Синдром дефицита транспортера глюкозы 1 типа
Болезнь Де Виво характеризуется ранней эпилептической энцефалопатией, задержкой психомоторного развития, спастичностью, формированием микроцефалии, атаксией, дизартрией, альтернирующей гемиплегией, снижением уровня глюкозы и лактата в ликворе.
Эпилепсия при данном синдроме является фармакорезистентной и единственной терапией данного синдрома является кетогенная диета (до полной разработки генетической таргетной терапии).
Впервые синдром был описан в 1991 г профессором Де Виво (США)
На сегодняшний день различают две клинические формы:
— Классическая форма (примерно 80-90% больных): судороги начинаются в возрасте от 1 мес до 2 лет в 90%, после 2-х лет- у 10%
Отмечаются задержка психомоторного развития, дизартрия, атаксия, микроцефалия, дистония и хореатотоз, альтернирующая гемиплегия
— Неэпилептическая форма ( примерно 10% больных): мягкий фенотип без судорожного синдрома, но с выраженными дискинезиями, хореоатетозом, выраженной атаксией, альтернирующей гемиплегией,
— с пароксизмальной кинезиогенной дистонией
Атипичные формы (5%)
— Пациенты с абсансной эпилепсией с ранним началом (до 4 лет)
— Классическая генерализованная идиопатическая эпилепсия
— Детская абсансная эпилепсия
При синдроме дефицита GLUT1 в гене SLC2A1 обнаруживают мутации, которые обусловливают уменьшение транспорта глюкозы через клеточную мембрану. По данным исследований с использованием позитронно-эмиссионной томографии, регистрируется сниженный метаболизм глюкозы в базальных ганглиях. Глюкоза служит основным источником энергии для мозга, в том числе для процессов высвобождения нейротрансмиттеров, работы синапсов. Диффузия глюкозы через гематоэнцефалический барьер зависит от ряда переносчиков. Белок GLUT1 является ключевым, ответственным за доставку глюкозы через гематоэнцефалический барьер. Кодирующий GLUT1 ген SLC2A1 состоит из 10 экзонов и 9 интронов, локализующихся на коротком плече хромосомы 1 (1p34.2).
В настоящее время описано более 150 вариантов патогенных мутаций – точковые мутации, в том числе миссенс-мутации, нонсенс мутации, делеции/инсерции, варианты сайта сплайсинга, ведущие к сдвигу рамки считывания и инициации трансляции, а также крупномасштабные делеции и вариации числа копий.
В большинстве случаев заболевание возникает вследствие гетерозиготной мутации в гене SLC2A1, появляющейся преимущественно впервые (de novo). Реже происходит наследование от родителей по аутосомно-доминантному типу. Родитель, у которого обнаружена мутация SLC2A1, может иметь легкую форму заболевания. Причиной мягкого фенотипа может быть сниженная активность белкового продукта, а при тяжелых проявлениях — полная потеря функции. Реже возможно аутосомно-рецессивное наследование заболевания.
Мутации в гене SLC2A1 преимущественно связаны с генерализованными припадками, в большинстве случаев проявляющимися абсансными или миоклоническими приступами. Тот факт, что мутации SLC2A1 чаще встречаются у больных эпилепсиями с началом в раннем детском возрасте, включая абсансную эпилепсию с ранним дебютом и миоклонически-астатическую эпилепсию, говорит о возможных механизмах возрастной зависимости. Примерно 1 % генетических генерализованных эпилепсий ассоциированы с мутацией SLC2A1. И более 10% миоклонических абсансных эпилепсий и абсансных эпилепсий с ранним началом связаны с данной мутацией. Данные клинические картины вероятно связаны с возрастными изменениями созревания мозга и транспорта глюкозы, как показано с помощью позитронной томографии, и возрастной экспрессией гена SLC2A1.
Следовательно молекулярно-генетический анализ SLC2A1 оправдан у всех детей с абсансными приступами, особенно в случае начала припадков до 4-летнего возраста. Что является важным для раннего начала эффективного лечения с использованием кетогенной диеты и проведения генетического консультирования семьи.
