Синдром белковой патологии при миеломной болезни

Категория: Прочие

Миеломная болезнь (миелома, плазмоцитома, болезнь Рустицкого — Калера) была впервые описана О. А. Рустицким (1879) и О. Калером (1889). Термин «миеломная болезнь» введен Г.А. Алексеевым в 1949 году. Заболевание наблюдается чаще у людей старше 40 лет, одинаково часто у мужчин и женщин. Встречается с частотой 3 — 6 случаев на 100 000 населения в год.

Миеломная болезнь — это опухоль, развивающаяся из клеток — предшественниц В-лимфоцитов, сохраняющих способность дифференцироваться до плазматических клеток. Плазматические клетки составляют основную массу опухоли.

Меломная болезнь относится к группе парапротеинемического гемобластоза, который характеризуется секрецией в кровь иммуноглобулинов или их фрагментов. Способность секретировать иммуноглобулины сохраняют следующие опухоли кроветворной системы: острый плазмобластный лейкоз, некоторые формы лимфосаркомы и хронического лимфолейкоза.

Система иммунитета представлена лимфоидными органами и тканями, расположенными в различных частях организма и функционирующими, как единое целое. Под влиянием антигенной стимуляции (бактерии, вирусы, токсины, чужеродные вещества и ткани) лимфоидные клетки совместно с макрофагами осуществляют реакции иммунитета — клеточные и гуморальные. Клеточные реакции с участием Т-лимфоцитов развиваются при отторжении пересаженных чужеродных органов и тканей (при пересадке почек, кожи, сердца и т. д.), вирусных и некоторых бактериальных инфекциях. Система клеточного иммунитета также контролирует деятельность системы гуморального иммунитета.

Гуморальные реакции заключаются в синтезе и секреции в кровь иммуноглобулинов, склеивающих бактерии и нейтрализующих бактериальные токсины. Плазматические клетки, образующиеся из В-лимфоцитов, секретируют иммуноглобулины. Система гуморального иммунитета у человека может синтезировать около 10 000 типов молекул иммуноглобулинов. Каждый тип иммуноглобулина синтезируется одним клоном клеток, т.е. потомством одной клетки, возникающим в результате ее деления. Клетки клона идентичны между собой. Нормальный иммунный ответ всегда поликлоновый. Молекула иммуноглобулина состоит из 4 белковых цепей: 2 легких и 2 тяжелых. Выделяют 5 классов иммуноглобулинов: IgM, IgG, IgA, IgD, IgE.

Патогенез

Патогенез миеломной болезни обусловлен пролиферацией в костном мозге, реже в других органах атипических плазматических клеток, синтезом и секрецией в кровь патологического белка — парапротеина. В зависимости от характера иммуноглобулина выделяют иммунохимические варианты миеломной болезни: IgM, IgG, IgA, IgD, IgE, а также болезнь легких цепей (миелома с секрецией только легких цепей — белка Бенс-Джонса). У 65% больных миеломой, кроме парапротеина, секретируется белок Бенс-Джонса, обнаруживаемый в моче.

Миеломная болезнь — это костномозговая опухоль, в основном состоящая из плазматических клеток различной степени зрелости. Выход большого количества плазматических клеток в кровь не характерен для данного лейкоза. Разрастания миеломных клеток могут носить различный характер. Обычно наблюдается диффузное пораженце костной ткани с образованием опухолевых узлов или без них. В редких случаях миеломная болезнь может начинаться с образования одиночных опухолевых узлов, хирургическое удаление которых или облучение приводит к многолетней ремиссии.

