Синдром делеции длинного плеча 21 хромосомы

Влияние хромосомных мутаций (кариотипа) на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)

Хромосомные аберрации, числовые и структурные, при использовании метода FISH обнаруживаются у 80 % больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). В 15—40 % случаев на протяжении болезни наблюдается эволюция кариотипа с появлением хромосомных аберраций или присоединением новых к уже существующим. Если основными хромосомными изменениями при неходжкинских лимфомах являются транслокации, то при хроничеких лимфолейкозах транслокации практически не встречаются, а самыми частыми нарушениями являются делеции.

Наиболее часто (более чем у 55 % больных) обнаруживается делеция длинного плеча хромосомы 13 — 13q14, почти у 20 % больных — делеция длинного плеча хромосомы 11 — 11q22—23, у 7—8 % больных выявляется делеция короткого плеча хромосомы 17-17р13 и у 5—6% больных — делеция длинного плеча хромосомы 6 — 6q21.

Много реже, чем потери генетического материала (делеции), обнаруживаются его приобретения. Наиболее частыми являются трисомия хромосомы 12 или увеличение ее длинного плеча (у 15—20 % больных).

Как редкие находки описаны делеции 5q, 6p, 9q, 10q, 14q и трисомии хромосом 8 и 3 (всего у 3—5 % больных). У отдельных больных, чаще моложе 50 лет, выявляют сложные хромосомные аберрации, вовлекающие три хромосомы и более.

Описаны отдельные случаи одинаковых хромосомных аберраций у кровных родственников, больных хроническими лимфолейкозами: делеции 11q23 у отца и сына, 17р — у двух однояйцевых близнецов.

Сопоставление найденных хромосомных аберраций с течением болезни установило отчетливую корреляцию между ними. Анализ кариотипа, клинических проявлений и длительности заболевания у 325 больных показал, что при изолированной делеции 13q наблюдается стабильное состояние или очень медленное прогрессирование с хорошим ответом на терапию (медиана выживаемости 133 мес — такая же, как у больных без хромосомных нарушений). Обнаружение трисомии хромосомы 12, 11q- и 17р- ассоциировано с неблагоприятным течением болезни.

Медиана выживаемости больных с трисомией 12 равнялась 114 мес, с делецией 11q — 79 мес, а с делецией 17р —всего 32 мес. Сопоставление выявленных хромосомных аберраций с мутационным статусом у 340 больных показало, что хромосомные аберрации встречаются практически с одинаковой частотой: в группе с мутациями IgVH-генов у 77 %, без мутаций — у 76 % больных. Однако хромосомные аберрации, ассоциированные с благоприятным прогнозом (13q-), достоверно чаще определяются у больных с мутациями IgVH-генов (р=0,003), в то время как 11q- и 17р- — с высокой степенью достоверности при отсутствии мутаций (р=0,002).

Эти данные подтверждены работами других исследовательских групп, показавших, что время до прогрессирования болезни достоверно короче у больных с 11q- и 17р-, особенно у больных с этими аберрациями и отсутствием мутаций IgVH-генов, чем у больных с 13q- и трисомией хромосомы 12. В группе больных с аберрацией 6q- было самое короткое время до прогрессирования болезни.

Участок длинного плеча хромосомы 11, который утрачивается при хроническом лимфолейкозе у всех больных с делециями 11q.

Слева — схема хромосомы 11; правее — увеличенный участок длинного плеча хромосомы 11, делеции которого находят у больных хроническим лимфолейкозом с помощью хромосомного анализа; в рамке — молекулярные зонды, позволившие идентифицировать генетические последовательности, которые утрачиваются у всех больных с делециями (commonly deleted regions).

Итальянская кооперативная группа проанализировала методом FISH кариотип 217 больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Делеция 6q21 обнаружена у 13 больных. Исследование мутационного статуса показало примерно равную частоту случаев с мутациями и без мутаций IgVH-генов, но клинически группа с делецией 6q21 была достаточно однородной: у всех больных отмечался высокий лейкоцитоз, у большинства — увеличение селезенки, у многих — атипичная морфология лимфоцитов несмотря на типичный для хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) иммунофенотип.

Всем больным лечение потребовалось сразу или вскоре после установления диагноза. Продолжительность жизни в этой группе была достоверно короче, чем у больных без данной хромосомной аберрации.

