Синдром ди джорджи пренатальная диагностика
Генетическое исследование, позволяющее выявить причинный фактор – мутацию (отсутствие или недостаточное функционирование некоторых генов (или их частей) на 15-й отцовской хромосоме (синдром Прадера — Вилли) или мутацию материнского генетического материала аналогичного генетического региона (синдром Ангельмана, а также мутация (выпадение одного из участков) 22-й хромосомы, ведущая к гипоплазии вилочковой и паращитовидной желез (синдром Ди Джорджи).
Синонимы русские
Тест на синдромы «смежных генов», FISH-тест на генетические аномалии, FISH-анализ на Прадера – Вилли, Ангельмана, Ди Джорджи.
Синонимы английские
The test for syndromes of «adjacent genes», FISH analysis on Prader-Willy syndrome (PWS), FISH analysis for Angelman syndrome (AS), FISH analysis for Di George syndrome (DGS), FISH-test for genetic abnormalities.
Метод исследования
Дифференциальное окрашивание хромосом.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
- Исследование проводится в состоянии сытости, не рекомендуется сдавать кровь на данное исследование натощак.
- Исключить (по согласованию с врачом) прием антибактериальных и химиотерапевтических препаратов в течение 14 дней до исследования.
- Исследование рекомендуется проводить не ранее чем через 2 недели после перенесенных инфекционных/острых воспалительных заболеваний.
Общая информация об исследовании
Цитогенетический анализ проводится методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH, от англ. fluorescence in-situ hybridization), который является одним из самых современных методов диагностики хромосомных аномалий. Подробнее с методом можно ознакомиться здесь (https://helix.ru/kb/item/12-052).
Одним из преимуществ FISH-теста является его способность определять микроделеции, которые не выявляются с помощью классического кариотипирования или полимеразной цепной реакцией (ПЦР). Это имеет особое значение при диагностике микроделеционных синдромов, например Прадера – Вилли, Ангельмана, Ди Джорджи. Делеции — это хромосомные перестройки, при которых происходит потеря участка хромосомы. Микроделеции часто характеризуются сложным клиническим и поведенческим фенотипом, возникающим в результате дисбаланса нормального количества генов, расположенных в этом конкретном сегменте хромосом.
Микроделеционные синдромы определяются как группа клинически узнаваемых расстройств, характеризующихся небольшой утратой хромосомного сегмента, охватывающего несколько соседних генов, каждый из которых потенциально может вносить свой вклад в фенотип. Эти синдромы называют еще синдромами «смежных генов». Большинство клинически значимых микроделеций, по-видимому, происходят спорадически, но в ряде случаев может обнаруживаться наследственная связь.
Велокардиофациальный синдром — наиболее частая известная интерстициальная делеция, обнаруженная у человека с частотой 1 из 4000 живорождений. Большинство потерь являются результатом события de novo, и только около 5-10% наследуются аутосомно-доминантным способом. Для диагностики этого синдрома используется несколько диагностических меток, включая синдром (аномалию) Ди Джорджи (DGS).
Синдром Ди Джорджи связан с делецией 22q11.2 и встречается у 1:3000-1:20000 новорождённых, с одинаковой частотой как у мальчиков, так и у девочек. Клинически он проявляется нарушениями иммунной системы, вплоть до тяжелого иммунодефицита из-за недоразвитости или отсутствия тимуса, гипопаратиреозом, пороками сердца, расщелиной неба, умственной отсталостью разной степени выраженности, катарактой (помутнение хрусталика). Также могут быть пороки развития мочевыделительной системы, проблемы с питанием. Больные, как правило, низкого роста и с характерными чертами лица (подбородок и рот маленькие, переносица расширена).
Синдром Прадера — Вилли (75% случаев) и 80% случаев возникновения синдрома Ангельмана связаны с микроделецией 15q11-13. Идентифицированы различные молекулярные механизмы, приводящие к этой потере. Примечательно, что при этом каждый из синдромов может сопровождаться и другими мелкими «молекулярными поломками».
