Синдром дауна это нарушение митоза
Синдром Дауна – хромосомная аномалия, при которой в кариотипе имеются дополнительные копии генетического материала по 21-ой хромосоме, т. е. наблюдается трисомия по хромосоме 21. Фенотипические признаки синдрома Дауна представлены брахицефалией, плоским лицом и затылком, монголоидным разрезом глазных щелей, эпикантом, кожной складкой на шее, укорочением конечностей, короткопалостью, поперечной ладонной складкой и др. Синдром Дауна у ребенка может быть выявлен пренатально (по данным УЗИ, биопсии ворсин хориона, амниоцентеза, кордоцентеза) или после рождения на основании внешних признаков и генетического исследования. Дети с синдромом Дауна нуждаются в коррекции сопутствующих нарушений развития.
Общие сведения
Синдром Дауна — аутосомный синдром, при котором кариотип представлен 47 хромосомами за счет дополнительной копии хромосомы 21-ой пары. Синдром Дауна регистрируется с частотой 1 случай на 500-800 новорожденных. Соотношение полов среди детей с синдромом Дауна составляет 1:1. Впервые синдром Дауна описал английский педиатр Л. Даун в 1866 г., однако хромосомная природа и суть патологии (трисомия по хромосоме 21) была выявлена почти столетие спустя. Клиническая симптоматика синдрома Дауна разнообразна: от врожденных пороков развития и отклонений в умственном развитии до вторичного иммунодефицита. Детям с синдромом Дауна требуется дополнительная медицинская помощь со стороны различных специалистов, в связи с чем они составляют особую категорию в педиатрии.
Синдром Дауна
Причины синдрома Дауна
В норме клетки человеческого организма содержат по 23 пары хромосом (нормальный женский кариотип 46,XX; мужской — 46,XY). При этом одна из хромосом каждой пары наследуется от матери, а другая – от отца. Генетические механизмы развития синдрома Дауна кроются в количественном нарушении аутосом, когда к 21-ой паре хромосом присоединяется дополнительный генетический материал. Наличие трисомии по 21-ой хромосоме определяет черты, характерные для синдрома Дауна.
Появление дополнительной хромосомы может быть обусловлено генетической случайностью (нерасхождением парных хромосом в овогенезе или сперматогенезе), нарушением клеточного деления уже после оплодотворения либо наследованием генетической мутации от матери или отца. С учетом этих механизмов в генетике различают три варианта аномалии кариотипа при синдроме Дауна: регулярную (простую) трисомию, мозаицизм и несбалансированную транслокацию.
Большинство случаев синдрома Дауна (около 94%) связано с простой трисомией (кариотип 47,XX, 21+ или 47,ХY, 21+). При этом три копии 21-ой хромосомы присутствуют во всех клетках вследствие нарушения разделения парных хромосом во время мейоза в материнской или отцовской половых клетках.
Около 1-2% случаев синдрома Дауна приходится на мозаичную форму, которая обусловлена нарушением митоза только в одной клетке зародыша, находящегося на стадии бластулы или гаструлы. При мозаицизме трисомия 21-ой хромосомы выявляется только в дериватах этой клетки, а остальная часть клеток имеет нормальный хромосомный набор.
Транслокационная форма синдрома Дауна встречается у 4-5% пациентов. В этом случае 21-я хромосома либо ее фрагмент прикрепляется (транслоцируется) к какой-либо из аутосом и при мейозе отходит вместе с ней во вновь образовавшуюся клетку. Наиболее частыми «объектами» транслокации служат хромосомы 14 и 15, реже – на 13, 22, 4 и 5. Такая перестройка хромосом может носить случайный характер или наследоваться от одного из родителей, являющегося носителем сбалансированной транслокации и имеющего нормальный фенотип. Если носителем транслокации выступает отец, то вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна составляет 3%, если носительство связано с материнским генетическим материалом, риск возрастает до 10-15%.
