Синдром дисомии по у хромосоме диагностика

Синдром дисомии по Y-хромосоме (47,XYY) встречается с частотой 1:1000 новорождённых мальчиков. Большинство мужчин с таким набором хромосом не отличаются от нормальных индивидов по физическому и умственному развитию, имеют рост немного выше среднего. Заметных отклонений ни в половом развитии, ни в гормональном статусе, ни в плодовитости у большинства XYY-индивидов нет. Не исключены некоторые особенности поведения таких лиц: при соответствующих условиях они склонны к агрессивным и даже криминальным поступкам.

Синдром дисомии по Y-хромосоме впервые описали A.A. Сандберг с соавторами в 1961 г., кариотип больных с этим заболеванием — 47, ХУУ.

Частота этого синдрома среди новорожденных мальчиков составляет 1:1000 и возрастает до 10 % у высокорослых мужчин (выше 200 см).

У большинства больных отмечается ускорение темпов роста в детском возрасте. Средний рост у взрослых мужчин составляет 186 см. В большинстве случаев по физическому и умственному развитию больные не отличаются от нормальных индивидов. Заметных отклонений в половой и в эндокринной сфере нет. В 30 — 40 % случаев отмечаются определенные симптомы — грубые черты лица, выступающие надбровные дуги и переносица, увеличенная нижняя челюсть, высокое нёбо, аномальный рост зубов с дефектами зубной эмали, большие ушные раковины, деформация коленных и локтевых суставов. Интеллект или негрубо снижен, или в норме. Характерны эмоционально-волевые нарушения: агрессивность, взрывчатость, импульсивность. В то же время для этого синдрома характерны подражательность, повышенная внушаемость, причем больные наиболее легко усваивают негативные формы поведения. Заметных отклонений в половом и гормональном статусе не выявляется. Характерна повышенная агрессивность.

3.2. Генные болезни человека

Генные болезни обусловлены генными мутациями. Примерами генных заболеваний являются энзимопатии и другие.

Энзимопатии (ферментопатии) – болезни обмена веществ, обусловленные дефектами ферментов. Они могут быть приобретенными и наследственными. Приобретенные энзимопатии возникают при острых и хронических заболеваниях. Молекулярной основой наследственных энзимопатий являются дефекты ферментов вследствие мутаций генов (генные мутации), которые контролируют синтез этих ферментов. Фермент или изменяет свою структуру и функциональные свойства, или совсем не синтезируется. В таком случае, биохимическая реакция, которая происходит с участием данного фермента, блокируется. При этом может иметь место:

1) недостаточное образование продуктов данной реакции или более отдаленных продуктов его преобразования;

2) накопления в организме субстрата блокированной реакции или его предшественников;

3) изменение основного направления в ходе реакции и повышенное образование продуктов, которые в норме есть в незначительных количествах.

Классификация наследственных нарушений метаболизма базируется на групповой принадлежности химических веществ, обмен которых нарушен. Различают наследственные болезни:

1) обмена аминокислот – фенилкетонурия, альбинизм, алкапто-нурия, болезнь “кленового сиропа”, гомоцистинурия;

2) обмена углеводов – галактоземия, фруктоземия;

3) обмена липидов – плазматический липоидоз, болезнь Тея-Сакса, или амавротичная идиотия;

4) обмена пуринов и пиримидинов – болезнь Леша-Найхана;

5) обмена металлов (болезнь Коновалова-Вильсона.

Энзимопатии – наиболее обширная и изученная группа моногенных (молекулярных) заболеваний. На них приходится 12 % госпитализаций, 8,5 % летальных случаев в педиатрических клиниках, около 6,5 % случаев детской инвалидности вследствие нервно-психических заболеваний. Близко 0,5 % новорожденных имеют наследственные нарушения обмена веществ. Диагностика энзимопатий осуществляется с помощью биохимических методов. Ранняя диагностика и медикаментозная или диетическая коррекция дают возможность лечить и предотвратить развитие этих наследственных болезней.

Типы наследования генных заболеваний:аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный (доминантный и рецессивный), Y-сцепленный.

При аутосомном наследовании ген исследуемого признака расположен в аутосоме (неполовой хромосоме), при сцепленном с полом наследовании – в половых хромосомах (Х, Y).

Синдром Марфана (арахнодактилия) – наследственная аутосомно-доминантная болезнь соединительной ткани. Клинические проявления впервые в 1886 г. описал В.Марфан. В основе патогенеза лежит мутация гена, ответственного за синтез белка волокон соединительной ткани – фибрилина. Результатом нарушения синтеза белка является повышенная растяжимость соединительной ткани. Частота 1:10000-1:15000. Локализация гена фибрилина в длинном плече хромосомы 15 (15q21.1).