Клиническая картина

Клиническая картина в начале болезни не имеет характерных признаков. Больных беспокоят слабость, быстрая утомляемость, нередко беспричинное быстрое снижение массы тела. Считают, что с момента возникновения опухоли до ее первых клинических проявлений проходит до 15-20 лет. Выделяют 2 периода в течении заболевания. Доброкачественный период характеризуется соматической компенсацией больных, медленным нарастанием остеодеструкции, нормальными или умеренно сниженными показателями периферической крови, сохранным уровнем нормальных иммуноглобулинов, медленным повышением уровня парапротеина. Терминальный период — это период резкого угнетения опухолью нормального кроветворения, что выражается в анемии, лейкопении, тромбоцитопении, снижении уровня нормальных иммуноглобулинов вплоть до полного их исчезновения. Может быстро увеличиваться содержание парапротеина (несмотря на проводимую терапию), меняться его характер: вместо целой молекулы синтезируется только часть ее. Метастазирование во внутренние органы, кожу, подкожную клетчатку с образованием опухолевых узлов, обладающих агрессивным ростом, свидетельствует уже о переходе процесса в саркому. В первом периоде болезнь хорошо поддается лечению, в терминальном периоде оно не столь эффективно. В клинической картине миеломной болезни выделяют ряд синдромов. Костномозговой синдром проявляется разрушением костной ткани миеломными клетками, болями в костях, патологическими переломами, инфильтрацией костного мозга миеломными клетками. Рентгенологические изменения характеризуют- ся очагами остеолизиса (на рентгенограммах преимущественно плоских костей определяются очаги разрушенной костной ткани с четкими и ровными контурами — симптом «пробойника»), а также остеопорозом. Симптом «пробойника» не является специфическим для миеломной болезни, он встречается и при метастазах рака, остеосаркоме. Остеопороз позвонков и других костей, равно как н очаги лизиса, может приводить к патологическим переломам, компрессий позвонков. Компрессионные переломы позвонков нередко осложняются сдавливанием корешков спинного мозга с развитием клиники радикулита. Цитологическое исследование костного мозга указывает на разрастание атипичных плазматических клеток; в ряде случаев пунктат может быть нормальным. В таких случаях требуются повторные пункции костного мозга и трепанобиопсия для морфологического подтверждения болезни.

В периферической крови рано обнаруживается резкое увеличение СОЭ (до 60 — 80 мм в час), в основе которого лежит диспротеинемия за счет повышения уровня гамма-глобулинов. Этот показатель может быть нормальным в случае несекретирующей, мало секретирующей миеломы, болезни, легких цепей, а также при криоглобулинемии. Нарастающая с годами повышенная СОЭ в течение ряда лет может быть одним из ранних признаков миеломы. Содержание лейкоцитов в периферической крови бывает нормальным, в формуле иногда определяется умеренная нейтропения с относительным лимфоцитозом, в других случаях — умеренный нейтрофилез со сдвигом до миелоцитов, часто отмечается абсолютный моноцитоз. Количество тромбоцитов долгое время остается в пределах нормы, хотя на ранних стадиях оно бывает увеличено. Красная кровь на ранних этапах заболевания остается сохранной, в дальнейшем развивается нормо-хромная анемия, усугубляющаяся с течением болезни.

Синдром белковой патологии

Уровень общего белка, как правило, повышен за счет глобулиновой фракции; при электрофорезе обнаруживается М-градиент — узкая, интенсивно окрашенная полоса с четкими границами. Для определения классов иммуноглобулинов, типов легких цепей, а также исследования уровня парапротеина и нормальных иммуноглобулинов используют методы радиальной иммунодиффузии и иммуноэлектрофореза.

В основе поражения почек при миеломе лежит отложение в канальцах клубочков продуктов распада парапротеина, легких цепей. Белок Бенс-Джонса обнаруживается в моче при проведении следующей пробы: мочу подкисляют до рН 5,5, фильтруют и нагревают; характерно выпадение белка в осадок при температуре 56°С; при последующем нагревании отмечается увеличение осадка и полное растворение его при кипении. Следует иметь в виду, что проба с кипячением не является надежной и выпадает положительной только у 30% больных. В редких случаях легкие цепи обладают свойствами криоглобулинов — моча при температуре около 4° С, иногда и выше переходит в гелеобразное состояние, которое обратимо при повышении температуры.

Бессимптомная протеинурия — одно из ранних проявлений миеломной болезни, причем уровень белка в моче может колебаться от малых цифр до выраженной протеинурии (20% и более). Характер протеинурии (глобу-линурия) устанавливается при электрофорезе белков мочи.

Миеломная нефропатия — одно из наиболее частых и серьезных осложнений миеломной болезни. Клиника ее складывается из многолетней, постепенно прогрессирующей протеинурии и присоединяющейся в дальнейшем почечной недостаточности. При миеломной нефропатии нет отеков, гипопротеинемии, повышения АД, гиперхолестеринемии — эти основные симптомы позволяют дифференцировать миеломную болезнь с хроническим гломерулонефритом.