Приступы у детей с Глут 1 дефицитом начинаются в возрасте от 1 мес до 6 мес, началу судорог могут предшествовать эпизоды апноэ и цианоза, пароксизмальные движения глазных яблок, напоминающие опсоклонус – «пляшущие движения глазных яблок». Также могут возникать абсансы, миоклонии и атонические приступы. При созревании мозга могут появиться генерализованные судорожные приступы и пр.
Практически все пациенты имеют интеллектуальные нарушения разной степени тяжести, нарушения речи, дизартрию. Двигательные нарушения представлены атаксией, дистонией, хореей, данные нарушения могут быть как постоянными, так и пароксизмальными.
Электроэнцефалографическая картина при Глут 1 дефиците имеет также свои особенности. У детей раннего возраста часто регистрируется фокальное замедление или эпилептиформные разряды, а после 2-х лет – наиболее частая аномалия – генерализованные разряды пик-и поли-пик – медленная волна, частоты 2,5-4 Гц. Интересно наблюдение разницы между пре- и постпрандиальной ЭЭГ (до и после еды) – снижение индекса эпилептиформной активности после приема углеводов.
Пароксизмальный хореоатетоз, ранее известный как дистония со спастичностью, тип 9 (DYT9), а также дистония 18 типа рассматриваются как часть фенотипического спектра Глут1 дефицита.
Для диагностики синдрома необходимо проведение некоторых диагностических процедур: люмбальная пункция, которая позволит выявить низкий уровень глюкозы в спинно-мозговой жидкости (гипогликорахию), а также низкое соотношение глюкозы ликвора и крови <0,4 ( норма 0,6), кроме того в спинно-мозговой жидкости снижается и содержание лактата.
При проведении магнитно-резонансной томографии может быть нормальная картина, а могут выявляться неспецифические изменения в виде диффузной церебральной атрофии с нормальными размерами мозолистого тела, расширение желудочков мозга, с нормальным размером ствола и мозжечка
При проведении позитронно-эмиссионной томографии (FDG-PET) часто выяляется снижение утилизации глюкозы в кортексе, особенно в мезиальных височных отделах, таламусе, базальных ганглиях.
У большинства пациентов классическая кетогенная диета (обычно соотношение 3:1-4:1) является высокоэффективной и достаточной для купирования симптоматики, что позволяет отменить антиконвульсанты. Однако небольшой процент пациентов нуждается в дополнительной антиэпилептической терапии.
Кетогенная диета позволяет не только контролировать приступы, но оказывает положительный эффект на двигательные, координаторные нарушения и дистонию, однако влияние на задержку развития не является столь выраженным. Положительный эффект оказывает также альфа-липоевая кислота, которая используется как дополнительный супплемент.
Необходимо помнить, что некоторые субстанции могут оказывать отрицательное влияние на течение заболевания: этанол, метилксантины, кофеин, андрогены, трициклические антидепрессанты, некоторые антиконвульсанты (фенобарбитал, диазепам).
Раннее выявление детей с данным дефицитом важно для предотвращения назначения неэффективной терапии антиконвульсантами, которые могут быть не только небезопасны, но и потенциально вредны, а также для ранней инициации поступления для растущего мозга альтернативной энергии.
Все дети, у которых имеет место ранее начало фармакорезистентной эпилепсии в сочетании с двигательными нарушениями, дистониями, задержкой развития должны быть обследованы на GLUT1. Так как описаны пациенты с «мягкой» симптоматикой GLUT1, то пациенты с необъяснимыми неврологическими заболеваниями, не связанными с эпилепсией и/или задержкой развития, а также взрослые с кинезиогенной пароксизмальной дистонией также должны быть обследованы на GLUT1. Молекулярный анализ на SLC2A1 дефект следует проводить и пациентам с семейным анамнезом ИГЭ, так как аутосомно-доминантное наследование возможно при данном синдроме, это особенно показано пациентам с началом абсансов до 4 –х летнего возраста.