При значительном клиническом полиморфизме синдром характеризуется следующими диагностическими признаками: аномалии костно-мышечной системы (высокий рост, астеническое телосложение, длинные “паучьи” пальцы, большой размах рук, гиперподвиж-ность суставов, деформация грудной клетки), аномалии развития глаз (подвывих крусталика), аномалии сердечно-сосудистой системы (аневризма аорты, сердечные пороки), кожные проявления (растяжения, сухость, мармуровый оттенок).

При доминантном наследовании для развития болезни достаточно одного мутантного аллеля. Такие больные с вероятностью 50% рождаются в семьях, где один из родителей болен. Очень редко больные дети с доминантным типом наследования могут родиться и у здоровых родителей в результате мутирования одной из гамет. Однако вероятность повторного рождения больного ребенка в такой семье такая же, как и для популяции в целом.

Пренатальная диагностика доминантных болезней проводится достаточно редко по ряду причин. Во-первых, такие болезни составляют относительно небольшой процент среди всех моногенных заболеваний. Во-вторых, тяжелые болезни, сопровождающиеся летальным исходом в раннем возрасте или приводящие к бесплодию, не передаются по наследству, а появляются каждый раз заново вследствие мутации при созревании гамет. Необходимость предотвращения рождения больных, которые не только доживают до репродуктивного возраста, но и способны оставить потомство, является вопросом дискуссионным. Проведение пренатальной диагностики таких заболеваний принимается с учетом многих конкретных обстоятельств. Актуальность этой проблемы стала особенно очевидной, когда была открыта многочисленная группа доминантных нейродегенеративных заболеваний, которые проявляются сравнительно поздно, нередко уже в репродуктивном возрасте, тяжело протекают и по сути не имеют сколько-нибудь реальной терапии. Для таких заболеваний первостепенное значение приобретают методы досимптоматической диагностики с использованием анализа ДНК.

Брахидактилия – аутосомно-доминантное заболевание, которое проявляется короткими пальцами. Частота: 1,5:100 000 новорожденных. Причина – нарушения роста фаланг или метакарпальных (ме-татарзальных) костей.

Ахондроплазия – аутосомно-доминантное заболевание.Частота: 1:100000 новорожденных. Причина–нарушение роста трубчатых ко-стей. Основные проявления: карликовость с короткими конечностями, большой головой, нормальным туловищем, лордозом. Интелект, как правило, нормальный. Репродуктивная способность не нарушена.

Прогнатизм мандибулярный (прогения) – аутосомно-доми-нантный признак. Характеризуется излишним развитием нижней челюсти. Отмечаются аномалии прикуса, а в некоторых случаях преждевременное разрушение нижних моляров.

Наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского-Шофара) – аутосомно-доминантное заболеваниею Частота: 2,2:10 000 новорожденных. Основные проявления: уменшение количества и диаметра эритроцитов, их сферическая форма. У больных развивается гемолитическая анемия, увеличение печени и селезенки.

Прогерия (синдром Гетчинсона-Гилфорда)– аутосомно-до-минантное заболевание. Клинические проявления: прогрессирующее, быстрое старение организма с 5-6-летнего возраста. Больные умирают к 12 годам.

Миотоничная дистрофия(болезнь Штейнерта) – многосис-темное заболевание, которое характеризуется клиническим полиморфизмом в зависимости от пола, начала и тяжести болезни. Основные симптомы: миотония, мышечная слабость, катаракта, сердечные аритмии, облысение, повышенная толерантность к глюкозе, умственная отсталость. В основе всех нарушений лежит мутация гена протеинкиназы, а именно: увеличения числа повторов в определенном локусе хромосомы 19. Тяжесть клинической картины коррелирует с увеличением количества повторов фрагмента ДНК. Выражен также генетический импринтинг – пациенты, которые получили ген болезни от матери, переносят ее тяжелее, чем в случае наследования его от отца.

Фенилкетонурия – наследственная болезнь аминокислотного обмена, обусловленная дефицитом фермента фенилаланин-гидрокси-лазы, который необходим для преобразования аминокислоты фенилаланина в тирозин. Это ведет к накоплению фенил-аланина, фенилпировиноградной, фенилоцтовой и фенилмолочной кислот в крови, спинномозговой жидкости, тканях и их токсичного действия на ЦНС.

Локус (фенилгидроксилазы) расположен в длинном плече 12-й хромосомы. Частота фенилкетонурии в европейских популяциях составляет в среднем 1:10000 новорожденных.

Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Известно несколько форм фенилкетонурии, которые различаются по тяжести протекания болезни. Это связано с наличием 4-х аллелей гена и их комбинациями.

