè÷åñêîå ïîâåäåíèå íåõàðàêòåðíî äëÿ äàííîãî ñèíäðîìà. Ýòî âàæíî ïîä÷åðêíóòü èç-çà ñîîáùåíèé â 1960-1970 ãã. î òîì, ÷òî ÷àñòîòà ìóæ÷èí ñ êàðèîòèïîì XYY ãîðàçäî âûøå â òþðüìàõ è ïñèõèàòðè÷åñêèõ áîëüíèöàõ, îñîáåííî ñðåäè âûñîêîðîñëûõ çàêëþ÷åííûõ (áîëüíûõ). Òåïåðü èçâåñòíî, ÷òî ïîäîáíîå ñòåðåîòèïíîå âïå÷àòëåíèå áûëî íåïðàâèëüíûì. Òåì íå ìåíåå íåâîçìîæíîñòü ïðåäñêàçàòü ðåçóëüòàò â êîíêðåòíûõ ñëó÷àÿõ äåëàåò ôàêò îáíàðóæåíèÿ ïëîäà ñ ñèíäðîìîì XYY îäíîé èç òðóäíûõ ïðîáëåì ãåíåòè÷åñêîãî êîíñóëüòèðîâàíèÿ â ïðîãðàììàõ ïðåíàòàëüíîé äèàãíîñòèêè.

 ðÿäå ñëó÷àåâ ôåíîòèïè÷åñêè òàêèå áîëüíûå íè÷åì íå âûäåëÿþòñÿ, ïîýòîìó îêîí÷àòåëüíî äèàãíîç ïîëèñîìèè XXY ìîæåò áûòü óñòàíîâëåí íà îñíîâàíèè èññëåäîâàíèÿ êàðèîòèïà èëè ïîëîâîãî Y-õðîìàòèíà â áóêêàëüíîì ýïèòåëèè ïðè óëüòðàôèîëåòîâîì ñâåòå.

Êðèòåðèè äèàãíîñòèêè. Èçáûòî÷íûé ðîñò â ðàííåì âîçðàñòå è ó âçðîñëûõ.  áîëüøèíñòâå — íàðóøåíèå ïîëîâîãî ðàçâèòèÿ: êðèïòîðõèçì, íàðóøåíèå ñïåðìàòîãåíåçà, áåñïëîäèå. Ó ìíîãèõ áîëüíûõ ïîëîâàÿ ôóíêöèÿ íîðìàëüíàÿ, ôåðòèëüíîñòü ñîõðàíåíà, ÷àñòûå èñòåðè÷íîïîäèáíè ïðîÿâëåíèÿ, íåäîñòàòî÷íàÿ êðèòèêà.

Ìèêðîïðèçíàêè: ìàêðîöåôàëèÿ, âûñîêîå ïåðåíîñüå, «ãîòè÷åñêîå íåáî», íàðóøåíèå ðîñòà çóáîâ, ìàêðîîòèÿ, âîðîíêîîáðàçíàÿ ãðóäèíû, âàëüãóñíàÿ äåôîðìàöèÿ ëîêòåâûõ è êîëåííûõ ñóñòàâîâ, áîëüøèõ ïàëüöåâ ñòîï.

Äèàãíîñòèêà. Êàðèîòèïèðîâàíèå è îïðåäåëåíèå Y-ïîëîâîãî õðîìàòèíà. Ìåäèêî-ãåíåòè÷åñêîå êîíñóëüòèðîâàíèå êàê ïðè ïîëèñîìèè X.

Ëå÷åíèå. Ñèìïòîìàòè÷åñêîå.

Ïîïóëÿöèîííàÿ ÷àñòîòà: 1:840 ñðåäè ìóæ÷èí è 1:10 ìóæ÷èí ñ ðîñòîì âûøå 2 ì.

Öèòîãåíåòè÷åñêèå âàðèàíòû. Êàðèîòèï 47.XYY, ðåæå 48XYYY èëè ìîçàèöèçì 45 Ê / 49.XYYYY.