Кетогенная диета представляет собой сочетание высокого содержания жиров, среднего содержания белков и строгого ограничения углеводов, в результате которого организм входит в состояние кетоза. Наиболее частое соотношение жиров к нежирам ( белки+углеводы) в кетогенной диете – 4:1 или 3:1. Обычно используется соотношение 4:1, соотношение 3:1 применяется у детей до 1 года жизни или у детей старше 1 года для улучшения комплаентности. До начала диеты проводится оценка физического и нутриционального статуса пациента.
Суть действия кетогенной диеты заключается в том, что при переваривании пищи жиры превращаются в специфические продукты обмена — кетоновые тела, которые, попадая в головной мозг, обеспечивают противосудорожный эффект и обеспечивают мозг альтенативной энергией. Кетогенная диета подразумевает потребление от 3 до 4 граммов жира на каждый грамм белков и углеводов. И несмотря на то, что белки и углеводы должны потребляться в умеренных количествах, необходимо обеспечивать организм достаточным количеством белка. Для того чтобы найти оптимальное для конкретного случая соотношение питательных веществ, необходимо проконсультироваться с лечащим врачом и профессиональным диетологом. В ходе лечения изначально подобранный рацион может корректироваться врачом в соответствии с состоянием пациента. Питание при эпилепсии и Глут1 дефиците должно включать в себя различные виды жирных продуктов, таких как, например, сливочное масло, бекон, жирные сливки, растительные масла, майонез. В странах, где кетогенная диета нашла широкое применение, пищевая промышленность выпускает множество специальных продуктов, чтобы обеспечить разнообразное меню.
Протокол проведения КД состоит из нескольких этапов.
Обследование ребенка на догоспитальном этапе, включающее: оценку соматического, нутритивного и неврологического статуса (с анализом частоты припадков за последний месяц и фармакомониторингом антиконвульсантов); клинико-лабораторное обследование: клинические анализы крови и мочи; биохимическое исследование крови (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, холестерин, триглицериды, b-липопротеиды, электролиты, щелочная фосфатаза, глюкоза, АЛТ, АСТ, амилаза) и биохимическое исследование мочи (белок, глюкоза, фосфор, кальций, оксалаты, мочевая кислота, аминоазот, креатинин, титруемые кислоты, натрий, калий, хлориды, антикристаллобразующая способность мочи); ТМС крови, инструментальные исследования: электроэнцефалография, видео-ЭЭГ-мониторирование с регистрацией характерных для пациента припадков, электрокардиография, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек.
При хорошей переносимости диеты и стабильности соматических и неврологических показателей ребенок выписывается в состоянии кетоза с инструкцией по соблюдению КД в домашних условиях.
Варианты кетодиеты:
Классическая кетогенная диета
Диета с низким гликемическим индексом
Диета со среднецепочечными триглицеридами (МСТ диета)
Модифицированная диета Аткинса
Такая диета, обеспечивая синтез кетоновых тел в качестве альтернативного источника энергии для мозга, позволяет обойти проблему транспорта глюкозы, имитируя условия, возникающие при голодании. Кетогенная диета может быть очень эффективной и в качестве дополнительной терапии у пациентов с различными формами тяжелой фармакорезистентной эпилепсии. Для коррекции когнитивных нарушений диета менее эффективна, однако во многих исследованиях продемонстрировано улучшение познавательных функций больных.
Тестирование после рождения ребенка позволяет определиться с необходимостью кетогенной диеты у детей с энцефалопатией, обусловленной дефицитом GLUT1. Кетогенная диета улучшает состояние больных или способствует регрессу симптомов
Наша клиника занимается введением и корректировкой кетогенной диеты и ее вариантов больше трех лет. У нас прошли введение и корректировку кетодиеты больше 120 человек, из них 12 пациентов с Глут 1 дефицитом. Мы рады, что наша помощь поможет этим пациентам длительно придерживаться данной диеты и иметь возможность предоставить ребенку широкий выбор блюд, который не даст ему почувствовать ограничения этой достаточно строгой и ограничительной диеты.
Так выглядят кетоблюда, которые готовят наши пациенты:
Нам хочется поделиться историями пациентов с Глут1 дефицитом.
Артем Б.,2006 г.р.
Диагноз поставлен в 2012 году, первому в России. В Морозовской больнице и институте генетики.
На кетодиете с октября 2012.