Факторы риска рождения детей с синдромом Дауна
Рождение ребенка с синдромом Дауна не связано с образом жизни, этнической принадлежностью и регионом проживания родителей. Единственным достоверно установленным фактором, повышающим риск появление ребенка с синдромом Дауна, является возраст матери. Так, если у женщин до 25 лет вероятность рождения больного ребенка составляет 1:1400, к 35 годам уже 1:400, к 40 годам — 1:100; а к 45 — 1:35. Прежде всего, это связано со снижением контроля за процессом деления клеток и увеличением риска нерасхождения хромосом. Однако, поскольку частота родов у молодых женщин в целом выше, то, по статистике, 80% детей с синдромом Дауна рождается от матерей в возрасте до 35 лет. По некоторым данным, возраст отца старше 42-45 лет также увеличивает риск развития синдрома Дауна у ребенка.
Известно, что при наличии синдрома Дауна у одного из однояйцовых близнецов, эта патология в 100% случаев будет иметься у другого. Между тем, у разнояйцовых близнецов, а также братьев и сестер, вероятность такого совпадения ничтожно мала. Среди прочих факторов риска – наличие в роду лиц с синдромом Дауна, возраст матери моложе 18 лет, носительство транслокации одним из супругов, близкородственнные браки, случайные события, нарушающие нормальное развитие половых клеток или зародыша.
Благодаря проведению преимлантационной диагностики, зачатие с помощью ВРТ (в т. ч. экстракорпорального оплдотворения) значительно снижает риск рождения ребенка с синдромом Дауна у родителей из групп риска, однако полностью не исключает такой возможности.
Симптомы синдрома Дауна
Вынашивание плода с синдромом Дауна сопряжено с повышенным риском выкидыша: самопроизвольное прерывание беременности случается примерно у 30% женщин на сроке 6-8 недель. В остальных случаях дети с синдромом Дауна, как правило, рождаются доношенными, но имеют умеренно выраженную гипоплазию (массу тела на 8-10% ниже средней). Несмотря на различные цитогенетические варианты хромосомной аномалии, большинству детей с синдромом Дауна свойственны типичные внешние признаки, позволяющие предположить наличие патологии уже при первом осмотре новорожденного неонатологом. У детей с синдромом Дауна могут быть выражены все или некоторые из физических характеристик, описанных ниже.
80-90% детей с синдромом Дауна имеют черепно-лицевые дизморфии: уплощенное лицо и переносицу, брахицефалию, короткую широкую шею, плоский затылок, деформацию ушных раковин; новорожденные – характерную кожную складку на шее. Лицо отличается монголоидным разрезом глаз, наличием эпикантуса (вертикальной складки кожи, прикрывающей внутренний угол глаза), микрогенией, полуоткрытым ртом часто с толстыми губами и большим высунутым языком (макроглоссией). Мышечный тонус у детей с синдромом Дауна обычно понижен; имеет место гипермобильность суставов (в т. ч. атланто-аксиальная нестабильность), деформация грудной клетки (килевидная или воронкообразная).
Характерными физическими признаками синдрома Дауна служат кроткие конечности, брахидактилия (брахимезофалангия), искривление мизинца (клинодактилия), поперечная («обезьянья») складка на ладони, широкое расстояние между 1 и 2 пальцами стоп (сандалевидная щель) и др. При осмотре детей с синдромом Дауна выявляются белые пятна по краю радужки (пятна Брушфильда), готическое (аркообразное нёбо), неправильный прикус, бороздчатый язык.
При транслокационном варианте синдрома Дауна внешние признаки проявляются отчетливее, чем при простой трисомии. Выраженность фенотипа при мозаицизме определяется долей трисомных клеток в составе кариотипа.
У детей с синдромом Дауна чаще, чем у других в популяции встречаются ВПС (открытый артериальный проток, ДМЖП, ДМПП, тетрада Фалло и др.), косоглазие, катаракта, глаукома, тугоухость, эпилепсия, лейкоз, пороки ЖКТ (атрезия пищевода, стеноз и атрезия двенадцатиперстной кишки, болезнь Гиршпрунга), врожденный вывих бедра. Характерными дерматологическими проблемами пубертатного периода являются сухость кожи, экзема, угревая сыпь, фолликулит.
Дети с синдромом Дауна относятся к часто болеющим; они тяжелее переносят детские инфекции, чаще страдают пневмониями, средними отитами, ОРВИ, аденоидами, тонзиллитом. Слабый иммунитет и врожденные пороки являются наиболее вероятной причиной гибели детей в первые 5 лет жизни.