Êðèòåðèè äèàãíîñòèêè. Èçáûòî÷íûé ðîñò â ðàííåì âîçðàñòå è ó âçðîñëûõ.  áîëüøèíñòâå — íàðóøåíèå ïîëîâîãî ðàçâèòèÿ: êðèïòîðõèçì, íàðóøåíèå ñïåðìàòîãåíåçà, áåñïëîäèå. Ó ìíîãèõ áîëüíûõ ïîëîâàÿ ôóíêöèÿ íîðìàëüíàÿ, ôåðòèëüíîñòü ñîõðàíåíà, ÷àñòûå èñòåðè÷íîïîäèáíè ïðîÿâëåíèÿ, íåäîñòàòî÷íàÿ êðèòèêà.

Ìèêðîïðèçíàêè: ìàêðîöåôàëèÿ, âûñîêîå ïåðåíîñüå, «ãîòè÷åñêîå íåáî», íàðóøåíèå ðîñòà çóáîâ, ìàêðîîòèÿ, âîðîíêîîáðàçíàÿ ãðóäèíû, âàëüãóñíàÿ äåôîðìàöèÿ ëîêòåâûõ è êîëåííûõ ñóñòàâîâ, áîëüøèõ ïàëüöåâ ñòîï.

Äèàãíîñòèêà. Êàðèîòèïèðîâàíèå è îïðåäåëåíèå Y-ïîëîâîãî õðîìàòèíà. Ìåäèêî-ãåíåòè÷åñêîå êîíñóëüòèðîâàíèå êàê ïðè ïîëèñîìèè X.

Ëå÷åíèå. Ñèìïòîìàòè÷åñêîå.

Ðàçìåùåíî íà Allbest.ru

…

При такой генетической аномалии особь унаследует обе пары хромосом от одного родителя. Описаны различные варианты комбинаций такого наследования, например, передача двух одинаковых или двух разных хромосом. У человека при материнской однородительской дисомии чаще всего передаются 2, 7, 14 и 15 хромосомы, а при отцовской — 6, 11, 15, и 20 хромосомы.

Подобные дефекты могут приводить к серьезной патологии внутриутробного развития, последующему нарушению роста и поведения пациента и специфическим заболеваниям. Существует гипотеза, что однородительская дисомия развивается в результате трисомии плода на ранних сроках беременности. Так как данная генетическая аномалия является высоколетальной, плод сможет выжить, только потеряв лишнюю хромосому. То есть ученые считают, что однородительская дисомия — это механизм выживания плода за счет вытеснения нежизнеспособной трисомичной клеточной линии.

Полученные в результате серьезные нарушения могут затрагивать различные органы и системы. Среди наиболее актуальных заболеваний, которые развиваются вследствие однородительской дисомии, отмечаются муковисцидоз, синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана.

Муковисцидоз

Главной причиной является мутация в гене CFTR. Однако в литературе описаны случаи развития заболевания в результате однородительской дисомии, в частности, когда оба мутировавших аллеля были унаследованы от одного родителя.

Проявления заболевания зависят от конкретной формы муковисцидоза. Это может быть поражение дыхательного аппарата, кишечника, повышенное отложение соли на коже, симптом барабанных палочек и др. Чтобы узнать, явилось ли заболевание следствием однородительской дисомии или других причин, пациент и его родители проходят генетическое тестирование.

Лечение муковисцидоза включает в себя пожизненную симптоматическую терапию.

Синдром Прадера-Вилли

Примерно у одной трети всех больных синдромом Прадера-Вилли выявляется однородительская дисомия по 15-й материнской хромосоме. Заболевание дает о себе знать уже в первые годы жизни ребенка. Оно характеризуется задержкой в росте и умственном развитии, нарушением строения половых желез, сниженным мышечным тонусом, ожирением, гинекомастией и др.

Синдром Прадера-Вилли иногда путают с синдромом Дауна, однако для опытного специалиста не составит труда отличить одно заболевание от другого. Чтобы поставить точку в этом вопросе, назначается исследование кариотипа ребенка и родителей, которое может подтвердить или опровергнуть, что болезнь развилась вследствие однородительской дисомии.

Лечение синдрома Прадера-Вилли симптоматическое. Оно включает в себя массаж, работу с логопедом, гормональную терапию и другие методы.