Ребенок с фенилкетонурией рождается здоровым, но в первые же недели в связи с поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развивается повышенная возбудимость, склонность к дерматитам, моча и пот больных имеют характерный «мышиный» запах, но главными симптомами ФКУ являются судорожные припадки и олигофрения. Поскольку нарушения обмена фенилаланина ведет к снижению уровня тирозина, у больных наблюдается уменьшение пигментации кожи, волос, радужной оболочки глаз. Частота фенилкетонурии в европейских популяциях составляет в среднем 1:10000 новорожденных.

Большинство больных — блондины со светлой кожей и голубыми глазами, что определяется недостаточным синтезом пигмента меланина.

Диагноз заболевания устанавливается на основании клинических данных и результатов биохимического анализа мочи (на фенилпировиноградную кислоту) и крови (на фенилаланин). С этой целью несколько капель крови на фильтровальной бумаге подвергают хроматографии и определяют содержание фенилаланина. Иногда используют пробу Феллинга — в 2,5 мл свежей мочи ребенка добавляют 10 капель 5% раствора треххлористого железа и уксусной кислоты. Появление сине-зеленого окрашивания указывает на наличие заболевания. В настоящее время для большинства семей возможна молекулярно-генетическая диагностика и выявление гетерозиготного носительства.

Метод лечения фенилкетонурии в настоящее время хорошо разработан. Он состоит в назначении больному диеты (овощи, фрукты, варенье, мед) и специально обработанных гидролизатов белков с низким содержанием фенилаланина (лофелак, кетонил, минафен и др). В настоящее время разработаны методы дородовой диагностики. Ранняя диагностика и профилактическое лечение предупреждают развитие болезни.

Галактоземия — аутосомно-рецессивное заболевание. Причина – недостаток фнрмента галактозо-1-фосфатуридил-трансферазы, который расщепляет молочный сахар лактозу. Симптомы заболевания проявляются в новорожденных после приема молока. Характеризуется уве.ние состоит в выключении молока из пищи.

Альбинизм – аутосомно-рецессивное заболевание. Причина – отсутствие фермента тирозиназы, необходимого для синтеза меланина. Проявляется депигментацией кожи, волос, радужки глаз. Одинаково для всех рас.

Алкапто́нури́я — наследственное заболевание, обусловленное выпадением функций оксидазы гомогентизиновой кислоты и характеризующееся расстройством обмена тирозина и экскрецией с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты. На примере алкаптон-урии сэр Арчибальд Эдвард Гарро разработал концепцию метаболического блока (1909).

Алкаптонурия возникает вследствие мутации гена, кодирующего синтез оксидазы гомогентезиновой кислоты. Данная патология характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Алкаптон-урией чаще болеют мужчины. Ген оксидазы гомогентизиновой кислоты человека (HGD) локализован на длинном плече 3 хромосомы человека (3q 21-23).

Ранний признак алкаптонурии — выделение у ребенка мочи, быстро темнеющей при стоянии на воздухе, подогревании, подщелачивании. В дальнейшем может присоединиться мочекаменная болезнь, осложняющаяся пиелонефритом. Признаки поражения опорно-двигательного аппарата появляются обычно после 30 лет. Характерно преимущественное поражение крупных суставов нижних конечностей: коленных, тазобедренных. Реже в процесс вовлекаются плечевые суставы. Изменения характеризуются вторичным остеоартрозом. Отмечаются боли механического характера, часто возникает синовит, резис-тентный к лечению. Количество воспалительных клеток в синовиальной жидкости невелико. У многих пациентов отмечается быстрое прогрессирование деструктивных изменений хряща суставов. Иногда срок, проходящий от дебюта суставного синдрома до развития выраженных изменений, требующих эндопротезирования суставов, может составлять 2-3 года. Нередко отмечается избыточное отложение гомоген-тезиновой кислоты в связках, сухожилиях и их оболочках, приводящее в ряде случаев к развитию локальных воспалительных изменений и кальцификации. Часто поражается позвоночник. Основ-ные симптомы: боль и ограничение движений преимущественно в поясничном отделе, реже в грудном и шейном отделах позвоночника

Поражение хрящевой ткани ушных раковин встречается практически у всех больных алкаптонурией в развернутой стадии болезни. При этом меняется цвет ушных раковин: он может варьировать отголубого до серого, окраска может быть как интенсивной, так и слегка заметной. Меняется также эластичность ушных раковин: при пальпации они становятся более плотными и ригидными. При алкап-тонурии примерно у 20% больных развиваются изменения аортального клапана (редко — митрального): кальцификация створок, фиброзного кольца, а также восходящего отдела аорты. Эти изменения могут быть значительными, приводить к существенным гемодинамическим нарушениям, требующим в ряде случаев оперативного лечения (протезирование клапанов). Имеются данные о развитии кальциноза коронарных артерий. Калькулезный простатит часто обнаруживается при алкаптонурии. Обычно он протекает мало- или бессимптомно, выявляется при ультразвуковом или рентгенологическом исследовании.