У большинства больных с синдромом Дауна имеются нарушения интеллектуального развития — как правило, умственная отсталость легкой или средней степени. Моторное развитие детей с синдромом Дауна отстает от сверстников; имеет место системное недоразвитие речи.
Пациенты с синдромом Дауна склонны к развитию ожирения, запоров, гипотиреоза, гнездной алопеции, рака яичка, раннему началу болезни Альцгеймера и др. Мужчины с синдромом Дауна, как правило, бесплодны; фертильность женщин заметно снижена ввиду ановуляторных циклов. Рост взрослых больных обычно на 20 см ниже среднего. Продолжительность жизни составляет около 50-60 лет.
Диагностика синдрома Дауна
Для дородового выявления синдрома Дауна у плода предложена система пренатальной диагностики. Скрининг I триместра проводится на сроке беременности 11-13 недель и включает выявление специфических УЗИ-признаков аномалии и определение уровня биохимических маркеров (ХГЧ, РАРР-А) в крови беременной. Между 15 и 22 неделями беременности выполняется скрининг II триместра: акушерское УЗИ, анализ крови матери на альфа-фетопротеин, ХГЧ и эстриол. С учетом возраста женщины рассчитывается риск рождения ребенка с синдромом Дауна (точность — 56-70%; ложноположительные результаты — 5%).
Беременным из группы риска по рождению ребенка с синдромом Дауна предлагается прохождение пренатальной инвазивной диагностики: биопсии хориона, амниоцентеза или кордоцентеза с кариотипированием плода и консультация медицинского генетика. При получении данных за наличие у ребенка синдрома Дауна решение вопроса о пролонгации или прерывании беременности остается за родителями.
Новорожденные с синдромом Дауна в первые дни жизни нуждаются в провдении ЭхоКГ, УЗИ брюшной полости для раннего выявления врожденных пороков развития внутренних органов; осмотре детского кардиолога, детского хирурга, детского офтальмолога, детского травматолога-ортопеда.
Медико-педагогическое сопровождение детей с синдромом Дауна
Излечение хромосомной аномалии на сегодняшний день невозможно; любые предлагаемые методы лечения являются экспериментальными и не имеют доказанной клинической эффективности. Однако систематическое медицинское наблюдение и педагогическая помощь детям с синдромом Дауна позволяют добиться успехов в их развитии, социализации и приобретении ими трудовых навыков.
На протяжении всей жизни больные с синдромом Дауна должны находиться под наблюдением специалистов (педиатра, терапевта, кардиолога, эндокринолога, отоларинголога, офтальмолога, невролога и др.) в связи с сопутствующими заболеваниями или повышенным риском их развития. При выявлении тяжелых врожденных пороков сердца и ЖКТ показана их ранняя хирургическая коррекция. В случае выраженного снижения слуха производится подбор слухового аппарата. При патологии органа зрения может потребоваться очковая коррекция, хирургическое лечение катаракты, глаукомы, косоглазия. При гипотиреозе назначается заместительная терапия тиреоидными гормонами и т. д.
Для стимуляции развития моторных навыков показана физиотерапия, занятия ЛФК. Для развития речевых и коммуникативных навыков детям с синдромом Дауна необходимы занятия с логопедом и олигофренопедагогом.
Обучение детей с синдромом Дауна, как правило, осуществляется в специальной коррекционной школе, однако в рамках интегрированного образования такие дети могут посещать и обычную массовую школу. Во всех случаях дети с синдромом Дауна относятся к категории детей с особыми образовательными потребностями, поэтому нуждаются в дополнительной помощи учителей и социальных педагогов, использовании специальных образовательных программ, создании благоприятной и безопасной среды. Важную роль играет психолого-педагогическая поддержка семей, где воспитываются «солнечные дети».
Прогноз и профилактика синдрома Дауна
Возможности обучаемости и социализации лиц с синдромом Дауна различны; они во многом зависят от интеллектуальных способностей детей и от усилий, прилагаемых родителями и педагогами. В большинстве случаев детям с синдромом Дауна удается привить минимальные бытовые и коммуникационные навыки, необходимые в повседневной жизни. Вместе с тем, известны случаи успехов таких пациентов в области изобразительного искусства, актерского мастерства, спорта, а также получения высшего образования. Взрослые с синдромом Дауна могут вести самостоятельную жизнь, овладевать несложными профессиями, создавать семьи.