Синдром Ангельмана

Еще одним частым заболеванием, которое развивается вследствие однородительской дисомии, является синдром Ангельмана. Он проявляется в виде нарушений психического развития, непроизвольными движениями верхних и нижних конечностей, беспричинным смехом. Из-за таких специфичных симптомов синдром Ангельмана еще называют болезнью «счастливой куклы».

Данная патология развивается вследствие однородительской дисомии по 15-й отцовской хромосоме, кроме того, одной из причин её развития ученые называют мутацию в гене UBE3A. Чтобы установить точную причину синдрома Ангельмана, назначается генетическое тестирование.

Эффективного лечения заболевания, как и других видов патологии, связанных с однородительской дисомией, не разработано. Пациентам назначается симптоматическая терапия, которая помогает улучшить качество жизни и позволяет лучше адаптироваться в обществе.

Цитогенетическое исследование гамет человека ограничено трудностью получения материала. Практически доступны для анализа лишь мужские половые клетки и то при показаниях к проведению биопсии яичка. Кроме того, анализ хромосом на материале биопсии яичка был возможен лишь на тех стадиях сперматогенеза, на которых хромосомы конденсированы и визуализируются: в сперматоцитах в пахитене, диакинезе-метафазе I и в метафазе II. В зрелых мужских гаметах-сперматозоидах хроматин конденсирован и не пригоден для традиционного цитогенетического исследования. Лишь с конца 70-х годов был разработан метод гетерологичного оплодотворения ооцитов золотистого хомячка сперматозоидами человека, позволивший визуализировать хромосомы сперматозоидов и анализировать их [6, 7].

C развитием молекулярно-цитогенетических методов стало возможным с помощью хромосомоспецифичных ДНК-зондов проводить анализ хромосом не только в метафазных, но и интерфазных клетках, в том числе и в половых на разных стадиях их развития [8–13, 24].

Материал и методы

Определяли частоту нерасхождения хромосом (гоносом и некоторых аутосом) у 17 пациентов с нарушением сперматогенеза при нормальном кариотипе (2-я группа) и у 7 пациентов при аномальном кариотипе (3-я группа). В качестве контрольной (1-й) группы обследовали 37 мужчин с нормальной спермограммой и нормальным кариотипом. Молекулярно-цитогенетический анализ гамет проведен у 3 пациентов из этой группы.

В схему клинико-генетического обследования [5] входило традиционное спермиологическое исследование эякулята [15], количественный кариологический анализ незрелых половых клеток (НПК) из эякулята, цитогенетическое исследование лимфоцитов периферической крови, молекулярно-цитогенетическое исследование препаратов клеток эякулята [14].

Спермиологический анализ эякулята выполнялся дважды у большинства пациентов по методу, рекомендованному ВОЗ [15]. По результатам спермиологического анализа пациентов относили к одной из шести групп [15]. Суховоздушные препараты половых клеток из эякулята получали общепринятыми методами [16, 17] и окрашивали по методу Гимзы для проведения количественного анализа состава НПК по разработанному нами способу [18]. FISH-анализ на препаратах половых клеток из эякулята проводили по M.Guttenbach и соавт.[14].

В целях определения анеуплоидии в половых клетках как показателя нерасхождения хромосом в мейозе в 27 случаях были проведены молекулярно-цитогенетические исследования клеток эякулята. FISH проводили с использованием ДНК-проб, специфичных для гоносом (Х и Y) и аутосом (хромосомы 1, 4, 10, 13+21, 18). В исследовании применяли хромосомо-специфичные ДНК-пробы из оригинальной библиотеки, предоставленные Ю.Б. Юровым [19, 20]. Аутосомные ДНК-пробы применяли для оценки нерасхождения соответствующих хромосом в мейозе.

Результаты и обсуждение

У 3 пациентов с нормальным кариотипом и нормоспермией (1-я группа) не выявлено дисомии хромосом X, Y, по данным молекулярно-цитогенетического исследования гамет.

