Синдром де тони дебре фанкони симптомы

Синдром Фанкони – врожденная патология обмена веществ, которая заключается в прекращении всасывания почечными канальцами (реабсорбции) глюкозы, солей фосфорной и угольной кислоты, аминокислот. В результате формируется патология, которую можно отнести к особенному виду диабета или рахиту.

Другое более подробное наименование болезни – синдром де Тони-Дебре-Фанкони или глюкозо-фосфат-аминовый диабет – связано с уточнением описания заболевания тремя авторами. Поскольку первым был все-таки педиатр из Швейцарии Фанкони, который обнаружил характерные признаки белка и глюкозы в моче у ребенка с карликовым ростом и рахитом, то более популярно в медицине упоминание одного имени.

Болезнь чаще сопутствует другим наследственным патологиям обмена веществ (непереносимости фруктозы, галактоземии, тирозинемии). Распространенность составляет 1 случай на 350 тыс. родившихся живыми младенцев.

Причины

Современные генетические исследования установили роль изменений в 15-хромосоме (кодируется, как 15q15.3). Наследование мутантного гена может происходить по трем типам:

• аутосомно-рецессивному (необязательному);
• аутосомно-доминантному (обязательному);
• сцепленному с X-хромосомой.

Встречают и впервые произошедшие мутации у детей, не имеющих аналогичных изменений у родственников.

Клиницисты выделяют в зависимости от причины:

• первичный синдром Фанкони – это заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, которое прогнозировать сложно из-за как рецессивного, так и доминантного пути наследования;
• вторичный – чаще сопровождает другие нарушения метаболизма.

Вторичное заболевание возникает:

• при наследственных изменениях почек;
• возможно развитие в результате трансплантации при недостаточной тканевой совместимости почки донора и пациента;
• отравлении ртутью, солями свинца, кадмия, урановыми соединениями;
• влиянии толуола, лизола и малеиновой кислоты на химических производствах;
• терапии лекарственными препаратами на основе платины, антибиотиками Гентамицином и Тетрациклинам (особое значение имеет применение просроченных медикаментов).

Как развивается заболевание

Основная патология развивается в митохондриях клеток. Эти внутриклеточные структуры являются «фабрикой производства энергии» для всех видов деятельности. Для получения необходимых килокалорий в митохондриях происходит процесс фосфорилирования с участием кислорода.

Биохимическая реакция требует набора ферментов для поэтапных преобразований. Но при синдроме Фанкони в клетках почечного эпителия канальцев они отсутствуют. Следовательно, митохондрии не могут поставить необходимое количество энергии. Страдает реабсорбция в кровь необходимых веществ.

Вид митохондрии при электронной микроскопии, недостаточная выработка энергии лишает орган и ткань возможности функционировать

С мочой выводятся:

• глюкоза;
• альбумины;
• фосфаты;
• аминокислоты;
• бикарбонаты.

В крови регистрируется дефицит этих веществ и изменяется общий метаболизм:

• недостаток аминокислот и бикарбонатов приводит к сдвигу кислотно-щелочного равновесия в сторону закисления (ацидоза), при этом усиливается распад костной ткани;
• дополнительно снижается всасывание калия и кальция в почечных канальцах, элементы удаляются с мочой.

У ребенка в скелете появляются признаки рахита. Ближе к взрослому возрасту происходит процесс размягчения костной ткани – остеомаляция.

Симптомы у детей

Симптомы болезни замечают у ребенка после 6-месячного возраста:

• дети мало двигаются;
• аппетит значительно снижен;
• мышцы развиваются плохо;
• постоянно просят пить;
• часто бывает рвота;
• повышается температура без связи с признаками инфекции;
• отстают в прибавке веса и физическом развитии;
• выделяют много мочи (полиурия);
• кожа сухая, обезвоженная.

Более ясная картина формируется на втором году жизни, а иногда в 5-6 лет. Здесь на первое место выступают:

• проявления деформации костной ткани, скелета;
• параличи, вызванные гипокалиемией.

