Синдром дауна по бх маркерами

Синдром Дауна — давно известная хромосомная патология — трисомия по хромосоме 21, при которой чаще всего кариотип представлен 47 хромосомами вместо нормальных 46, поскольку хромосомы 21-й пары, вместо нормальных двух, представлены тремя копиями (трисомия). Возрастные первородящие женщины относятся к категории наиболее высокого риска по рождению у них ребенка с синдромом Дауна, поскольку у большинство из них имеют нарушения репродуктивных функций: бесплодие различного генеза, невынашивание, репродуктивные потери в анамнезе, экстрагенитальная и инфекционная патология и др. Это лишний раз подтверждает хорошо известный факт, что по мере увеличения возраста беременной женщины возрастает риск рождения ребенка с синдромом Дауна.

Из характерных внешних признаков синдрома Дауна отмечают плоское лицо с раскосыми глазами (как у монголоидной расы, поэтому раньше это заболевание называли монголизмом — mongolism), широкими губами, широким плоским языком с глубокой продольной бороздой на нем. Голова круглая, скошенный узкий лоб, ушные раковины уменьшены в вертикальном направлении, с приросшей мочкой, глаза с пятнистой радужной оболочкой (пятна Брушфельда — Brushfield’s spots). Волосы на голове мягкие, редкие, прямые с низкой линией роста на шее. Для людей с синдромом Дауна характерны изменения конечностей – укорочение и расширение кистей и стоп (акромикрия). Мизинец укорочен и искривлен, на нем только две сгибательные борозды. На ладонях только одна поперечная борозда (четырехпалая). Отмечаются неправильный рост зубов, высокое небо, изменения со стороны внутренних органов, особенно пищевого канала и сердца, умственная отсталость (олигофрения).

Многократно предпринимавшиеся попытки найти эффективные средства терапии оказались безуспешными. Это объясняется тем, что помимо поражения центральной нервной системы, ведущего к умственной недостаточности, в патологический процесс вовлекаются многие другие органы и системы (врожденные пороки сердца, поражение органов желудочно-кишечного тракта, нарушение кроветворной, эндокринной систем и пр.). Рождение ребенка с синдромом Дауна всегда трагедия для семьи, которой приходится решать очень трудные морально-этические и другие проблемы, вплоть до отказа от ребенка еще в родильном доме или же связанные с воспитанием его в домашних условиях. Являясь инвалидами с детства, эти дети нуждаются в постоянном медицинском и педагогическом надзоре, обучении элементарным правилам поведения и санитарной гигиене. Современная медицина позволяет успешно преодолевать возникновение у них соматических и инфекционных заболеваний. Врожденные пороки развития подвергаются хирургической коррекции, и теперь продолжительность жизни больных может достигать 40-60 лет. В настоящее время синдром Дауна — сложный и «загадочный» объект для пренатальной диагностики, если он не сопровождается грубыми пороками развития или обнаружением классических эхографических и биохимических маркеров. Перечисленные обстоятельства являются постоянным стимулом для поиска доступных и объективных маркеров ранней пренатальной диагностики с целью профилактики синдрома Дауна.

Согласно современной концепции пренатальной профилактики пороков развития и хромосомных заболеваний, важнейшим является формирование групп высокого риска по данной патологии во время беременности и до ее наступления. В нашей стране уровни и порядок проведения пренатальной диагностики регламентированы приказом Минздрава №457 от 28.12.2000 г. «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике врожденных и наследственных заболеваний у детей».