О профилактике синдрома Дауна можно говорить только с позиции уменьшения возможных рисков, поскольку вероятность рождения больного ребенка существует в любой паре. Акушеры-гинекологи советуют женщинам не откладывать беременность на поздний возраст. Прогнозировать рождение ребенка с синдромом Дауна призвано помочь генетическое консультирование семей и система пренатального скрининга.
Источник
Дети с синдромом Дауна чаще рождаются у женщин более старшего возраста, это фактически неопровержимый факт. Причина данного явления – предмет исследований и споров учёных. Одно из предположений, которое могло бы кардинально изменить стратегию выявления синдрома Дауна, было высказано несколько лет назад британскими исследователями, но так и оставалось в числе гипотез. Группа учёных Вашингтонского университета, в составе которой работала и российский генетик Анна Кашеварова, выясняла, может ли предложенный коллегами способ уже на практике стать решением сложнейшей медицинской задачи.
Томский генетик Анна Кашеварова и руководитель исследования доктор Терри Хассольд
Синдром Дауна – собирательное название комплекса аномальных симптомов, возникающих, если ядра клеток человека содержат не 23 пары хромосом, а 22 пары и одну тройку хромосом. Явление, когда число гомологичных (содержащих копии генов с одинаковыми функциями) хромосом в ядре клетки равно не двум, а трём, называют трисомией. Синдром Дауна «вызывается» трисомией по конкретной паре хромосом – двадцать первой.
Откуда может взяться лишняя хромосома? Обычно она появляется из-за ошибок деления клетки. При делении происходит удвоение числа хромосом, притом новая «строится» на базе старой и отделяется от неё только после своего окончательного формирования. Если этого отделения не произойдёт или в нём будут ошибки, в дочерней клетке окажется три гомологичных хромосомы вместо двух (вторая дочерняя клетка, получившая одну хромосому, с большой вероятностью погибнет).
Существует два способа деления, которые отличаются друг от друга количеством наборов хромосом в дочерних клетках. Изначально животная клетка содержит двойной набор хромосом (отсюда пары гомологичных). При митозе (деление стволовых женских половых клеток) образующиеся клетки также получат двойной набор хромосом, а при мейозе (обычно в результате него образуются непосредственно половые клетки – гаметы) – только один. При образовании яйцеклеток из их предшественниц сначала происходит митоз, затем получившиеся в результате митоза клетки делятся снова, на этот раз претерпевая мейоз, притом последний у человека заканчивается только при оплодотворении, а до него яйцеклетка «заморожена» в промежуточной фазе этого деления. Такие «застывшие» яйцеклетки находятся в организме женщины практически всю жизнь – с пяти-шести месяцев внутриутробного развития до наступления климакса.
Иммуногистохимическая (A) и флуоресцентная (B) покраска ооцита с тремя 21-ми хромосомами (более поздняя стадия мейоза, чем та, при которой авторы вели подсчёт дефектных клеток). Три хромосомы дают только два флуоресцентных сигнала (B), поскольку на этой стадии уж начинается «склеивание» гомологичных хромосом для обмена генетическим материалом
Ошибки в расхождении хромосом могут возникнуть и при митозе, и при мейозе. Чисто теоретически вероятность мейотических нерасхождений хромосом у человека выше, поскольку это деление половых клеток длится несравненно дольше митоза. Однако в науке принято не отвергать никаких возможностей, пока окончательно, при помощи опять же научных методов, не будет установлена истина.
Сегодня уверенности в том, на какой стадии жизни женской половой клетки (или её предшественницы) происходит ошибка, ведущая к появлению в яйцеклетке лишней хромосомы, пока, к сожалению, нет. Три года назад учёные Уорикского университета выдвинули предположение (и показали реальность этого предположения в своём исследовании), что нерасхождение хромосом в женских половых клетках происходит при митозе, но клетки с трисомией позже вступают в фазу мейоза и позже «используются» при овуляции, а значит, проявляют себя при оплодотворении в более старшем возрасте.