Наиболее информативным для диагностики алкаптон-урии является метод количественного определения гомогентизи-новой кислоты и бензохиноуксусной кислоты в моче.

Муковисцидоз (кистозный фиброз) – наследственная аутосомно-рецессивная болезнь, связанная с нарушением транспорта ионов Cl- и Na+ через клеточные мембраны. Болезнь обусловлена мутацией гена, который детерминирует синтез белка трансмембранного регулятора проводимости хлоридов в эпителиальных клетках. Это ведет к избыточному выделению хлоридов, которое предопределяет гиперсекрецию густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителия бронхов, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. В потовой жидкости отмечается повышенная концентрация ионов Cl- и Na+, что является основным диагностическим тестом. Различают четыре клинических формы муковисцидоза: кишечная, бронхолегочная, смешанная, которые оказываются в раннем детском возрасте, и врожденная – мекониальный илеус новорож-денных (полная кишечная непроходимость).

Генетика муковисцидоза изучена достаточно хорошо. Существует свыше 1000 мутаций гена, локализованного в хромосоме 7, что предопределяет такой большой полиморфизм муковисцидоза. Географические и этнические отличия в частоте заболевания и мутациях гена очень значительные. В Украине, как и в Европе частота муковисцидо-за составляет в среднем 1 на 2500 новорожденных.

Витамин D-резистентный рахит (гипофосфатемия) – Х-сцепленное доминантное заболевание, рахит, который не поддается лечению витамином D.Гипофосфатемию можно обнаружить сразу после рождения, а признаки рахита появляются в конце первого — начале второго года жизни, когда дети начинают ходить. Наиболее выраженными являются изменения нижних конечностей – искривления длинных трубчатых костей. Характерны низкий рост, ограничения подвижности в больших суставах, долихоцефалия (преобладания продольного диаметра головы над поперечным), дисплазия ногтей. У женщин скелетные нарушения менее выражены. В крови повышенный уровень щелочной фосфатазы, уровень кальция в норме. Заболевание обусловлено снижением реабсорбции фосфатов в канальцах почек.

Гипоплазия эмали — Х-сцепленный доминантный признак. Характеризуется коричневой емалью зубов в связи с нарушением ее развития.

Гемофилия служит классическим примером Х-сцепленного рецессивного аномального гена, который проявляется фенотипически у мужчин. Отец-гемофилик никогда не передает ген гемофилии сыновьям. Поэтому его дети здоровые, но все дочери рождаются носителями болезни. Хотя у женщин гемофилия теоретически возможная, но встречается относительно редко. Поскольку преимущественно происходит элиминация эмбрионов женского пола, они рождаются с частотой 10 на 109. Не является исключением возможность гемофилии у женщин-гетерозигот вследствие случайной иннакти-вации Х-хромосомы с нор-мальным аллелем.

Различают разные клинические проявления гемофилии – от легких кровотечений к массовым кровоизлияниям. Вероятно, это зависит от разных мутаций одного гена. Наиболее распространенные две формы гемофилии – А и В. Они характеризуются отсутствием в плазме крови разных антигемофильных глобулинов. Соотношение гемофилии А и В составляет 5:1. Обе формы гемофилии встречаются с частотой 1:5000 новорожденных мальчиков.

Известно, что гемофилия широко распространена в королевских семьях Европы. Это связано с заключением близкородственных браков. В результате возникшие мутации сохранялись внутри семьи. Королева Виктория в Англии была носительницей гена гемофилии. Ее сын Леопольд родился гемофиликом. Через своих дочерей и внуков королева Виктория передала ген гемофилии Вольдемару и Генриху Прусским, Фридриху Гессенскому, царевичу Алексею Романову, Рупрехту Тех-Атлонскому, двум баттенбергским и двум испанским принцам.

Дальтонизм является одной из наиболее распространенных аномалий, которые наследуются рецессивно, сцепленно с Х-хромосо-мой. Характеризуется нарушением восприятия красного и зеленого цветов. Принципы его наследования такие самые, как гемофилии.Реже встречаются такие Х-сцепленные рецессивные болезни, как синдром ВискоттаОлдрча (иммунодефицит), агамаглобулинемия, грануломатоз Вегенера, синдром Леша-Найхана, мышечная дистрофия Дюшена.

Гидроцефалия – Х-сцепленное рецессивное заболевание. Частота: 1:2000 новорожденных. Причина – нарушение оттока спинномозковой жидкости. Характеризуется увеличением размеров головы, неврологическими расстройствами, умственной отсталостью.