Поиск ранних маркеров синдрома Дауна ведется по трем основным направлениям ( читать подробнее):

 обнаружение ультразвуковых маркеров (традиционно считается, что утолщение воротниковой зоны в I триместре беременности, задержка формирования носовой кости до 14 недель беременности, являются достаточно специфичными для плода с синдромом Дауна и эффективно могут использоваться в формировании группы риска в ранние сроки беременности; чувствительность этих маркеров достигает 73%; но даже оценка такого «надежного» маркера, как длина костей носа плода в 11 — 14 недель гестации, не может полностью исключить элементы субъективности исследователя; также имеется ряд объективных ограничений, не позволяющих адекватно оценить гипоплазию срединных структур у плода: положение плода, избыток подкожного жирового слоя передней брюшной стенки женщины; отсутствуют региональные номограммы значений длины костной части носа в зависимости от срока беременности; среди предлагаемых маркеров в более поздние сроки чаще других встречаются врожденные пороки сердца, уплощенный профиль лица, гиперэхогенные фокусы в сердце, гиперэхогенный кишечник, гидронефроз, пиелоэктазия, атрезия двенадцатиперстной кишки, укорочение длины бедренной кости, патология пуповины, омфалоцеле и многие другие; наиболее трудными для диагностики являются варианты синдрома, проявляющиеся эхографически только особенностью соотношения фетометрических параметров, тогда как другие ультразвуковые маркеры отсутствуют или слабо выражены; особенно эффективным оказалось использование коэффициентов морфофетометрии: отношение бипариетального размера головы к длине бедренной кости, длины бедренной кости к средне-популяционной величине — информативность этих коэффициентов достигает 50%; каждый эхографический маркер вносит свой вклад в формирование группы риска возможной хромосомной патологии, но диагностическая ценность ультразвуковых маркеров остается весьма относительной, так как при самой современной диагностической оснащенности каждый 3 — 4-й случай рождения ребенка с болезнью Дауна пренатально не выявляется);

 разработка и использование биохимических маркеров — в предлагаемых биохимических маркерах сыворотки крови матери существуют следующие отклонения, используемые в диагностике:

— снижение содержания альфа-фетопротеина (норма — 0,5-2,0 МоМ);
— увеличение уровня хорионического гонадотропина (норма — 0,5-2,0 МоМ);
— снижение содержания неконъюгированного эстриола (норма — 0,5-2,0 МоМ);
— снижение сывороточного уровня ассоциированного с беременностью протеина А (pregnancy-associated plasma protein A — PАPP-A);
— определение активности эритроцитарной супероксиддисмутазы;

исследование сывороточных маркеров является обязательным для всех беременных в срок 17 — 20 недель гестации, с последующим компьютерным анализом полученных результатов; при интерпретации показателей материнского сывороточного скрининга учитываются данные анамнеза, эхографического исследования плода, различные акушерские осложнения и др.; результаты биохимического скрининга неспецифичны при диагностике синдрома Дауна; чувствительность метода обычно не превышает 60 — 70%, но его достоверность увеличивается при сочетании с вышеупомянутыми эхографическими маркерами; таким образом, наличие изменений любого маркера (ультразвукового, сывороточного) является лишь обоснованным показанием для проведения последующей инвазивной диагностики, ибо только кариотипирование позволяет отойти от вероятностного прогноза и однозначно решить вопрос о возможном заболевании плода;

 применение инвазивных методов диагностики для кариотипирования плода: инвазивная процедура, предпринимаемая для пренатального кариотипирования плода, всеми авторами единодушно оценивается как самая надежная диагностика не только синдрома Дауна; инвазивная диагностика для последующего кариотипирования плода может проводиться в различные сроки беременности:

— с 8 — 11 нед гестации — биопсия ворсин хориона;
— с 14 нед гестации — плацентоцентез;
— с 17 — 20 нед гестации — амниоцентез;
— с 22-24 нед гестации — кордоцентез;

появление высокочувствительного метода флюоресцентной гибридизации и количественной флюоресцентной техники полимеразной цепной реакции значительно расширили и объективизировали спектр надежных методов выявления синдрома Дауна; некоторые исследователи считают, что будущее пренатальной диагностики синдром Дауна принадлежит неинвазивному методу определения фетальных клеток в периферической материнской крови на ранних сроках беременности.