Подтверждение опытов уорикских генетиков могло оказать огромное влияние на ход изучения синдрома Дауна, поскольку в случае их правоты фокус исследований перемещался бы с деления одной клетки на весьма отличное по времени и механизмам размножение других, предшествующих клеток. Быть может, из-за опасений перед объёмом изменений, которые несёт в себе теория английских учёных, или по каким-то другим причинам исследование трисомий, возникающих в митозе, было повторено только один раз; притом в нём во внимание брали только 21-ю хромосому (она, как мы помним, отвечает за синдром Дауна), несмотря на то, что непарным при ошибках расхождения может быть число любых из 23 возможных вариантов хромосом. К тому же работы, подтверждающие догадку уорикских генетиков, рассматривали только митоз, не изучая при этом число хромосом в яйцеклетках, находящихся уже на начальной стадии мейоза, когда вероятность зафиксировать трисомию иммуногистохимическими методами максимальна. Эти недостатки были учтены в исследовании генетиков из Вашингтонского университета, с которыми работала и российская исследовательница из Томска, сотрудник Института медицинской генетики СО РАМН кандидат биологических наук Анна Кашеварова. На момент выполнения работы Анна проходила стажировку в лаборатории доктора Терри Хассольда, руководителя и идеолога исследования хромосомной аномалии.
Использование одних только флуоресцентных меток (A) в трети случаев приводит к ложному распознаванию клеток с парными хромосомами как имеющих трисомии. На том же образце, окрашенном позже иммуногистохимически (B), стрелки указывают места локализации предполагаемых клеток с тремя гомологичными хромосомами (зелёные точки на А). В двух случаях (B, зелёные стрелки) флуоресцентная и иммуногистохимическая метки совпадают, в одном случае (B, белая стрелка) – нет, что указывает на «ложное срабатывание» первого метода выявления трисомий
В эксперименте клеточный материал яичников, полученный из гинекологических клиник США (добровольные аборты и аборты по медицинским показаниям во втором триместре беременности, девочки), был окрашен иммуногистохимическими и флуоресцентными методами, выявляющими хромосомы 13, 16 и 21 – по ним чаще всего возникает трисомия у человека. Половые клетки, отобранные для исследования, находились на такой стадии, когда митоз уже закончился, а начавшийся мейоз ещё не дошёл до той стадии, когда вновь образовавшиеся гомологичные хромосомы отделяются друг от друга. Таким образом, окраска клеток должна была бы выявить трисомии по 13, 16 и 21-й хромосомам (вернее, их парам), произошедшие, как и предполагает теория уорикских генетиков, во время митоза. Однако процент таких нерасхождений по всем исследованным хромосомам оказался настолько мал, что их нельзя считать статистически значимой причиной синдрома Дауна и других генетических аномалий, «завязанных» на исследованных сегментах ДНК.
Таким образом, предположение о том, что вероятность рождения детей с синдромом Дауна зависит от процесса митоза, оказалось неверным. Аккуратный подсчёт клеток с «неверным» числом хромосом и продуманность исследования в целом помогли учёным аргументированно опровергнуть красивую, но опасную (для нынешних исследователей синдрома Дауна) гипотезу.
Поставив точку в теме влияния митоза на появление одной из самых распространённых генетических аномалий у детей, Анна Кашеварова, вернувшись в Томск, занялась другими темами. А поскольку революции в предотвращении синдрома Дауна не произошло, то рекомендации будущим родителям Анна даёт прежние: «Важно понимать, что даже у абсолютно здоровой пары частота ошибок, возникающих при делении половых клеток, высока. Известно, что 15–20% беременностей прерывается в первом триместре, и около половины спонтанных абортов при этом имеют аномалии хромосомного набора. Снизить риск рождения ребенка с синдромом Дауна позволит планирование беременности женщиной до 30–35 лет. Возраст старше 35 лет является показанием для проведения пренатальной диагностики, и, в случае выявления трисомии 21, женщина может принять решение прервать беременность. Также считается, что приём фолиевой кислоты во время беременности благоприятствует рождению здорового ребенка. Кроме того, если я не ошибаюсь, в нашей стране ЭКО и последующую преимплантационную диагностику всё-таки можно сделать по желанию, если у пары достаточно средств».
Источник информации:Rowsey R., Kashevarova A., Murdoch B., Dickenson C., Woodruff T., Cheng E., Hunt P., Hassold T., Germline Mosaicism Does Not Explain the Maternal Age Effect on Trisomy. American Journal of Medical Genetics Part A, 2013.
Источник