Отставание в физическом и умственном развитии не вызывает сомнений. Ребенок растет пугливым и необщительным.

До года ребенок должен ежемесячно осматриваться педиатром

Костные изменения проявляются:

• в деформации ног;
• «утиной» походке;
• нарушении формы грудной клетки и позвоночника;
• измененного строения плечевых костей и предплечий;
• значительно сниженном мышечном тонусе.

Кости становятся ломкими. По этой причине у ребенка часто возникают переломы. Рост больного ниже сверстников.

По степени нарушения метаболизма и тяжести состояния пациента различают 2 клинических варианта синдрома Фанкони:

1. Первый – задержка физического и интеллектуального развития значительна, в течение заболевания преобладают тяжелые нарушения с выраженной гипокальциемией (до 1,6-1,8 ммоль/л), костными переломами и деформациями, снижается всасывание кальция не только в почечных канальцах, но и в кишечнике.
2. Второй – отставание в физическом развитии менее выражено, умственно ребенок практически нормален, деформации костей незначительны, течение оценивается как легкое, в крови достаточная концентрация кальция, кишечник хорошо усваивает кальций.

Итогом болезни становится:

• патологические изменения нервной системы;
• ухудшение зрения;
• дефекты в развитии мочеполовых органов;
• хронические заболевания кишечника;
• состояние иммунодефицита;
• почечная недостаточность.

Проявление синдрома у взрослых

Во взрослом возрасте человек получает вторичный синдром Фанкони. Он проявляется:

• частым обильным мочеиспусканием (полиурией);
• жалобами на слабость;
• болями в костях;
• снижением тонуса мышц;
• склонностью к повторным переломам;
• изменения в почках приводят к стойкой гипертонии.

Тяжелее всего болезнь протекает у женщин в постклимактерическом периоде, когда добавляются гормональные влияния на баланс электролитов. Хрупкость костей приводит к тяжелым переломам:

• позвоночника;
• головки бедренной кости.

Это означает полную инвалидность, невозможность срастания костной ткани. Почечная недостаточность формируется постепенно. Эпителий клубочков атрофируется и замещается рубцовой тканью.

Компрессионный перелом позвонков опасен сдавлением спинного мозга

Диагностика

Выявление болезни основывается на рентгенологических и биохимических лабораторных методах. На рентгеновских снимках обнаруживают:

• разные деформации костей конечностей;
• истончение и атрофию коркового слоя в трубчатых костях;
• рыхлость в зонах роста;
• нарушение строения и формы позвоночника;
• плохо срастающиеся переломы;
• остеопороз всей костной ткани разной степени выраженности;
• отставание в темпе роста по возрасту ребёнка.

Среди биохимических нарушений выявляются в составе крови:

• снижение концентрации кальция и фосфора;
• рост фермента щелочной фосфатазы;
• гипокалиемию;
• избыток гормона паращитовидной железы;
• нарушение кислотно-щелочного баланса в сторону ацидоза.

В составе мочи:

• нормальное или повышенное выделение кальция;
• повышение содержания солей фосфатов;
• содержание глюкозы намного превышает почечный порог (20–30 г/л и выше);
• натрийурия;
• значительный уровень аминокислот.

Дифференциальный диагноз

Для точного диагноза необходимо отличить выявленные признаки от рахитоподобных заболеваний и осложнений при наследственных и других болезнях. Их отличают по дополнительному более полному исследованию крови, мочи, функции почек, костного мозга.

К подобным состояниям относятся:

• ювенильный нефронофтиз;
• галактоземия;
• цистиноз;
• тирозинемия;
• гликогенозы;
• непереносимость фруктозы;
• миеломная болезнь;
• гепатобилиарная дистрофия;
• амилоидоз;
• гиперфункция паращитовидных желез;
• последствия почечной трансплантации;
• синдром Шегрена;
• нефротический синдром,
• токсическое поражение почек при отравлениях солями тяжёлых металлов;
• передозировка лекарственных веществ, в том числе витамина D.