Приступы начались в 4,5 месяца и по нарастающей к 6 годам. На диете приступы прошли полностью.
Задержка в развитии на 5 лет. Нарушение походки и речи.
Саша У.,.2005 г. р. Диагноз Глут 1 установлен НПЦ Солнцево, ввод кетодиеты август 2018 г. ,
корректирока апрель 2019 МИИДЕАЛ» (Тольятти) .
Виктория Ш., 2013 г.р., диагноз Глут1 установлен в 2015 году, в НПЦ Солнцево, ввод кетодиеты в 2015 году. Корретировки проходит в клинике «МИДЕАЛ» (Тольятти). Приступы полностью купированы.
Марк А., 2012 г.р.. Диагноз Глут 1 установлен в 2016 году в госпитале Младенца Иисуса в Риме (Италия), там введена кетодиета. Корректировки проходит в клинике «МИДЕАЛ» (Тольятти). Приступы полностью купированы.
Алиса М., 2018г.р. (1г6мес) Развивалась с задержкой, голову держит с 5.5мес, перевернулась со спины на живот в 6.5месяцев, обратно в 8 мес. В 1год случился первый приступ в момент засыпания с потерей сознания длительностью около 30минут. Села в 1г1мес, поползла по пластунски в 1г2мес. В 1г2мес случился 2ой приступ ночью во сне с потерей сознания, продолжительностью 17минут. В 1г3мес встала у опоры. В 1г3мес случился 3ий приступ во время засыпания с потерей сознания около 40минут, сопровождал я апное. В 1г4мес пошла вдоль опоры. В 1г5мес поползла на четвереньках. В психо эмоциональном плане отстаёт ориентировочно на 8 месяцев. Аутичные черты. Диагноз поставили в 1г.2мес. Мутация гена. Носитель мутации папа (здоров). С 1г 4мес на кетогенной диете. Введение диеты в декабре 2019 в неврологиечской клинике «МИДЕАЛ» (Тольятти). Приступы больше не повторялись. Самостоятельно пока не ходит, проблема с равновессием.
Источник
Синдром дефицита транспортера глюкозы I типа (GLUT1) (синонимы — Glut1-DS, G1D или De Vivo Disease) относится к редким генетическим расстройствам с преимущественным поражением ЦНС. Заболевание впервые описано в 1991 г. К настоящему времени в мире зарегистрировано около 500 таких пациентов. Частота GLUT1 не зависит от пола, расы и национальности [1, 2].
Заболевание вызвано дефектом в гене SLC2A1, который кодирует белок — переносчик глюкозы, отвечающий за ее транспорт из крови в головной мозг через гематоэнцефалический барьер — GLUT1 (транспортер глюкозы 1 типа). Мутации в гене SLC2A1 могут нарушить или полностью блокировать функцию белка GLUT1, в результате головной мозг лишается основного энергетического субстрата — глюкозы, что приводит к прогрессирующему нарушению мозговых функций и появлению соответствующей симптоматики.
Уровень церебрального метаболизма глюкозы, низкий в период внутриутробного развития, линейно возрастает после рождения, достигая пика в возрасте 3 лет, остается высоким в течение первого десятилетия жизни, и постепенно уменьшается в течение второго десятилетия жизни. Таким образом, предполагается, что риск клинических проявлений GLUT1 в период внутриутробного развития является низким, но затем повышается на протяжении младенчества и раннего детства.
Среди генетических аспектов GLUT1 рассматриваются мутации в гене SLC2A1, чаще спонтанные, хотя в некоторых семьях описывается аутосомно-доминантное наследование. Редко GLUT1 наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Тяжесть состояния определяется особенностями мутации. Возможно проведение пренатальной диагностики у беременных высокой группы риска.