Параамилоидоз осложняет течение миеломы у 15% больных. Его клинические проявления складываются из поражения мышц (сердце, язык), сосудов, кожи, суставов, сухожилий. Поражение сердца проявлется глухостью тонов, тахикардией, сердечной недостаточностью, устойчивой к терапии сердечными гликозидами и мочегонными, снижением вольтажа зубцов на ЭКГ во всех отведениях. Отложение парапротеина в мышцах языка приводит к макроглоссии — увеличению языка.

Синдром гипервязкости встречается при миеломе нечасто и проявляется астенизацией больных, нарушением кровообращения по микроциркуля-торному типу (синдром Рейно), иногда вызывающим некрозы конечностей, парапротеинемической комой. Патогенез синдрома заключается в резком замедлении капиллярной) кровотока. Угнетение продукции нормальных иммуноглобулинов при миеломной болезни проявляется склонностью больных к инфекциям, чаще дыхательной и мочевыводящей систем (пневмония, пиелонефрит). Синдром недостаточности антител может приводить к развитию сепсиса. Кровоточивость при миеломе наблюдается редко и бывает связана с повышенной вязкостью крови, поражением мелких сосудов параамилоидозом.

Гиперкальциемия встречается у 20 — 40% больных, ее патогенез зависит от остеолиза, хронической почечной недостаточности. Она может вызывать мозговую симптоматику: тошноту, рвоту, сонливость вплоть до сопора, кому. При высокой парапротеинемии с синдромом гипервязкости, гиперкальциемии, иммунокомплексном синдроме наряду с цитостатической терапией показан плазмаферез.

Диагноз миеломной болезни устанавливает врач при обнаружении в костном мозге плазматических клеток (свыше 15%), парапротеинемии (более 3%), сопровождающейся снижением уровня нормальных иммуноглобулинов, протеинурии Бенс-Джонса (более 50 мг/л), обнаружении характерной остеодеструкции. Абсолютным подтверждением диагноза являются обнаружение в костном мозге атипичных плазматических клеток (свыше 15%), высокая парапротеинемия со снижением уровня иммуноглобулинов. Правильный диагноз иногда можно поставить только после нескольких лет наблюдения за больным.

До четкого подтверждения диагноза цитостатическую терапию проводить нельзя — в интересах безопасности больного. Существует группа неопухолевых заболеваний, протекающих с парапротеинемией. Диагностические трудности чаще возникают в доклинических фазах заболевания и при очаговом поражении костного мозга, a также при отсутствии в крови выраженного снижения уровня нормальных иммуноглобулинов и небольшой концентрации парапротеина в сыворотке и моче. Диагностике помогает морфологическое исследование костного мозга из очага поражения, например из очага остеолизиса.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику миеломы проводят с макроглобулинемией Вальденстрема, при которой происходит секреция моноклонового IgM. Это заболевание протекает с увеличением лимфатических узлов, селезенки, повышением уровня лимфоцитов в периферической крови и костном мозге.

Макроглобулинемия часто осложняется синдромом повышенной вязкости, кровоточивостью вследствие нарушения функции тромбоцитов, «окутанных» парапротеином.

Реактивная парапротеинемия, в том числе и М-градиент, встречается при опухолях различной локализации, хроническом гепатите, аутоиммунных заболеваниях (системной красной волчанке, ревматоидном артрите, гемолитической анемии), гломерулонефрите, амилоидозе. Выделяют доброкачественную (эссенциальную) парапротеинемию, которая встречается сравнительно часто: в 2 случаях на 1000 у лиц моложе 60 лет, в 3% в возрасте 70 лет, у 17 — 19% лиц в возрасте 90 лет. Напомним, что М-градиент наблюдается после вакцинации, при нормальной беременности. Единичные плазматические клетки в периферической крови (до 2 — 3%) появляются при вирусных и бактериальных заболеваниях, чаще у детей, после вакцинаций. Эти изменения обычно спонтанно исчезают.

Лечение

Лечение миеломной болезни комплексное и проводится в стационаре. После подтверждения диагноза миеломы врач назначает цитостатические препараты и лучевую терапию. Из химиопрепаратов наилучший эффект оказывают циклофосфан и сарколизин, эффективность их приблизительно одинакова и составляет 50%, при сочетании с преднизолоном — около 70%.