Недавно при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) обнаружена не описанная ранее t(1;6)(p35.3;p25.2). Как подчеркивалось ранее, транслокации не характерны для ХЛЛ. Однако указанная аберрация была обнаружена у 8 больных с типичными для ХЛЛ гематологическими и иммунологическими характеристиками. У 3 больных эта транслокация была единственной хромосомной аберрацией, у остальных сочеталась с характерными для ХЛЛ цитогенетическими изменениями: трисомией хромосомы 12, делециями 11q или 17р.

Исследование мутационного статуса показало, что во всех случаях с t(1;6) не было мутаций IgVH-генов.

Как известно, делеции часто вовлекают гены, которые являются супрессорами опухолевого роста. Если имеется делеция одного аллеля и мутация, даже точечная, другого, происходит функциональная инактивация соответствующего гена. В области 13ql4 — месте наиболее частой делеции при хроническом лимфолейкозе локализуется ген ретинобластомы RB1, который кодирует фосфопротеин, участвующий в регуляции транскрипции и контроле клеточного цикла. Моноаллельная делеция гена RB1 часто обнаруживается при хроническом лимфолейкозе, но инактивация гена в результате поражения второго аллеля является редкостью.

Исследование нескольких других генов, идентифицированных в районе 13q, также не обнаружили при хроническом лимфолейкозе биаллельного выключения.

Второй по частоте делецией при хроническом лимфолейкозе является 11q. Наиболее часто делегированным оказывается район 11q22.3—23.1. В этом районе локализованы два гена: АТМ (ataxia telangiectasia mutated) и RDX(radixin), гомолог гена нейрофиброматоза типа 2. Ген ATM кодирует образование белка, имеющего функцию протеинкиназы, участвующей в репарации ДНК и контроле клеточного цикла. Как известно, при атаксии-телеангиэктазии — заболевании, при котором имеется биаллельное изменение гена ATM, наблюдается повышенная частота лимфопролиферативных заболеваний. В больших сериях исследований при хроническом лимфолейкозе не найдено биаллельных изменений указанных генов.

Тем не менее, многие наблюдения подтверждают, что аберрации 11q ассоциированы с выраженной лимфаденопатией, часто с увеличением лимфатических узлов в брюшной полости, а иногда и медиастинальных, ранним прогрессированием болезни с быстро наступающей потребностью в терапии и короткой продолжительностью жизни. Обнаруженный низкий уровень экспрессии ряда молекул адгезии, возможно, объясняет более быстрое распространение опухоли при делеции 11q. Н. Dohner и соавт. показали, что наиболее плохой прогноз у больных моложе 55 лет с делецией длинного плеча хромосомы 11: в этой группе медиана выживаемости составила 64 мес, в то время как у больных моложе 55 лет без делеции 11q — 209 мес.

В более старшей возрастной группе продолжительность жизни достоверно не различалась — 94 мес и 111 мес для больных с делецией и без делеции 11q соответственно. При высокодозной терапии и последующей аутотрансплантации в случаях с делецией 11q23 достоверно чаще наблюдалось персистирование патологических клеток: при повторных исследованиях в течение 12 мес они постоянно определялись у 38 % больных с делецией 1 lq23 и только у 6 % (р = 0,014) больных без хромосомных аберраций или с другими аберрациями. Изучение экспрессии генов с помощью ДНК-микрочипов обнаружило 78 генов, по экспрессии которых случаи с делецией 1 lq23 достоверно отличались от остальных.

До сих пор не удалось точно установить, какой сегмент удваивается при увеличении длинного плеча хромосомы 12; в разных исследованиях получены данные о вовлечении районов 12q13, 12q14, 12q15. Некоторые авторы отмечали нередкую атипичную морфологию лимфоцитов у больных с трисомией хромосомы 12

Разные авторы приводят противоречивые данные о прогностической роли трисомии хромосомы 12, но продолжительность жизни во всех исследованиях оказывается хуже, чем у больных с нормальным кариотипом. При трисомии хромосомы 12 нередко обнаруживается экспрессия Ki 67 — иммунологического маркера повышенной пролиферативной активности. Экспрессия этого маркера при хроническом лимфолейкозе нередко коррелирует с продвинутой стадией болезни.

При использовании метода FISH установлено, что трисомия хромосомы 12 нередко сочетается с другими хромосомными аберрациями: делециями длинного плеча хромосом 13 и 14, трисомией хромосом 18 и 19. В отдельных случаях с течением времени трисомия хромосомы 12 появляется как вторая аберрация у больных с другими хромосомными нарушениями. Исследование мутационного статуса обнаружило признаки мутаций IgVH-генов у всех больных с трисомией 12 и отсутствие мутаций почти у всех больных с изменениями хромосомы 14. Анализ продолжительности жизни в зависимости от мутационного статуса и наличия различных изменений кариотипа установил, что продолжительность жизни при изолированной трисомии хромосомы 12 (108 мес) достоверно не отличается от продолжительности жизни больных с комплексными хромосомными аберрациями (89 мес; р = 0,612).