Ребенок с GLUT1 при рождении не имеет фенотипических особенностей. В дальнейшем заболевание развивается по двум вариантам: классическому — эпилептическому (у 90% пациентов) и неэпилептическому (у 10% больных). Для классического варианта характерна манифестация в первые месяцы жизни в виде полиморфных эпилептических приступов: генерализованных тонико-клонических, миоклонических, атипичных абсансов, атонических и миоклонико-атонических. Приступы могут возникать с различной частотой — от ежемесячных до ежедневных и характеризуются выраженной резистентностью к терапии антиконвульсантами. Возможны эпизоды апноэ, цианоза, пароксизмальные движения глаз, которые могут предшествовать судорогам. В последующем присоединяются двигательные нарушения (атаксия, дистония, спастические расстройства), формируется микроцефалия. На ЭЭГ нередко выявляются генерализованные или локальные эпилептиформные изменения. Важным патогномоничным признаком заболевания является регресс эпилептических приступов и нарушений ЭЭГ после приема пищи. При неэпилептическом течении заболевания доминируют двигательные расстройства: пароксизмальные дискинезии (хореоатетоз/дистония), атаксия, альтернирующие гемиплегии различной степени выраженности.
Частой жалобой у пациентов является головная боль. В ряде случаев присоединяется гемолитическая анемия. Типично усиление клинической симптоматики в периоды гипертермии и присоединения интеркуррентных заболеваний.
Для всех пациентов с GLUT1 характерна прогрессирующая задержка общего развития. Страдают интеллект, речевые функции (дизартрия), со временем углубляется умственная отсталость и изменения в двигательной сфере.
Различные варианты течения заболевания, степень выраженности того или иного симптома в каждом отдельном случае существенно затрудняют диагностику GLUT1.
Диагноз заболевания устанавливается на основании клинической картины и результатов лабораторных исследований, в первую очередь — оценки содержания глюкозы в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). При GLUT1 в ЦСЖ выявляется снижение концентрации глюкозы при нормальных или низких значениях лактата на фоне нормогликемии. Диагностическим критерием заболевания служит снижение глюкозы ниже 60 мг/дл. Окончательный диагноз устанавливается после генетического обследования (ДНК-диагностика).
В настоящее время единственным эффективным средством лечения детей с GLUT1 является кетогенная диета (КД). Высокожировая низкоуглеводная кетогенная диета сопровождается образованием кетоновых тел, которые способны проникать через гематоэнцефалический барьер с помощью транспортера MCT-1 и обеспечивать альтернативный энергетический метаболизм в ЦНС [3—7].
Метод КД был разработан раньше для лечения фармакорезистентной эпилепсии. Как свидетельствуют данные литературы и результаты собственных наблюдений [8—17], использование КД при эпилепсии позволяет достичь положительного эффекта в виде снижения частоты приступов на 50—75% более чем у половины пациентов и полное прекращение приступов — у 18%. В практике используются различные модификации КД в зависимости от возраста и индивидуальных особенностей ребенка.
КД характеризуется высоким содержанием жиров в рационе, которая приводит к метаболическому ацидозу, что может вызывать такие побочные эффекты, как дислипидемии, остеопения, билиарная дисфункция, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, диарея, гиперуратурия, кардиопатия и др. [10, 11, 13, 17]. Описан феномен аггравации приступов и изменения эмоционального фона (расторможенность, раздражительность) [12]. Поэтому пациенты, получающие КД, нуждаются в тщательном наблюдении для поддержания терапевтического уровня кетоза и своевременной профилактики и коррекции возможных осложнений.
При GLUT1 КД была впервые применена в 1991 г. Как свидетельствуют данные литературы [2, 18], КД при GLUT1 позволяет купировать судорожные состояния, положительно влиять на двигательные и когнитивные функции, показатели метаболизма, а при своевременном назначении улучшить долгосрочный неврологический исход.
Противоэпилептические препараты (ПЭП) при GLUT1, как правило, неэффективны или имеют лишь ограниченное применение, а некоторые противопоказаны. Речь идет о барбитуратах, часто используемых у детей первого года жизни, вальпроатах, ацетазоламиде, топирамате и зонисамиде [19]. Целесообразно избегать приема метилксантинов.
В данной работе представлено клиническое наблюдение, касающееся применения КД у ребенка с дефицитом транспортера глюкозы I типа — GLUT1.
Больной Глеб Ш., 2003 г. р. (9 лет 9 мес), проживающий в Санкт-Петербурге, поступил в Научно-практический центр медицинской помощи детям Москвы по поводу криптогенной генерализованной эпилепсии с миоклоническими приступами и задержкой психоречевого развития.