У некоторых из обследованных нами 17 пациентов с нормальным кариотипом и нарушением сперматогенеза (2-я группа) выявлено увеличение числа дисомных гамет по сравнению с частотой дисомии в сперматозоидах у здоровых мужчин [10, 21]. Согласно данным [10, 21], уровень нерасхождения половых хромосом в сперматозоидах здоровых мужчин с нормальным кариотипом и спермограммой составляет 0,05–0,1%, а уровень нерасхождения аутосом – 0,04–0,4% (в зависимости от хромосомы) от общего числа подсчитанных клеток.

У одного из пациентов с астенозооспермией, у которого молекулярно-цитогенетический анализ сперматозоидов и сперматид проводили дважды, на двух образцах эякулята, полученных с интервалом в 7 мес, в 1-м образце выявлена дисомия по хромосоме 1 в 36% сперматозоидов, во 2-м – в 57% сперматозоидов.

У пациента с кариотипом 46,XY,t(1;13) и азооспермией на суховоздушных препаратах клеток эякулята выявлено лишь 10 сперматозоидов, в 3 из них определена дисомия хромосомы 1. Из 93 сперматид в 22 (около 24%) также определена дисомия хромосомы 1, в 1 сперматиде, а также в 1 из 148 проанализированных сперматоцитов выявлена трисомия по хромосоме 1. Возможно, что транслокация хромосом 13 и 1 у данного индивидуума является причиной нарушения расхождения хромосом в делениях созревания гамет и как следствие – дисомии по хромосоме 1 в сперматидах и сперматозоидах. Не исключено, что высока вероятность передачи лишней хромосомы при дисомии гамет потомству при использовании ИКСИ. Поэтому в схеме клинического обследования следует проводить медико-генетическое консультирование пациента, молекулярно-цитогенетическое исследование гамет, преимплантационную и/или пренатальную диагностику плода на носительство хромосомной патологии [5].

Нами исследованы половые клетки 6 пациентов с синдромом Клайнфельтера (в одном случае – мозаичная форма). При молекулярно-цитогенетическом анализе частоты нерасхождения хромосомы Х в случае мозаицизма 47,XXY[94]/46,XY[6] дисомия выявлена в 43% сперматозоидов и сперматид, определены 3 гибридизационных сигнала и более в 22% клеток. У пациентов с кариотипом 47,XXY частота дисомии Х в сперматозоидах (если таковые выявлялись) и сперматидах колебалась от 6 до 40%. Столь высокую долю дисомии по хромосоме Х в гаметах пациентов с синдромом Клайнфельтера по сравнению с уровнем дисомии, в том числе по хромосоме Х, у мужчин с нормальным кариотипом и нормоспермией [10, 21] можно объяснить нарушением процесса конъюгации и затем – нерасхождения хромосом в мейозе у лиц с нарушением числа (как и у обследованных нами пациентов) или структуры хромосом в кариотипе. В принципе, и у индивидуумов с нормальным кариотипом в 20–25% сперматоцитов на стадии зиготены–пахитены происходит нарушение конъюгации хромосом, и такие клетки дегенерируют, что является физиологической селекцией на уровне гамет [22]. По-видимому, у пациентов с кариотипом 47,XXY высока частота нарушения мейоза на стадии зиготены–пахитены и лишь малая доля сперматоцитов завершает мейоз и переходит в сперматиды и сперматозоиды. Это подтверждается семиологическим исследованием состава НПК эякулята. Такая остановка процесса сперматогенеза приводит к интенсивной гибели половых клеток и может явиться причиной азоо- или олигозооспермии тяжелой степени. В литературе практически отсутствует информация относительно уровня хромосомных аномалий как в зрелых (сперматозоиды), так и в незрелых половых клетках (сперматоциты и сперматиды) у пациентов с полной формой синдрома Клайнфельтера [24].

При использовании гетерологичного оплодотворения ооцитов хомячка сперматозоидами пациента с кариотипом 47,XXY/46,XY (т.е. носителя мозаичного кариотипа) было выявлено увеличение частоты гипергаплоидии – 24,XY сперматозоидов до 0,9% [23]; данные о наличии 2% сперматозоидов с дисомией Х в эякуляте пациента с таким же мозаичным кариотипом были также получены ранее с помощью техники FISH [24]. Полученные нами результаты подтверждают предположение о том, что у пациентов с кариотипом 47,XXY может, по-видимому, происходить предпочтительная конъюгация гомологичных гоносом (в этих случаях хромосомы ХХ) и некоторые из таких гамет способны проходить через мейоз, формируя сперматозоиды [10, 23]. Однако у таких пациентов и в сперматидах и в сперматозоидах высока доля клеток с нерасхождением хромосом, что необходимо учитывать при проведении ИКСИ.