Синдром Прадера-Вилли (PWS) представляет собой сложное мультисистемное расстройство, характеризующееся множеством клинических проявлений. Встречается патология у 1:12000-1:15000 новорождённых, которые в большинстве случаев рождаются преждевременно. Как правило, пациенты с данной аномалией небольшого роста, с короткими конечностями, имеют типичные черты лица: небольшой лоб, миндалевидной формы глаза, недоразвитую верхнюю челюсть, тонкую верхнюю губу и опущенные углы рта. С самого рождения наблюдается гиперфагия (неконтролируемое потребление пищи) и в результате — ожирение, тяжелая мышечная гипотония. Также характерны гипогонадизм (синдром, сопровождающийся недостаточностью функций половых желез и нарушением синтеза половых гормонов) с недостаточным ростом во время полового созревания, нарушения терморегуляции и дневная сонливость.
Синдром Прадера — Вилли рассматривается как многоэтапное расстройство, характеризующееся тремя различными фазами:
- Первая, «гипотоническая фаза», характеризуется разной степенью выраженности гипотонии во время неонатального периода и раннего младенчества, слабым криком, гипотермией, гипогенитализмом и слабым рефлексом сосания. В течение первого года дети с PWS дружелюбные, спокойные и ласковые.
- «Гиперфагическая фаза» обычно начинается в 1-2 года, характеризуется повышенным аппетитом, ранним началом детского ожирения, физической бездеятельностью, сниженной болевой чувствительностью, нарушенной терморегуляцией, психомоторной отсталостью, трудностью сочетанной речи и умственными нарушениями. Одновременно с изменением структуры питания меняется и поведение детей — оно становится социально неадекватным и неправильно эмоционально окрашенным (например, немотивированные вспышки гнева), появляются упрямство, лабильность настроения, импульсивность, беспокойство и обсессивно-компульсивные симптомы.
- Третья фаза — «подростковый возраст и взрослая жизнь». На этом этапе преобладают проблемы со здоровьем, связанные с ожирением (например, сколиоз, гипертония, гиперхолестеринемия, остеопороз и т.д.). Около 10% подростков и взрослых имеют серьезные психиатрические проблемы. Примечательно, что психотические эпизоды у пациентов с PWS имеют много общих черт, включая острое начало, полиморфную и колеблющуюся симптоматику с тревогами, агитацией, аномальными верованиями и слуховыми галлюцинациями. Эти эпизоды классифицируются как острый циклоидный психоз.
Синдром Ангельмана (AS) встречается примерно у 1:10000-30000 новорождённых, и с первых лет жизни наблюдается задержка умственного и неврологического развития. Способность к невербальному общению сохранена, больные понимают больше, чем способны выразить.
К типичным чертам при данной патологии относятся брахицефалия (короткоголовость), микроцефалия (недоразвитость черепа, маленькая голова), большой рот с широко расставленными зубами, нижнечелюстной прогнатизм (выпячивание нижней челюсти, затрагивающее более низкую треть лица), глубокие и голубые глаза и гипопигментация, практически постоянная улыбка. «Типичное лицо» становится очевидным в возрасте от одного года до четырех лет, и с увеличением возраста происходит огрубление и усиление характерных черт. У пациентов с AS наблюдается гипотония с гипертонией конечностей и высокий риск развития сколиоза. Все пациенты имеют умственную отсталость с различными речевыми расстройствами. С первых лет жизни отмечаются различные неврологические нарушения (например, дрожание уголков рта, выталкивание языка, немотивированное хлопанье руками, тики). У 80% детей в возрасте от 1 мес. до 5 лет встречаются эпилептические припадки. Их трудно контролировать, и они могут быть разнообразными, начиная от атипичного отсутствия судорог, тонико-клонических припадков, миоклонических приступов и тонических приступов до эпилептического статуса. Модели ЭЭГ, наблюдаемые у пациентов с синдромом Ангельмана, очень характерны и наблюдаются у пациентов с/без судорог и могут играть важную диагностическую роль в соответствующем клиническом контексте. Уже через 10 недель после рождения могут наблюдаться приступы легко спровоцированного продолжительного смеха. Дети, как правило, гиперактивны, имеют пониженную способность концентрировать внимание и различные нарушения сна. С возрастом походка становится медленная, атаксическая и жесткая с характерным положением поднятых рук с изгибами запястий и локтей (дерганная походка марионетки). Характерны нарушения координации, хаотичные движения рук и ног. Люди с AS плохо переносят душные помещения и повышенную температуру. Кроме классических проявлений синдрома, существуют разнообразные вариации, связанные с различными генетическими причинами. Например, более мягкая эпилепсия отмечена у пациентов со спонтанной мутацией материнской копии, которая вызывает отсутствие преобразования в мозге копии гена UBE3A.