Из анамнеза известно, что мальчик родился от 1-й беременности, протекавшей у матери с угрозой прерывания в I триместре, токсикозом. Роды были на 42-й неделе гестации, самостоятельные, в головном предлежании. Масса тела при рождении 3500 г, рост 52 см. По шкале Апгар 8/8 баллов. Период новорожденности протекал без особенностей.
На первом году жизни ребенок развивался в соответствии с возрастом, к 1 году говорил несколько слов. Однако в дальнейшем психоречевое развитие замедлилось. С 1 года 6 мес стали отмечаться внезапные падения с частотой 1 раз в 2 мес, дискоординация, атаксия при ходьбе. С 2 лет появились вздрагивания при засыпании и пробуждении, затем присоединились пропульсивные эпилептические приступы в виде «кивков» головы во время бодрствования, частота которых нарастала между приемами пищи (утром ребенок выдерживал относительно «спокойный» 2-часовой промежуток, вечером — 4-часовой). Помимо нарастания частоты приступов во время «голода» появлялась также вялость и сонливость. После приема пищи состояние пациента улучшалось, эпилептические приступы исчезали. Но у ребенка прогрессировали нарушения психоречевого развития (фразовая речь появилась в 3,5 года), отмечались гиперактивность и дефицит внимания.
На ЭЭГ до 4 лет эпилептиформная активность не выявлялась. Эндокринологом патологии найдено не было. Получал курсами общий массаж, ЛФК, седативную терапию (препараты валерианы, сибазон) с положительным эффектом в виде снижения частоты пароксизмов до 1 раза в 10 мес, при этом отмечались жалобы на слабость в ногах.
В возрасте 8 лет на ЭЭГ была выявлена эпилептиформная активность в левых лобно-височных отделах, периодически со вторичной генерализацией и фотосенситивностью. В терапию был введен вальпроат натрия 750 мг/сут (30 мг/кг массы тела), не оказавший должного эффекта.
В возрасте 9 лет мальчик поступил в неврологическое отделение Детской городской больницы Святой Ольги Санкт-Петербурга с жалобами на эпизоды слабости, вялости, потери постурального тонуса, ежедневные эпилептические приступы в виде «кивков» головы в утренние часы, которые родители связывали с чувством голода.
При клинико-лабораторном и инструментальном исследовании было выявлено снижение концентрации глюкозы в ЦСЖ до 1,7 ммоль/л (норма 2,2—4,4 ммоль/л); уровень гликемии в крови — 4,8 ммоль/л (при норме 3,3—5,5 ммоль/л); соотношение глюкозы в ЦСЖ к глюкозе в крови 1,7/4,8=0,35 (при норме 0,54—0,56 ммоль/л). Уровень лактата в крови 2,6 ммоль/л (при норме 0,5—2,2 ммоль/л). Тест на толерантность к глюкозе: уровень глюкозы до еды 4,8 ммоль/л, через 2 ч после завтрака 5,1 ммоль/л, через 2 ч после обеда 6,7 ммоль/л. На ЭЭГ до приема пищи регистрировался нерегулярный α-ритм, генерализованные разряды эпилептиформной активности; после приема пищи — регулярный α-ритм частотой 8—9 Гц, регресс эпилептиформной активности, фотопароксизмальный ответ в виде короткого генерализованного разряда. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга патологии выявлено не было.
На основании результатов проведенных исследований был установлен диагноз: синдром дефицита транспортера глюкозы I типа (GLUT1). Генерализованная симптоматическая эпилепсия. При молекулярно-генетическом обследовании диагноз GLUT1 был подтвержден.
В марте 2013 г. ребенок поступил в отделение психоневрологии Научно-практического центра медицинской помощи детям для проведения лечения кетогенной диетой. При предварительном обследовании противопоказаний со стороны соматического и неврологического статусов для использования этого метода терапии выявлено не было. Проведение диетотерапии было согласовано с локальным этическим комитетом клиники и родственниками ребенка.