В данном исследовании у всех больных с трисомией 12 были признаки мутаций генов IgVH, однако продолжительность жизни в этой группе достоверно не отличалась от продолжительности жизни больных без мутаций (95мес). В другом исследовании из этой же лаборатории на большой группе больных была показана отчетливая корреляция между наличием трисомии хромосомы 12 и отсутствием мутаций IgVH-генов при агрессивном течении хронического лимфолейкоза и наличием мутаций и структурными аномалиями района 13q14 при индолентном течении болезни.

— Вернуться в раздел «гематология»

Оглавление темы «Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)»:

1. Зрелоклеточные Т-лимфомы: периферическая Т-клеточная лимфома неспецифицированная
2. Первичные лимфомы центральной нервной системы — клиника, диагностика, лечение
3. Первичные кожные лимфомы — классификация
4. Грибовидный микоз (ГМ) — классификация, диагностика, лечение, прогноз
5. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — эпидемиология, история изучения
6. Диагностика хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) — иммунофенотип клеток
7. Патогенез хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) — экспрессия антигенов
8. Влияние мутации IgVH и BCL-6 на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
9. Влияние экспрессии Zap-70 и CD38 на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
10. Влияние хромосомных мутаций (кариотипа) на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)

Под хромосомными синдромами подразумевается группа врожденных пороков развития, обусловленных аномалиями числа или структуры хромосом, т. е. избытком или нехваткой тех или иных генов. Хромосомные аномалии могут возникать в гаметах родителей вследствие нерасхождения хромосом в процессе деления, их поломки или перестройки под действием биологически активных физических, химических, а также биологических факторов. В результате зигота уже содержит аномалию, которая наследуется всеми клетками развивающегося из зиготы организма. Если аномалия возникает в процессе дробления зиготы, то в развивающемся организме оказывается два клеточных клона, отличных по кариотипу — хромосомный мозаицизм. Мозаицизм иногда бывает очень сложным вследствие повторных хромосомных нарушений.

Фенотипические проявления аномалий хромосом, по-видимому, в большей степени обусловлены больше несбалансированностью кариотипа, чем изменением дозы тех или иных конкретных генов. Поэтому в первую очередь следует иметь в виду семиотику хромосомных синдромов в целом, которая складывается из полного спектра врожденных пороков развития и дизэмбриогенетических стигм. Патогномоничпое их сочетание при определенных хромосомных аномалиях дает картину определенного синдрома. Однако клинический диагноз требует верификации исследованием кариотипа.

Хромосомные синдромы подразделяются на синдромы, обусловленные аномалиями аутосом (любой из 22 пар неполовых хромосом) или половых Х- или Y-хромосом.

Синдромы, обусловленные аномалиями аутосом

Синдромы этой группы характеризуются множественными врожденными пороками развития, глубокой задержкой психического и физического развития, сниженной жизнеспособностью. Их классифицируют в соответствии с порядковым номером хромосом, гены которых присутствуют в избытке или в недостатке.

Синдром трисомии 21-й хромосомы (синдром Дауна)

Симптомокомплекс, обусловленный избытком генов, локализованных в 21-й хромосоме, описан в 1866 г. L. Down. Этиологическую значимость хромосомной аномалии при этом синдроме подтвердили J. Lejeune и др. в 1959 г. В 98% случаев синдром обусловлен регулярной трисомией 21-й хромосомы, в 2% —избыточный хромосомный материал транслоцирован на одну из аутосом (чаще из группы D и G). Может быть также мозаицизм.

Частота болезни Дауна среди новорожденных, по данным различных исследователей, колеблется в пределах 1 : 290 — 1 : 1935. По мнению J. Oster, среди новорожденных она составляет 1 : 765, а в популяции — 1 : 4000. Частота транслокационных случаев болезни Дауна в популяции достигает 1 : 37 000— 48 000. С увеличением возраста матери возрастает частота случаев рождения детей с болезнью Дауна. Среди женщин старше 45 лет она составляет 1 : 20 — 1 : 45 новорожденных, в то время как среди матерей моложе 20 лет — 1 : 700 новорожденных. Транслокационный синдром чаще встречается у детей, рожденных от молодых матерей.