FISH-анализ позволяет достоверно диагностировать общеизвестные микроделеционные синдромы и является стандартным диагностическим методом при данной патологии. Исследование позволяет установить этиологию заболевания и сделать прогноз по дальнейшему его течению.
Для чего используется исследование?
- Для диагностики микроделеций.
Когда назначается исследование?
- Пренатальная диагностика при подозрении на наличие отклонений в развитии плода.
- Постнатальная диагностика генетической патологии у ребенка при наличии соответствующих клинических признаков.
- При планировании последующих беременностей, если в семье есть ребенок с микроделеционным синдромом.
Что означают результаты?
Положительный результат говорит о наличии в исследуемом образце микроделеции.
Отрицательный результат указывает на отсутствие искомой микроделеции, но не может достоверно опровергать заболевание, так как синдром может быть вызван другим генетическим сбоем (например, однородительской дисомией, транслокацией родительских хромосом). В процентном соотношении вероятность этого значительно меньше, но все же возможна.
Синдром Прадера-Вилли:
- встречается у 1:25000- 1:10000 новорождённых;
- с помощью обычного исследования хромосомного состава кариотипа выявить данную патологию невозможно.
Синдром Ангельмана:
- встречается примерно у 1:10000 новорождённых;
- с первых лет жизни наблюдается задержка умственного и неврологического развития.
Синдром Ди Джорджи:
- встречается у 1:3000-1:20000 новорождённых, в равной доле как у мальчиков, так и у девочек;
- характерна триада симптомов: гипоплазия тимуса и паращитовидной железы, врождённый порок сердца;
- 5-10% — аутосомно-доминантный тип наследования.
Важные замечания
FISH-тест часто используется совместно с другими методами молекулярной и цитогенетической диагностики.
Также рекомендуется
[40-006] Беременность — Пренатальный скрининг трисомий I триместра беременности (синдром Дауна)
[16-001] Исследование кариотипа
[40-007] Беременность — Пренатальный скрининг трисомий II триместра беременности
Кто назначает исследование?
Педиатр, врач-генетик, эндокринолог, невролог.
Литература
- Shaffer, L.G., Ledbetter, D.H., and Lupski, J.R. 2001, Molecular cytogenetics of contiguous gene syndromes: mechanisms and consequences of gene dosage imbalance. In: The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease, C. R. Scriver, A. L. Beaudet, W. S. Sly, and D. Valle (Eds.), McGraw-Hill, Medical Publishing Division, New York, St. Louis, San Francisco, Auckland, Bogota, Caracas, Lisbon, London, Madrid, Mexico City, Milan, Montreal, New Delhi, San Juan, Singapore, Sudney, Tokyo, Toronto, 1291.
- Microdeletions and Molecular Genetics, Annick VOGELS and Jean-Pierre FRYNS. Center for Human, University of Leuven, Herestraat 49, B-3000 Leuven, Belgium, 2004-02.
- Di George, A. 1965, A new concept of the cellular basis of immunity. J. Pediatr., 67, 907.
- Clinical spectrum and molecular diagnosis of Angelman and Prader-Willi syndrome patients with an imprinting mutation.Saitoh S, Buiting K, Cassidy SB, Conroy JM, Driscoll DJ, Gabriel JM, Gillessen-Kaesbach G, Glenn CC, Greenswag LR, Horsthemke B, Kondo I, Kuwajima K, Niikawa N, Rogan PK, Schwartz S, Seip J, Williams CA, Nicholls RD, Am J Med Genet. 1997;68(2):195.
Источник
Синдром Ди Джорджи (синдром Ди Георга) — генетически детерминированная дисфункция иммунной системы с многочисленными аномалиями и морфофункциональными нарушениями в организме, возникающими в результате хромосомных мутаций. Первичный иммунодефицит сопровождается отсутствием или частичным недоразвитием тимуса, врожденными дефектами в структуре сердца и крупных сосудов, мальформацией лица. Синдром является разновидностью идиопатического изолированного гипопаратиреоза. Это наиболее распространенная форма патологии. “Полный” синдром Ди Джорджи проявляется поражением скелета, почек, глаз и встречается довольно редко. Такие больные нуждаются в консультации врачей разных специальностей.