Наши данные прежде всего подтверждают необходимость проведения медико-генетического консультирования, в том числе цитогенетического исследования по лимфоцитам периферической крови пациентов с бесплодием неясного генеза. Установление нормального кариотипа свидетельствует лишь о том, что отсутствуют нарушения числа и структуры хромосом, выявляемые традиционным цитогенетическим методом. Однако это не исключает вероятности наличия микроструктурных перестроек хромосом или генных мутаций, выявление которых требует использования иных, чем традиционные цитогенетические исследования, а именно: молекулярно-цитогенетических методов исследования. Кроме того, как свидетельствуют наши данные, при отсутствии генных и хромосомных нарушений вероятны аномалии развития самих гамет, происходящие и в результате нарушения в них хромосом (вследствие существования определенной автономии гаметогенеза в организме). Это говорит о необходимости проведения в ряде случаев бесплодия анализа поведения хромосом на разных стадиях гаметогенеза. Разработка и использование в последние годы в этих целях молекулярно-цитогенетических методов исследования значительно повысили разрешающую ценность диагностических подходов.

Результаты молекулярно-цитогенетического анализа половых клеток у пациентов с нормальным и аномальным кариотипом и нарушением сперматогенеза подтверждают точку зрения на возможность выявления в гаметах, в первую очередь – в сперматозоидах и сперматидах, определенной доли хромосомных анеуплоидий. Последние могут явиться причиной нарушения сперматогенеза. Некоторые из таких сперматозоидов участвуют в оплодотворении и могут являться причиной формирования эмбриона с численным нарушением кариотипа.

Практические успехи использования ИКСИ значительно опережают темпы разработки методов преимплантационной диагностики и углубления наших представлений о последствиях этих методов для здоровья рожденных таким образом детей и популяции в целом.

Таким образом, нами установлена доля аномалии гоносом у лиц с нарушением сперматогенеза при нормальном и аномальном кариотипе, определены показания для проведения молекулярно-цитогенетической диагностики, подтверждена возможность применения молекулярно-цитогенетических методов для выявления анеуплоидии в интерфазно-подобных ядрах половых клеток.

Решение проблемы определения риска передачи потомству хромосомных и генных мутаций при ИКСИ должно основываться на современных знаниях о хромосомных аномалиях в половых клетках на разных стадиях их развития.

В.О. Шаронин, Л.Ф. Курило, Л.В. Шилейко, Е.В. Мхитарова

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ, НИИ клинической генетики Медико-генетического научного центра РАМН, Москва

Авторы выражают глубокую благодарность проф. Ю.Б. Юрову за предоставление хромосомоспецифичных ДНК-проб и проф. С.Г. Ворсановой за возможность выполнения данной работы и участие в обсуждении полученных результатов.

Литература

1. Kleczkowska A., Fryns J., van den Berghe H. X-chromosome polysomy in male: the Leuven experience 1966–1987. Hum Genet 1988; 80: 1: 16–22.

2. Ворсанова С.Г., Шаронин В.О., Курило Л.Ф. Аномалии половых хромосом при нарушении репродуктивной функции у мужчин. Пробл репрод 1998; 4: 2: 12–21.

3. Курило Л.Ф., Шаповал Н.В., Дубинская В.П. и др. Структура хромосомной патологии среди пациентов с нарушением репродуктивной системы. Тез. докл. 1 (3) Рос. съезда мед. генетиков. М 1994; 1: 85–86.

4. Курило Л.Ф., Шилейко Л.В., Мхитарова Е.В. и др. Структура наследственной патологии половой системы при обследовании пациентов с нарушением репродукции. Тез. докл. Рос. конф. «Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней». М 1997; 155–156.