Патологоанатомические изменения характеризуются недоразвитием мозга и внутренних органов: аномальное строение головного (микрогирия, пахигирия) и спинного мозга, атрофия мозжечка, задержка процессов миелинизации, нарушения дифференциации различных отделов центральной нервной системы, гетеротопии, врожденные пороки сердца (дефект межжелудочковой или межпредсердной перегородки) и крупных сосудов, пороки развития кишечника, почек, диафрагмальные и пахово-мошоночные грыжи.

Заболевание проявляется с рождения, и диагноз в большинстве случаев ставится уже в родильном доме. Внешний вид новорожденного характерен: череп округлой формы, затылок плоский, косой разрез глаз, эпикант, широкая переносица, пятна Брушфильда на радужной оболочке, яркий румянец на щеках, маленькие прижатые к черепу уши; нос маленький, приплюснутый; недоразвитие верхней челюсти, готическое нёбо, рот полуоткрыт, углы его опущены, язык толстый и покрыт поперечными бороздами, гипертрофия сосочков языка (рис. 55). Пальцы кистей и стоп укорочены, V палец часто искривлен, синдактилия, сандалевидная щель между I и II пальцами на ногах. В 50% случаев выявляются гипоплазия половых органов, эндокринные нарушения.

Неврологический статус: выражена общая мышечная гипотония, в результате чего увеличен объем пассивных движений. Новорожденные вялы, адинамичны, крик слабый, болезненпый, нередко нарушены сосание и глотание; безусловные рефлексы угнетены. Аномалия развития голосовых связок является причиной стридорозного дыхания. При наличии порока сердца могут иметь место повторные приступы асфиксии.

Благодаря характерным внешним признакам диагноз болезни Дауна поставить не трудно, за исключением случаев, когда основные симптомы нечетко выражены.

Характерны дерматоглифические изменения: поперечная ладонная борозда, повышена частота петель на IV и V пальцах, ульнарных петель на I —III пальцах, дуг — на IV пальцах, завитков — на V пальцах, частота этих узоров на других пальцах снижена; высокий трирадиус, частота истинных узоров в III межпальцевом промежутке на левой руке повышена, на правой — снижена.

Даже при отсутствии сомнения в диагнозе следует проводить исследования кариотипа с целью выявления транслокационных вариантов, обнаружение которых является показанием для исследования кариотипа родителей. Если один из родителей является носителем сбалансированной транслокации, то последующее деторождение без аптенатального контроля кариотипа плода не показано.

При стертых формах болезни Дауна иногда выявляется мозаицизм, когда одна часть соматических клеток содержит 46 хромосом, а другая — 47. Для обнаружения мозаицизма иногда необходимо провести исследование кариотипа не только в лимфоцитах периферической крови, но и в фибробластах кожи.

Лечение в период новорожденности сводится к стимулирующей и общеукрепляющей терапии, профилактике интеркурентных заболеваний, рациональному вскармливанию, лечебной гимнастике. В настоящее время с определенным успехом применяют препараты глютаминовой кислоты, церебролизин, тиреоидин, префизон, аминолои, тиамин, пиридоксин, цианокобаламин, кальция пангамат, АТФ, ниамид. Наряду с медикаментозными препаратами большое значение при болезни Дауна придается медико-педагогическим мероприятиям и воспитанию двигательных навыков.

— Также рекомендуем «Синдром трисомии 18-й хромосомы. Синдром Эдвардса в неврологии»

Оглавление темы «Наследственные синдромы в неврологии»:

1. Установление типа наследования в неврологии. Виды наследования неврологических заболеваний

2. Половой хроматин в неврологии. Дерматоглифика

3. Хромосомные синдромы в неврологии. Синдром трисомии 21-й хромосомы — синдром Дауна

4. Синдром трисомии 18-й хромосомы. Синдром Эдвардса в неврологии

5. Синдром Патау в неврологии. Синдром трисомии D2

6. Синдром Лежена. Синдром крик кошки в неврологии

7. Синдром Вольфа — Хиршорна. Синдром делеции длинного плеча хромосомы D

8. Синдром делеции 18-й хромосомы. Синдром кошачьих глаз — синдром Шмида—Фраккаро

9. Синдром делеции хромосом группы G. Синдромы дупликации-делеции с частичной трисомией 9-й хромосомы

10. Синдром Х0-синдром Шерешевского—Тернера. Синдром XXY — синдром Клайнфельтера в неврологии