В результате нарушения эмбрионального развития третьего и четвертого фарингеальных мешков возникает грубая аномалия тимуса. Этот орган располагается в средостении ребенка и обеспечивает выработку Т-лимфоцитов, отвечающих за формирование клеточного иммунитета. В вилочковой железе созревают, дифференцируются и иммунологически «обучаются» T-клетки иммунной системы. В период полового созревания орган претерпевает обратное развитие и стремительно уменьшается в размерах. Железистая ткань постепенно замещается жировой. Такие изменения происходят в организме здоровых людей.
Гипофункция вилочковой железы приводит к патологическому развитию клеток иммунной системы — Т-лимфоцитов, которые в норме помогают организму противостоять патогенным биологическим агентам. Неполноценное функционирование иммунокомпетентных клеток заканчивается снижением защитных сил организма. У пациентов с данным синдромом часто возникают тяжелые бактериальные инфекции. Снижение активности паращитовидных желез приводит к нарушению обмена фосфора и кальция с характерными клиническими проявлениями.
Впервые синдром описал детский врач из Америки Ди Джорджи в 1965 году. Он определил, что в основе синдрома лежит врожденное отсутствие вилочковой и паращитовидных желез. В дальнейшем ученые-генетики изучили механизм развития и основные проявления синдрома. В связи с поражением твердого неба, сердца и лица современные специалисты переименовали патологию в велокардиофациальный синдром. Но это неоднозначное мнение. В основе классического синдрома Ди Джорджи лежит первичный иммунодефицит. Велокардиофасциальный синдром проявляется многочисленными пороками развития на фоне снижения иммунной защиты.
Результаты исследования работы сердца, желез внутренней секреции, органов иммунной системы позволяют поставить правильный диагноз. Синдром Ди Джорджи — неизлечимое заболевание. Для улучшения общего состояния больных специалисты назначают симптоматическую и иммунозаместительную терапию, противомикотическое или антибактериальное лечение. Врожденные пороки сердца и мальформации лица устраняются оперативным путем.
Заболевание встречается одинаково часто как среди новорожденных мальчиков, так и среди девочек.
Этиология и патогенез
Синдром Ди Джорджи — генетический недуг, основанный на выпадении участка 22 хромосомы. Именно здесь локализуются гены, кодирующие ряд важных факторов, участвующих в переносе наследственной информации с ДНК на РНК. Делеция происходит во время мейоза при сперматогенезе или овогенезе.
Вилочковая железа располагается в переднем средостении и отвечает за Т-клеточное звено иммунитета. Тимусный эпителий у больных не обеспечивает нормальное развитие Т-клеток, в результате чего страдает клеточный и гуморальный иммунитет. При гипоплазии органа возникает первичный иммунодефицит и образуются неполноценные Т-лимфоциты. Эти клетки крови вырабатываются лейкоцитарным ростком красного костного мозга и мигрируют в тимус. В норме они распознают чужеродные белки и устраняют их.
К факторам риска, провоцирующим развитие синдрома, относятся патологии беременной женщины:
- сахарный диабет,
- употребление спиртных напитков,
- вирусные инфекции в первом триместре,
- ЧМТ,
- прием запрещенных фармпрепаратов,
- воздействие химических веществ.
Патогенетические звенья синдрома:
- микроделеция специфических последовательностей ДНК в области 22 хромосомы,
- мутация генов,
- нарушение дифференцировки стволовых клеток,
- нарушение формирования 3 и 4 глоточных карманов или фарингеальных мешков,
- дисфункция околощитовидных желез,
- пороки сердца,
- лицевые мальформации.
Синдром Ди Джорджи – изолированный Т-клеточный дефицит без определения клеточного иммунитета. При этом специфические антитела вырабатываются на очень низком уровне. У больных вирусные инфекции протекают в тяжелой форме. Пороки развития лицевых структур сочетаются с широким спектром врожденных пороков сердца и поражением дуги аорты.
Симптоматика
Первые симптомы патологии появляются сразу после рождения ребенка. Восстановление Т-клеточного иммунитета наблюдается у детей, переживших 6-месячный возраст.