К началу терапии состояние ребенка по основному заболеванию оценивалось как средней тяжести. В это время он ежедневно принимал вальпроат натрия в дозе 750 мг/сут (30 мг/кг массы тела), но без эффекта. Эпилептические приступы возникали ежедневно и носили характер миоклонических, в виде билатеральных одиночных или сгруппированных миоклоний в аксиальной мускулатуре и проксимальной мускулатуре конечностей (приводящих к резкому наклону головы вперед). Нередко миоклонии имели каскадный характер, усиливались и учащались в состоянии голода. В неврологическом статусе отмечалась двигательная расторможенность, экспрессивная речь в виде единичных слов, бедный словарный запас, со стороны черепных нервов — постоянное сходящееся содружественное косоглазие; в двигательно-рефлекторной сфере — диффузная мышечная гипотония, моторная неловкость, шаткость в позе Ромберга, неуверенное выполнение координаторных проб при отсутствии парезов и параличей.
Соматический статус удовлетворительный: масса тела 32 кг, рост 135 см. Мальчик астенического телосложения, достаточного питания. Кожные покровы обычной окраски, чистые, эластичные. Видимые слизистые розовые, влажные. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца звучные, ритмичные, шумов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Стул — ежедневный, оформлен. Дизурических явлений нет. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости и почек патологических изменений выявлено не было.
На ЭКГ: умеренная синусовая брадикардия, горизонтальное положение электрической оси сердца, нарушения проводимости в правой ножке пучка Гиса. Результаты клинических и биохимических исследований крови и мочи были без патологии.
При видео-ЭЭГ-мониторинге продолжительностью 6 ч (до начала КД) было зарегистрировано множество миоклонических приступов в виде билатеральных одиночных или сгруппированных миоклоний в аксиальной и проксимальной мускулатуре, часто с присоединением дистальной мускулатуры рук, приводящих к резкому наклону головы по типу «кивка». Нередко миоклонии имеют каскадный характер. Миоклонические приступы на ЭЭГ сопровождаются генерализованными разрядами пик-, полипик-волновых комплексов, спайков. В интериктальной записи отмечаются общее замедление фоновой ритмики, фрагментарный альфа-ритм с правильным зональным градиентом, а также высокоамплитудная мультирегиональная, с тенденцией к вторичной билатеральной синхронизации и генерализованная эпилептиформная активность (рис. 1 и 2). Обращает на себя внимание полное исчезновение эпилептических приступов и эпилептиформной активности на ЭЭГ в течение нескольких часов после приема пищи.
Рис. 1. Фоновая ЭЭГ до введения КД. Регистрируются генерализованные и мультирегиональные эпилептиформные разряды.
Рис. 2. Видео-ЭЭГ-мониторинг до введения КД. Зарегистрирован миоклонический приступ. На ЭЭГ приступ сопровождается генерализованным разрядом острых волн, пик-, полипик-волновых комплексов.
Учитывая характер заболевания, пациенту был назначен классический вариант КД с отношением жиров к белкам и углеводам 4 к 1. Энергетическая ценность рациона составила 1430 ккал, количество белка — 19,8 г/сут, углеводов — 16 г/сут, жиров — 143 г/сут. Для сравнения в соответствии с нормами физиологических потребностей здоровый ребенок данного возраста нуждается в поступлении 2100 ккал в сутки за счет 63 г белка, 305 г углеводов и 70 г жиров [20].
Суточный рацион состоял из 4 равноценных изокалорийных приемов пищи, равномерно распределенных в течение дня. Вариант однодневного меню представлен ниже.
Энергетическая ценность — 1430 ккал, белок — 19,8 г/сут, углеводы — 16 г/сут, жиры — 143 г/сут.
Завтрак
Творог Агуша 50 г
Масло сливочное 27 г
Сливки 35% 24 г
Морковь 18 г
Обед
Щи из св. капусты, вегетарианские 150 г
Сметана «Валио» 15 г
Мясо отварное (говядина) 12 г
Масло растительное рафинированное 24 г
Огурцы свежие 35 г
Полдник
Кефир жирный 93 г
Сыр «Российский» 10 г
Масло растительное рафинированное 30 г
Ужин
Горбуша отварная 13 г
Капуста цветная 85 г
Масло сливочное 82,5% 20 г
Масло растительное рафинированное 18 г
Введение в диету осуществлялось путем постепенного увеличения количества калорий, начиная с ½ энергоценности рациона.