Дифференциальную диагностику проводит квалифицированный специалист

Как проводится лечение

Рекомендуется лечебная диета с увеличением фосфорсодержащих продуктов, аминокислот, витамина D. Полезны молочные продукты, свежие фрукты и соки. Дозировка согласуется с лабораторным контролем.

Лечение заключается:

• в возмещении потерь электролитов (калия, фосфатов, кальция);
• добавлении щелочи для поддержания кислотно-щелочного равновесия (в виде раствора бикарбоната натрия, цитратных смесей).

Врачами применяются:

1. Аспаркам или Панангин ликвидируют потерю калия.
2. Препараты кальция назначаются курсами.
3. Показан общеукрепляющий массаж.
4. Назначают препараты для стимуляции иммунитета.
5. Курсы бальнеологической терапии ваннами из природных источников помогают укреплению костной ткани, мышц.
6. При наличии почечной недостаточности показан гемодиализ с подбором состава диализата.

Для предотвращения необратимой патологии заболевание необходимо начинать лечить при первых проявлениях. Поэтому следует внимательно следить за развитием ребенка, необычной симптоматикой у взрослого человека.

Синдром де Тони-Дебре-Фанкони

Ведущие специалисты в области нефрологии

Автор проекта — Профессор Круглов Сергей Владимирович — Доктор медицинских наук, Заслуженный врач РФ, врач-хирург высшей квалификационной категории, 

Подробнее Запись к врачу

Бова Сергей Иванович — Заслуженный врач Российской Федерации,заведующий урологическим отделением — рентгено-ударноволнового дистанционного дробления камней почек и эндоскопических методов лечения, ГУЗ «Областная больница №2», г. Ростов-на-Дону.

Подробнее Запись к врачу

Летифов Гаджи Муталибович — зав.кафедрой педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС РостГМУ, д.м.н., профессор, член Президиума Российского творческого общества детских нефрологов, член правления Ростовского областного общества нефрологов, член редакционного совета «Вестника педиатрического фармакологии нутрициолгии», врач высшей категории.

Подробнее Запись к врачу

Турбеева Елизавета Андреевна — редактор страницы.

Синдром де Тони-Дебре-Фанкони. Наиболее тяжелой формой тубулопатии проксимального типа является болезнь де Тони — Дебре — Фанкони. Клинические проявления значительно варьируют у разных больных. Тяжесть состояния определяется поражением не только тубулярного аппарата, но и клубочков почек. Тубулярные дисфункции зависят от снижения реабсорбции воды, фосфатов, натрия, калия, гидрокарбонатов, глюкозы, аминокислот и других органических кислот в канальцах.

Нарушение реабсорбции воды обычно сопровождается характерными для рассматриваемой болезни симптомами: полиурией, полидипсией, гипостенурией и рецидивами лихорадки без видимых причин, возможно, представляющей собой результат дегидратации. Заболевание обычно проявляется в течение первых лет жизни. Потеря фосфатов с мочой становится причиной возникновения гипофосфатемического рахита, резистентного к обычным дозам витамина D.

Усиленное выведение калия и гидрокарбонатов приводит к гипокалиемии и хроническому метаболическому ацидозу. У детей обычно отмечается резкая задержка роста. При отсутствии отложения цистина в тканях болезнь протекает благоприятно для жизни, в противном случае смерть наступает до 10—20-летнего возраста от нарастающей почечной недостаточности.

Генетика. Болезнь де Тони — Дебре — Фанкони наследуется по аутосомно-рецессивному типу, однако экспрессивность мутантного гена в гомозиготном состоянии значительно варьирует. Морфология. Характерны следующие признаки: проксимальные канальцы, истонченные в виде «лебединой шеи», атрофия, склероз клубочков, дегенеративные изменения в канальцах, фиброз интерстициальной ткани, гиперплазия и гипертрофия ЮГК.