Клинические признаки синдрома:
- Невооруженным глазом можно обнаружить аномалии лица, к которым относятся: расщепление неба, “готическое» небо, микрогнатия верхнечелюстных костей, «рыбий» рот, маленький нос с широкой переносицей, деформированные и низко расположенные ушные раковины, микроцефалия, широко расставленные глаза, косоглазие, наличие эпиканта, специфический разрез глаз с опущением наружных уголков.
- Проявления врожденных пороков сердца также выступают на первый план. У больных появляются признаки сердечной недостаточности: акроцианоз, тахикардия, одышка после физической нагрузки. Подобные процессы в организме больного ребенка требуют оказания квалифицированной медицинской помощи. В противном случае может развиться сердечная недостаточность или наступить ранняя смерть.
- Гипоплазия паращитовидных желез приводит к гипокальциемии и появлению у детей судорог и тетании, которые возникают при снижении концентрации в крови паратгормона. Судорожный синдром гипокальциемического типа возникает в первые дни после рождения ребенка, не купируется противосудорожными препаратами и нередко приводит к смерти младенца.
- Первичный иммунодефицит – следствие гипоплазии вилочковой железы. Ослабление естественной резистентности организма приводит к затяжным и тяжелым инфекционным заболеваниям, плохо поддающимся стандартной противомикробной терапии. У больных детей обнаруживается явная тенденция к инфекциям верхних дыхательных путей, протекающим в виде ринофарингита, отита, бронхопневмонии; дигестивным и кожным инфекциям, протекающим в виде диареи и пиодермии соответственно.
- При поражении ЦНС частично атрофируется кора головного мозга, возникает гипоплазия мозжечка, что проявляется нарушением походки, парезами и параличами, изменением чувствительности. Возможно у больных развитие умственной отсталости и возникновение неврологических расстройств, которые проявляются у детей с первых дней жизни. У ребят постарше отмечается беспокойство и психоэмоциональная лабильность. Психиатрическая патология у подростков проявляется синдромом гиперактивности, шизофренией, маниакально-депрессивным психозом.
- Аномалии пищеварительной системы – укороченный пищевод, отсутствие ануса; дыхательной системы – укорочение и сужение гортани, глотки, трахеи.
- Патология глаз проявляется изменением передней камеры глаза, колобомой, аномалией сосудистой оболочки и сетчатки.
- Со стороны мочевыделительной системы возникают следующие изменения: гидронефроз, атрофия почек, рефлюкс мочи в почечные чашечки и лоханки.
- Поражение костной системы включает аномалии скелета и зубов. Больные рождаются с полидактилией и отсутствием ногтей. У них поздно прорезываются зубы, возникают спонтанные переломы костей, нарушается правильное развитие зубной эмали, развивается кариес.
- Среди прочих проявлений синдрома выделяют: ларингомаляцию, трахеомаляцию, гастроэзофагальный рефлюкс, глухоту, нарушение глотания, паховые грыжи.
Разнообразные клинические проявления патологии могут возникать у больных одновременно, сочетаться друг с другом или даже отсутствовать. Нередко синдром проявляется лишь недостаточностью иммунных механизмов.
Оппортунистические инфекции редко угрожают жизни детей с синдромом Ди Джорджи. Обычно у них возникают рецидивирующие отиты и синуситы, обусловленные не только снижением иммунной защиты, но и аномальным строением лицевого скелета.
У пациентов с синдромом Ди Джорджи в крови появляются Т-клетки, обладающие аутоагрессией, что проявляется развитием аутоиммунных заболеваний – цитопении, аутоиммунного тиреоидита, ювенильного ревматоидного артрита, аутоиммунной гемолитической анемии. У них повышен риск образования онкопатологий.
Диагностика
Диагноз синдрома Ди Джорджи ставят после выслушивания жалоб больного, сбора анамнеза жизни и болезни, проведения ряда диагностических процедур.
- В анамнезе больных — частые и тяжелые инфекционные заболевания, разрушение зубов, переломы костей, дисфункция сердца, нарушение психомоторного развития, косоглазие.
- Во время визуального осмотра врач определяет характерные изменения лицевого скелета и черепно-лицевые дисморфии, при аускультации слышит специфические шумы в сердце.