Сарколизин назначают по 10 мг в день или через день внутривенно по 200 — 300 мг на курс, учитывая исходные показатели крови (лейкоциты — больше 3000 в 1 мкл, тромбоциты — не меньше 100 000 в 1 мкл). При приеме препарата внутрь могут наблюдаться диспептические явления (тошнота, рвота), которые проходят или уменьшаются при приеме после еды, в сочетании с противорвотными, успокаивающими препаратами (церукал 10 — 20 мг, тизерцин 25 — 50 мг, галоперидол 1,5 — 3 мг и др.). Курс лечения продолжается 35 — 40 дней, перерыв около месяца в зависимости от количества лейкоцитов и тромбоцитов. Преднизолон и неробол назначают по 10 — 15 мг в день, поддерживающие курсы проводятся через 3 — 6 недель перерыва постоянно в амбулаторных условиях. Циклофосфан назначают по 400 мг внутривенно, внутримышечно, а также внутрь через день, на курс 8 — 10 г. Преднизолон и неробол (или ретаболил 1 мл внутримышечно 1 раз в 2 — 4 недели) назначают, как и в схеме с сарколизином. Побочное действие циклофосфана проявляется временным облысением, гепатотоксическим, кардиотоксическйм действием, в связи с чем его не следует назначать больным с тяжелыми заболеваниями печени и сердца. Последнее время в схемы лечения добавляют винкристин 1 — 2 мг 1 раз в 2 недели внутривенно.

Кортикостероидные гормоны показаны в средних и больших дозах при гиперкальциемии и аутоиммунных осложнениях. Терапия считается эффективной, если снижается уровень парапротеина в крови и моче, уменьшается площадь остеодеструкций или отмечается их полная репарация.

Лучевая терапия дает хороший эффект при опухолевых формах заболевания и в ряде случаев позволяет предотвратить компрессионные переломы костей. Ее также назначают при патологических переломах в месте остеодеструкций. Средние суммарные дозы на очаг — от 3000 — 4000 рад, разовая — 150 — 200 рад. Лучевую терапию чаще сочетают с химиотерапией. При компрессионных переломах позвонков со с давлением спинного мозга показано оперативное лечение с иссечением опухолевых масс и последующей пластикой.

Плазмаферез — удаление 500 — 1000 мл крови больного с возвратом собственных эритроцитов — показан при синдроме повышенной вязкости; он эффективен при гиперкальциемии и азотемии.

Антибактериальную терапию при инфекционных осложнениях проводят высокими дозами антибиотиков с учетом чувствительности возбудителя и обязательным введением донорского гамма-глобулина (6 — 10 доз внутримышечно 1 — 2 раза в неделю).

Лечение хронической почечной недостаточности включает диету, обильное питье, при необходимости ощелачивающие, противоазотемические препараты. Профилактически всем больным с протеинурией Бенс-Джонса назначают обильное питье. Потребление поваренной соли не ограничивают. Ортопедические мероприятия проводят, как обычно, с обязательной ранней активизацией больных, так как при постельном режиме значительно ускоряется деминерализация костей, усиливается остеопороз. При компрессии позвонков показаны вытяжение на лямках, на щите, ходьба на костылях (под наблюдением медицинского персонала). При постельном режиме больным назначают лечебную физкультуру с нагрузкой на опорные кости скелета. Длительное ношение корсетов не рекомендуется. Настороженность медицинских работников в отношении опухолевых заболеваний, в том числе и миеломной болезни, заключается в клиническом обследовании больных перед назначением физиотерапевтических процедур по поводу радикулита, заболеваний костей и суставов, лимфаденита и т. д. Напомним, что подобные процедуры ускоряют метастазирование опухоли. Поэтому клиническое обследование перед назначением физиопроцедур следует считать обязательным. В сомнительных случаях необходима рентгеноскопия костей и суставов, которые предполагается лечить физическими методами.

При подозрении на миеломную болезнь следует немедленно направить больного к гематологу.

Уточнение диагноза миеломной болезни и выбор тактики лечения целесообразно осуществлять в специализированном стационаре, поддерживающую химиотерапию можно проводить амбулаторно.

Своевременная диагностика и современные методы лечения позволяют больным миеломой длительное время вести активный образ жизни.