При цистинозе всегда выявляются кристаллы цистина, главным образом в интерстициальных клетках, а также в гломерулярном и тубулярном эпителии. Для почек больных с поздним проявлением цистиноза характерно наличие поликариоцитоза висцеральных гломерулярных клеток. Микроскопические исследования почек и других тканей 23-недельного плода при цистинозе (световая и ЭМ) выявили многочисленные кристаллы цистина на фоне резко выраженного повышения уровня свободного цистина в биологических жидкостях и тканях.

Клиническая характеристика. Основные признаки болезни де Тони — Дебре — Фанкони:

• 1) отставание в физическом и умственном развитии;
• 2) рахитоподобные изменения скелета, боли в костях;
• 3) снижение сопротивляемости по отношению к инфекциям;
• 4) гипераминоацидурия, фосфатурия, глюкозурия. полиурия;
• 5) метаболический ацидоз. Заболевание проявляется в конце 1-го и на 2-м году жизни.

На первом плане — отставание в физическом и умственном развитии, изменения скелета, проявления гипотрофии и отставание в росте. Сопротивляемость по отношению к инфекции значительно понижена: дети подвержены частым заболеваниям пневмонией, отитами.

У детей первых двух лет жизни не всегда обращает на себя внимание полиурия, у более старших возникает чувство жажды и начинают отмечаться признаки обезвоживания. Потери калия с мочой ведут к развитию гипокалиемии с соответствующей клинической симптоматикой (мышечная гипотония, гипорефлексия, пониженное АД, изменения ЭКГ).

У всех больных обнаруживается метаболический ацидоз, обусловленный нарушением реабсорбции гидрокарбонатов. С ним связаны признаки интоксикации: вялость, раздражительность, бледность кожных покровов и др. При биохимическом исследовании мочи, как правило, выявляются генерализованные гипераминоацидурия, гиперфосфатурия, глюкозурия, повышенная экскреция гидрокарбонатов.

У большинства больных в моче имеется белок, относящийся к а2- или b-глобулинам. Гипо- и изостенурия выявляются у детей старше 2 лет. Нередко первым признаком заболевания является глюкозурия, тогда как гипераминоацидурия и фосфатурия присоединяются позднее.

При нормальном уровне сахара в крови реабсорбция глюкозы в почечных канальцах составляет 45 — 95%, при исследовании глюкозы у части больных удается установить тип А, у другой части — тип В глюкодиабета (см. раздел «Почечная глюкозурия»). У ряда больных в моче обнаруживаются кетоновые тела, главным образом ацетоуксусная кислота.

Причины фосфатурии до сих пор не установлены, хотя имеются основания считать, что она обусловлена снижением канальцевой реабсорбции фосфатов. Содержание кальция в крови и его экскреция с мочой в большинстве случаев не выходят за пределы нормы, однако при наличии ацидоза выведение кальция с мочой возрастает.

В начальных стадиях в плазме крови значительно повышена активность щелочной фосфатазы. Ацидоз является одной из существенных причин остеомаляции [Trivedi В., Tannen S., 1986]. Гипераминоацидурия выражена у всех больных и имеет генерализованный неселективный характер.

Содержание свободных аминокислот в плазме крови находится в пределах нормы, следовательно, усиленная экскреция аминокислот связана с нарушением всех систем мембранного транспорта в почках, при этом повышена экскреция более 10 аминокислот (аланина, глицина, аргинина, глутаминовой кислоты, пролина и др.).

Рентгенологически изменения костей характеризуются грубоволокнистой структурой, разрыхлением эпифизов и даже эпифизеолизом. Остеопороз выражен в мегафизах длинных трубчатых костей. В дистальных отделах бедра и в проксимальной части большеберцовых костей обнаруживаются ячеистая структура ткани и образования, подобные шпорам.

Однако остеопороз, искривления трубчатых костей, кифоз и другие проявления остеопатии определяются не сразу; этим изменениям предшествует период интоксикации, и только комплексное биохимическое обследование позволяет заподозрить развитие болезни де Тони —Дебре —Фанкони. Дифференциальный диагноз проводится с рахитом, остеопатиями на почве ХПН, ПТА.