- Иммунограмма – снижение Т- лимфоцитов и иммуноглобулинов, диссоциация между снижением Т-клеток и повышением В-лимфоцитов.
- В крови — лимфопения, гипокальциемия, гиперфосфатемия, гипогаммаглобулинемия.
- УЗИ, МРТ и рентген органов средостения подтверждает отсутствие тимуса.
- Эхокардиография — аномалии сердечно-сосудистой системы.
- Генетическое исследование – метод гибридизации ДНК или мультиплексной ПЦР.
- Амниоцентез – инвазивная процедура, позволяющая выявить микроделеционный синдром до рождения ребенка. Этот метод пренатальной диагностики считается очень травматичным и может закончиться преждевременными родами. ДНК-тест имеет точность 99%. Из крови беременной женщины выделяют ДНК плода и изучают на наличие хромосомных аномалий. Пренатальная диагностика позволяет выявить генетические отклонения у плода и решить вопрос относительно исхода беременности.
На основании полученных данных диагноз патологии можно поставить младенцу уже в родильном доме. Комплексная диагностика позволяет определить тяжесть заболевания, прогнозировать дальнейшую жизнь пациента и назначить грамотное лечение.
Терапевтические мероприятия
Синдром Ди Джорджи — хромосомная аномалия, вылечить которую полностью невозможно. С помощью паллиативных и симптоматических методик специалисты стараются улучшить качество жизни больных и не допустить развития тяжелых осложнений.
Медикаментозная терапия:
- Антибиотики широкого спектра действия — макролиды «Азитромицин», фторхинолоны «Ципрофлоксацин», цефалоспорины «Цефотаксим», защищенные пенициллины «Амоксиклав».
- Противовирусные препараты — «Цитовир», «Ремантадин», «Ацикловир».
- Антимикотические средства — «Кетоконазол», «Флюконазол», «Нистатин».
- Иммунозаместительная терапия — внутривенное введение донорских иммуноглобулинов.
- Препараты кальция – «Кальций Д3 никомед», «Кальцемин».
Хирургическое лечение заключается в устранении врожденных пороков сердца и трансплантации больным детям вилочковой железы. Пересадка тимуса эффективна только после кардиохирургического вмешательства.
Виды операций по пересадке фетального тимуса:
- орган фиксируют в мышце передней брюшной стенки,
- взвесь эндокринных клеток вводят внутривенно или внутрибрюшинно,
- небольшой фрагмент органа вводят внутрибрюшинно.
Трансплантация плодной ткани тимуса и паращитовидных желез — единственно эффективный метод лечения патологии. Для коррекции пороков развития лица и неба проводят пластические операции.
Правильная педагогическая и психологическая помощь больным детям позволяет нивелировать задержку интеллектуального развития.
Профилактика
Рекомендации специалистов, позволяющие предупредить развития тяжелых осложнений неизлечимого синдрома:
- избегать стрессов, не конфликтовать, иметь оптимистический настрой;
- не переохлаждаться, одеваться по сезону;
- не контактировать с инфекционными больными;
- беременным женщинам не употреблять алкоголь и не курить;
- своевременная вакцинация от вирусных инфекций позволяет сохранить жизнь и здоровье беременным женщинам и плоду.
Прогноз при синдроме Ди Джорджи неоднозначный. Он определяется выраженностью и степенью коррекции дисфункций сердца и эндокринных желез. В большинстве случаев он является крайне неблагоприятным. При отсутствии адекватного лечения дети погибают на первом году жизни от патологии сердца и тяжелых инфекций. Регулярное применение лекарств и особый образ жизни больных увеличивают продолжительность жизни. Но несмотря ни на что, больные дети редко доживают до 10-летнего возраста.
Синдром Ди Джорджи – это генетически детерминированный иммунодефицит, сопровождающийся аномальным строением лица и врожденными пороками сердца. Описанная патология диагностируется сразу после родов, имеет неблагоприятное течение и часто заканчивается смертью младенца. Специалисты рекомендуют будущим родителям взвесить свои моральные и материальные ресурсы прежде, чем родить больного ребенка.
Видео: лекция по синдрому Ди Джорджи
Видео: ребенок с синдромом Ди Джорджи
Источник