Оптимальным решением проблемы пренатальной диагностики синдрома Дауна можно было бы считать массовое скринирование всех беременных вне зависимости от возраста, так как это заболевание встречается и у плодов молодых женщин. Однако в настоящее время это не представляется возможным, так как потребует больших финансовых вложений, но к этому необходимо стремиться. Не вызывает сомнения, что инвазивный пренатальный скрининг на синдром Дауна у женщин в возрасте старше 35 лет должен войти в обязательный перечень диагностических профилактических мероприятий (селективный скрининг). Широко используемые программы экстракорпорального оплодотворения должны включать кариотипирование плода, так как это позволит реально предупреждать возможность рождения у этих женщин детей не только с синдромом Дауна, но и с другими хромосомными заболеваниями. Успех в проведении программы пренатальной диагностики синдрома Дауна в значительной мере зависит от полноты и своевременности информирования женщины о существующем риске, об обязательном выполнении не «урезанной» диагностической программы (ультразвуковое исследование, определение биохимических маркеров, где не исключается вероятность ложноотрицательных результатов), а всех необходимых диагностических мероприятий, включая кариотипирование плода.

В Практическом бюллетене Американского общества акушеров и гинекологов (The American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG, 2007) говорится о том, что всем беременным женщинам независимо от их возраста необходимо предлагать пройти скрининг для выявления у плода синдрома Дауна. Ранее консультироваться с генетиком и обследоваться (амниоцентез или биопсия ворсин хориона, БВХ) непременно предлагали только женщинам в возрасте 35 лет и старше).

ACOG рекомендует всем беременным пройти менее инвазивное скрининговое обследование для выявления синдрома Дауна. Скриниг предлагают проводить до 20-й недели беременности. Возраст беременной старше 35 лет не должен более использоваться в качестве ключевого критерия, определяющего, кому предлагать скрининг, а кому — инвазивный диагностический тест.

ACOG также считает, что все беременные вне зависимости от их возраста должны иметь возможность пройти тестирование. ACOG признает, что на решение женщины о проведении амниоцентеза или БВХ влияют многие факторы, семейная или личная история врожденных дефектов, риск хромосомных аберраций или наследственных болезней, риск прерывания беременности в результате инвазивных процедур.

Согласно новым рекомендациям, беременным надо предлагать пройти диагностический тест с высокой чувствительностью и малой частотой ложноположительных результатов, одновременно обеспечивая возможность дальнейшего обследования, если при скрининге будет выявлен высокий риск наличия у ребенка синдрома Дауна. Поскольку сегодня доступно множество скрининговых стратегий, документ рекомендует акушерам и гинекологам список, из которого можно выбрать конкретный метод, наиболее отвечающий потребностям пациентки. В руководстве обсуждаются преимущества и недостатки каждого теста, а также факторы, определяющие, какой именно тест наиболее применим в конкретной ситуации (срок гестации при первом визите к врачу, число плодов, акушерский и семейный анамнез, доступность тестов).

Нижеследующие рекомендации ACOG основаны на доброкачественных, согласующихся друг с другом научных данных:

 при проведении общепопуляционного скрининга в первом триместре более эффективно совместное использование «затылочной прозрачности» (ЗП, ультразвуковая оценка толщины задней части шеи плода) и анализа крови, чем применение только ультразвукового исследования;

 женщинам, у которых при скрининге в первом триместре обнаружен высокий риск рождения ребенка с синдромом Дауна, необходимо предлагать генетическое консультирование и проведение во втором триместре БВХ или амниоцентеза;

 для дальнейшего совершенствования ЗП как теста для оценки риска синдром Дауна необходимы проведение дополнительного обучения персонала, стандартизация процедуры, использование соответствующего этому исследованию ультразвукового оборудования и постоянный контроль качества процедуры; процедура должна проводиться только в специализированных центрах и только специалистами;

 скрининг для выявления дефектов нервной трубки во втором триместре необходимо предлагать только женщинам, отобранным при скрининге на синдром Дауна в первом триместре.