Кроме того, большое значение имеет дифференцирование первичной болезни де Тони — Дебре — Фанкони от вторичного синдрома, который обычно наблюдается при цистинозе, поражении почек солями тяжелых металлов, а также (иногда) при галактоземии, гликогенной болезни, синдроме Лоу. Цистиноз является наиболее частой причиной синдрома де Тони —Дебре-Фанкони.

Наличие этого синдрома обнаруживается также при других наследственных и приобретенных заболеваниях. К ним относятся синдром Лоу, тирозинемия, галактоземия, гликогеноз, наследственная непереносимость фруктозы, болезнь Вильсона — Коновалова.

Он может развиться при почечной трансплантации, миеломной болезни, амилоидозе, синдроме, НС, гиперпаратиреоидизме, отравлении солями тяжелых металлов, лекарственными веществами, витамином D, лизолом и т. д. Лечение. Рациональная терапия несколько уменьшает влияние избыточных потерь с мочой различных субстанций.

Основным в лечении болезни де Тони — Дебре — Фанкони является, как и при других тубулопатиях, соблюдение диетического режима с ограничением введения ацидогенных (серосодержащих) аминокислот, увеличением введения богатых фосфатами и подщелачивающих продуктов. Более всего эффективна картофельная или картофельно-капустная диета.

Особенно важна при цистинозе картофельная диета. Однако необходимо помнить о высокой потребности этих детей в белке и не ограничивать общее количество вводимых с пищей белков, избегая излишка углеводов. Нельзя ограничивать введение жидкости.

Во всех случаях необходимо тщательно следить за КОС. При резко выраженном ацидозе (снижение уровня pH плазмы, сывороточных бикарбонатов) показано введение щелочных растворов — 4% раствора натрия гидрокарбоната внутривенно или в виде микстуры для питья, содержащей 2 г лимонной кислоты, 3 г натрия цитрата, 3,3 г калия цитрата на 100 мл воды (1 мл раствора содержит 1 ммоль натрия и 1 ммоль калия), которую следует принимать в количестве 45 — 60 мл в день.

В комплексную терапию должны быть также включены средства, направленные на устранение дефицита калия (морковный суп Моро, препараты калия, сухофрукты и т. д.). Кроме диеты и подщелачивающего питья, ежедневно назначают витамин D2 до 10000 — 15 000 МЕ в день под контролем за экскрецией почками кальция.

Некоторые авторы предлагают применять анаболические гормоны (метиландросгенолон, назначают по 0,1 — 0,3 мг/кг). Это улучшает состояние, уменьшает аминоацидурию, способствует прибавкам массы тела. Однако, если имеются нарушения обмена электролитов, в проведении указанных мероприятий необходима осторожность.

Рекомендуются также средства, повышающие активность тиолзависимых энзимов, введение димеркапрола (унитиол, БАЛ) или D-пеницилламина (Pi-диметилцистеин, купренил). Внутривенное введение растворов глюкозы противопоказано вследствие гипокалиемии и возможности развития сосудистого коллапса. В последние годы при цистинозе был отмечен благоприятный эффект от длительного применения дитиотрейтола (ДТТ) по 25 мг/кг массы каждые 8 ч.

Препарат не вызывает повреждений желудочно-кишечного тракта, а также изменений в содержании дисульфидсодержащих белков — гемоглобина и инсулина. В период его приема снижается нарастание уровня цистина в крови и лейкоцитах, а также прекращается прогрессирующее ухудшение почечных функций.

После отмены препарата последние быстро снижались. С успехом был применен и другой тиол — цистеамин, который в концентрации 0,1 мл у больного цистинозом удалял в течение 1 ч весь свободный цистин из культивируемых фибробластов. Не отмечено токсического влияния цистеамина и при пероральном введении терапевтических доз — 90 мгДкг • сут).

Синдром де Тони-Дебре-Фанкони…