5. Курило Л.Ф. Доля генетической патологии у пациентов с нарушением развития половой системы. Сб-к: Лекции для врачей. Сексопатология и андрология, вып. 4. Киев 1998; 18–27.

6. Rudak E., Jacobs P.A., Yanagimachi R. Direct analysis of the chromosome constitution of human spermatozoa. Nature 1978; 274: 911–913.

7. Martin R.H., Balkan W., Burns K. et al. The chromosome constitution of 1000 human spermatozoa. Hum Genet 1983; 63: 305–309.

9. Ворсанова С.Г., Казанцева Л.З., Юров Ю.Б. и др. Использование молекулярно-цитогенетических методов диагностики в генетической практике. Вопр охр мат и дет 1991; 11: 71–76.

9. Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г., Бытенская Г.А. и др. Молекулярно-интерфазная пост- и пренатальная диагностика синдромов, связанных с аномалиями половых хромосом. Сб-к научных трудов. М. МОНИКИ, 1995; 1: 141–150.

10. Blanco J., Egozcue J., Vidal F. Incidence of chromosome 21 disomy in human spermatozoa as determined by fluorescent in situ hybridization. Hum Reprod 1996; 11: 722–726.

11. Miharu N., Best R.G., Young S.R. Numerical chromosome abnormalities in spermatozoa of fertile and infertile men detected by fluorescence in situ hybridization. Hum Genet 1994; 93: 502–506.

12. Wyrobek A.J., Robbins W.A., Mehraein Y. et al. Detection of sex chromosomal aneuploidies X-X, Y-Y, and X-Y in human sperm using two chromosome fluorescence in situ hybridization. Am J Med Genet 1994; 53: 1–7.

13. Yurov Y.B., Saias M.J., Vorsanova S.G. et. al. Rapid chromosomal analysis of germ-line cells by FISH: an investigation of infertile male with large-head spermatozoa. Molec Hum Reprod 1996; 2: 9: 665–668.

14. Guttenbach M., Schakowski R., Schmid M. Incidence of chromosome 3,7,10,11,17 and X disomy in mature human sperm nuclei as determinad by nonradioactive in situ hybridization. Hum Genet 1994; 93: 1: 7–12.

15. WHO Laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction. Cambridge University press 1992.

16. Evans E.P., Breckon G., Ford C.E. An air-drying method for meiotic preparations from mammalian testes. Cytogenetics 1964; 3: 2: 289–294.

17. Templado C., Marina S., Coll M.D. et al. Meiotic Studies in Human Semen. Report of 180 Cases. Hum Genet 1980; 53: 335–339.

18. Курило Л.Ф., Любашевская И.А., Дубинская В.П. и др. Количественный кариологический анализ состава незрелых половых клеток из эякулята. Урология и нефрология 1993; 5: 45–47.

19. Soloviev I.V., Yurov Y.B., Ioannou I. еt al. Identification and molecular-cytogenetic characterization og large subset of human plasmids, cosmids, PAC and YAC clones: the search of DNA probes for pre- and postnatal diagnosis. Cesko-Slovenska pediatrie 1997; 7: 529–538.

20. Yurov Y.B., Soloviev I.V., Vorsanova S.G. et al. DNA probes for pre- and postnatal diagnosis of chromosomal anomalies: a collection for FISH analysis. Cesko-Slovenska pediatrie 1997; 7: 550–554.

21. Guttenbach M., Engel V., Schmid M. Analysis of structural and numerical chromosome abnormalities in sperm of normal men and carriers of constitutional chromosome aberrations. A review. Hum Genet 1997; 100: 1: 1–21.

22. Speed R.M., Chandley A.C. Prophase of meiosis in human spermatocytes analysed by EM microspreading in infertile men and their controles and comparisons with human oocytes. Hum Genet 1990; 84: 547–554.

23. Cozzi J., Chevret E., Rousseaux S. et al. Achievment of meiosis in XXY germ cells: study of 543 sperm karyotypes from an XY/XXY mosaic patient. Hum Genet 1992; 93: 32–34.

24. Курило Л.Ф., Шаронин В.О., Ворсанова С.Г. Уровень нерасхождения хромосом на разных стадиях развития мужских половых клеток человека. Пробл репрод 1998; 4: 6.