Клинической эффективности в виде прекращения приступов удалось достичь к 6-му дню диетотерапии на фоне кетонурии в диапазоне 8—10 ммоль/л. Была отмечена четкая корреляция между уровнем кетонов в моче и частотой эпилептических приступов. При достижении уровня кетонов в моче более 8 ммоль/л отмечался полный регресс приступов. В дальнейшем колебания кетонов в моче сохранялись в пределах 10—15 ммоль/л, которые сочетались со стойким терапевтическим эффектом. Прекращение приступов сопровождалось положительной динамикой со стороны ЭЭГ. По данным видео-ЭЭГ-мониторирования на 10-й день КД отмечалось полное исчезновение эпилептиформной активности, эпилептических приступов и их ЭЭГ- паттернов (рис. 3).
Рис. 3. Фоновая ЭЭГ на 10-й день применения КД. Эпилептиформная активность, эпилептические приступы не зарегистрированы.
После адаптации к высокожировой диете пациент был выписан домой с диагнозом: синдром дефицита транспортера глюкозы I типа (GLUT1). Генерализованная симптоматическая эпилепсия. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью. Задержка психоречевого развития. Состояние кетоза на фоне кетогенной диеты.
Наблюдение продолжилось в домашних условиях с регулярным мониторингом состояния ребенка, предусмотренным протоколом. С целью профилактики и коррекции побочных эффектов была рекомендована симптоматическая терапия: препараты ферментов поджелудочной железы, желчегонные средства, прокинетики и пробиотики, а также постоянный прием поливитаминно-минеральных комплексов.
После 3 мес от начала диетотерапии были достигнуты позитивные сдвиги в когнитивной сфере и речевом развитии: улучшилась социализация ребенка, возрос интерес к просмотру программ телевидения, появилась фразовая речь (отдельные фразы). При этом сохранялись двигательная расторможенность, неусидчивость, периодически агрессивность.
С момента назначения КД отмечались стойкая ремиссия в отношении эпилептических приступов и отсутствие эпилептиформной активности на ЭЭГ. Это послужило основанием для отмены противоэпилептической терапии.
В последующем нарастал прогресс в когнитивном и речевом развитии, появился интерес к играм, учебе, улучшилась экспрессивная речь — появились простые предложения, ребенок стал посещать вспомогательную школу.
К 12 мес наблюдения пациент продолжал получать КД с отношением жиров к белкам и углеводам 4 к 1. В этом периоде была констатирована стойкая ремиссия в отношении эпилептических приступов, несмотря на прекращение приема антиконвульсантов; переносимость диеты была удовлетворительной.
В настоящее время на фоне высокожирового кетогенного рациона отмечаются кратковременные эпизоды метеоризма, неустойчивого стула. Сохраняются проблемы в психо-речевом развитии: поведенческие нарушения в виде расторможенности и отсутствия чувства дистанции; речь фразовая, скудная; интеллект сниженный. При этом в физическом развитии отклонений от нормы не отмечено. Эпилептические приступы отсутствуют, на ЭЭГ — эпилептиформная активность не регистрируется (рис. 4).
Рис. 4. Фоновая ЭЭГ на 9-м месяце применения КД. Патологической активности и эпилептических приступов не зарегистрировано.
Ребенок продолжает занятия во вспомогательной школе. Значительно повысилось качество жизни семьи и пациента.
Удовлетворительная переносимость кетогенной диеты при высокой эффективности (практически 100%) в отношении эпилептических приступов и значительном улучшении двигательных и когнитивных функций является основанием для ее длительного применения у данного пациента, особенно с учетом того факта, что диетотерапия в настоящее время является единственно эффективным методом лечения GLUT1.
Приведенный клинический случай демонстрирует возможности КД в лечении пациентов с таким редким и тяжелым наследственным заболеванием, как синдром дефицита транспортера глюкозы I типа (GLUT1).
Источник